INDICACIONES Y UTILIDAD CLINICA DE LA INMUNOTERAPIA

INDICACIONES Y UTILIDAD CLINICA DE LA
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL
DR. JOSÉ
JOSÉ Mª NEGRO ALVAREZ
SERVICIO DE ALERGOLOGÍ
ALERGOLOGÍA
H.U.
H.U. VIRGEN DE LA ARRIXACA
Profesor Asociado de Alergologí
Alergología
Universidad de Murcia (ESPAÑ
(ESPAÑA)
Dr Negro
Septiembre 2006
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1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
INMUNOTERAPIA SUBCUTÁ
SUBCUTÁNEA (ITSC)
Desde 1911 (Noon L. Lancet 1911:2 1572-3)
EFICACIA
SEGURIDAD
Dr Negro
Septiembre 2006
Ampliamente documentada en Rinitis y Asma
alérgicos
META-ANÁLISIS
Abramson (1995, 98, 99,
2003)
Ross (2000)
REVISIONES
Malling (1998)
Amplio margen de seguridad
Reacciones adversas infrecuentes. Algunas
potencialmente graves
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1
1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO
EAACI Position Paper (1993)
“Se necesitan datos más concluyentes antes de
recomendar la terapia sublingual como tratamiento
habitual de los trastornos alérgicos”
?
Dr Negro
Septiembre 2006
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1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO
LOCAL IMMUNOTHERAPY Position Paper (1998)
“ITSL ha demostrado reducir los síntomas de rinitis
y/o necesidad de medicación en 6 estudios DCP,
usando un extracto de gramíneas, D. pteronyssinus y
Parietaria”
Se inicia un cambio de posicionamiento de la
EAACI/ESPACI
Dr Negro
Septiembre 2006
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2
1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
ITSL. CAMBIOS DE POSICIONAMIENTO
OMS Position Paper (1998)
“Estudios debidamente controlados y bien
diseñados aportan pruebas de que esta forma de
tratamiento puede ser una alternativa viable a la
terapia con inyecciones parenterales”
Se hace una apuesta clara por la ITSL como
alternativa a la ITSC
Dr Negro
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Septiembre 2006
1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
LA IT SUBCUTÁNEA (SCIT) ES UN TRATAMIENTO SEGURO Y EFICAZ EN
EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ALÉRGICA RESPIRATORIA
(OMS)(1998), AUNQUE CON EL RIESGO DE APARICIÓN DE RRAA
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN MÁS
SEGURAS
Canonica GW, Passalacqua G. JACI 2003; 111:437-49
ORAL
NASAL
BRONQUIAL
R
MEJORAR LA CALIDAD DE LOS
EXTRACTOS ALERGÉNICOS
(ESTANDARIZACIÓN en mcg/ml)
SUBLINGUAL
(SLIT)
¿Segura?
¿Eficaz?
¿± Eficaz SCIT?
¿Mec. Acción?
¿Dosis óptima?
¿Efecto largo plazo?
¿Efecto preventivo?
¿Cumplimiento?
¿Coste/beneficio?
Dr Negro
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3
1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
SELECCIÓN DE 22 ESTUDIOS DBPC (1990-2002), ADULTOS Y NIÑOS Y CON
GRAN VARIEDAD DE ALERGENOS
RESULTADOS en RINITIS
9 È SCORES DE SÍNTOMAS-MEDICACIÓN ENTRE 20%-50%
9 RESULTADOS SUPERIORES A LOS OBTENIDOS CON
PLACEBO Y CERCANOS A LOS DE LA ITSC
RESULTADOS en ASMA
È DE LOS DÍAS CON SÍNTOMAS DE ASMA
È DEL EMPLEO DE β-AGONISTAS
È DE LA DOSIS DE CORTICOIDES INHALADOS
È DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS DE ASMA
MEJORÍA DE LA CALIDAD DE VIDA
(Bousquet J et al. Allergy 1999;54:249-60. Ácaros, long-term)
9
9
9
9
9
Dr Negro
Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 437437-49
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Septiembre 2006
1. INTRODUCCIÓ
INTRODUCCIÓN
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL (ITSL)
Desde 1986 (Scadding & Brostoff, Clin Allergy)
EFICACIA
Documentada. Nivel A de evidencia
SEGURIDAD
Reacciones adversas infrecuentes.
La mayor parte locales
MODIFICACIÓ
MODIFICACIÓN DE LA TÉ
TÉCNICA
Inicialmente escupida (sublingual-spit),
actualmente deglutida (sublingual-swallow)
Dr Negro
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4
2. ¿ES SEGURA?
FARMACOVIGILANCIA
268 PACIENTES (Niños)
96.000 DOSIS
522 PACIENTES
44.000 DOSIS
7 R. SISTÉMICAS
0.007% RS/dosis
21 R. SISTÉMICAS
0.05% RS/dosis
81% RS remiten
espontáneamente
86% RS remiten
espontáneamente
SI
Di Rienzo et al.
Allergy 1999; 54: 11101110-1113
Almagro et al.
Allergol et Immunopathol
1995; 23: 153153-159
ENSAYOS CLÍNICOS DBPC
Efectos adversos poco relevantes
Dr Negro
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Septiembre 2006
2. ¿ES SEGURA?
Dr Negro
Septiembre 2006
SLIT
SCIT
Placebo
Reaciones locales leves
(picor y edema)
13
2
4
Sintomas gastrointestinales
1
1
1
Reacciones adversas sistemicas
(Grado 2 - generalmente
rinoconjunctivitis)
15
14
11
Reacciones adversas sistemicas
(Grado 3)
0
5
1
Anafilaxia
0
1
0
Khinchi et al. Allergy 2004; 59: 4545-53
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5
3. ¿ES EFICAZ?
¾ SELECCIÓN DE 23 ESTUDIOS DBPC DESDE 1990 A 2002
¾ EFICACIA DETERMINADA CLÍNICA Y ESTADÍSTICAMENTE: SCORES DE
SINTOMAS/MEDICACIÓN EN RELACIÓN AL PLACEBO
EFICACIA: È SCORE SÍNT./MED. ≥ 30%
CLASIFICACIÓ
CLASIFICACIÓN
POSIBLE EFICACIA: SÓLO UNO DE LOS SCORES
(SÍNT. o MED.) CON DISMINUCIÓN ≥ 30%
NO EFICACIA: LOS SCORES DE SÍNT. Y MED.
MUESTRAN CAMBIOS DISCORDANTES O EN AMBOS
LA È ES < 30%
Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2: 523523-531
Dr Negro
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Septiembre 2006
3. ¿ES EFICAZ?
È Score Sint. o Med. ≥30%
5-500 veces la
dosis de SCIT
È Score Sint. o Med.<30%
POSIBLE
EFICACIA:
8/23 (35%)
NO EFICACIA:
9/23 (39%)
4 Estudios usaron
una
dosis
55-200
veces la de SCIT. En
5 no figura la dosis
EFICACIA:
6/23 (26%)
È Score Sint. y Med. ≥30%
94 Estudios usaron una dosis 33-6 veces la de SCIT
91 estudio usó
usó una dosis 50 veces la de SCIT
9En 1 no figura el dato
Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2: 523523-531
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6
3. ¿ES EFICAZ?
PAR: 6
ACAROS: 12
37 ENSAYOS DBPC
ARB: 6
GRAMÍNEAS: 11
REVISIONES DE EXPERTO: ARIA (2001)
RC
Adultos estac. Niños estac. Adultos perenne Niños perenne
A
A
A
META ANÁLISIS (Cochrane Library): 2003
Dr Negro
Septiembre 2006
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3. ¿ES EFICAZ?
SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR ALLERGIC RHINITIS
Cochrane Review 2003
OBJETIVOS
Evaluar la eficacia de la ITSL, comparada con placebo, en la rinitis
alérgica, por reducción del score de síntomas y medicación
ESTRATEGIA
9 Búsqueda en 4 bases de datos: MEDLINE (1966-2002), EMBASE (19742002), Scisearch y REGISTRO COCHRANE
9 Pacientes con RA y alergeno identificado, en estudios con registro de
Síntomas y Medicación
9 Selección de 22 estudios DBPC randomizados: 979 pacientes, niños y
adultos
9 Meta-análisis
realizado
por
el
método
de
DIFERENCIA
ESTANDARIZADA DE MEDIAS (SMD). Técnica estadística que permite
comparar resultados considerando los diferentes métodos empleados
Dr Negro
Septiembre 2006
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 2, 2003
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7
3. ¿ES EFICAZ?
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 2, 2003
ITE sublingual comporta una reducción de los síntomas, p<0,002
Dr Negro
Septiembre 2006
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3. ¿ES EFICAZ?
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 2, 2003
Dr Negro
Septiembre 2006
ITE sublingual comporta una reducción del consumo de
medicamentos, p<0,0003
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8
3. ¿ES EFICAZ?
RESULTADOS
È Significativa SCORE DE SÍNT.
SMD: -0.34 (95% IC: -0.69 a -0.15) p=0.002
È Significativa SCORE DE MED. SMD: -0.43 (95% CI: -0.63 a -0.23) p=0.00003
EFECTOS ADVERSOS
Ausencia de efectos secundarios sistémicos
CONCLUSIONES
9 La ITSL es eficaz, comparada con placebo, para reducir los síntomas de
la rinitis alérgica y la necesidad de medicación
9 La seguridad de la ITSL confirma su indicación como tratamiento
domiciliario
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 2, 2003
Dr Negro
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3. ¿ES EFICAZ?
CONCLUSIONES
Implicaciones para la práctica
Esta revisión sistemática y el metanálisis
demuestran la eficacia de la ITSL comparada con
placebo, en cuanto a una reducción de las
puntuaciones de los síntomas de rinitis y de las
necesidades de fármacos antialérgicos, pero no
permite la cuantificación del efecto de tratamiento
comparado con otros tratamientos disponibles, en
particular la inmunoterapia por inyección. Sólo dos
estudios abordaron esta pregunta directamente.
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 3, 2006
Dr Negro
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9
3. ¿ES EFICAZ?
CONCLUSIONES
A pesar de este inconveniente los resultados
son convincentes y consistentes con hallazgos de
un gran número de estudios que incluyeron 979 a
pacientes. De interés particular es la evidente
seguridad de la ITSL que confirma su potencial
para el tratamiento del paciente ambulatorio, con
administración domiciliaria del alergeno, lo que se
emplea cada vez más en Europa continental.
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 3, 2006
Dr Negro
Septiembre 2006
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3. ¿ES EFICAZ?
CONCLUSIONES
Implicaciones para la investigación
Varias preguntas quedan para responder:
1. ¿Cuál es la dosis y la duración del tratamiento
ideal? y ¿son las mismas para todos los alergenos,
estacionales o perennes?
2. ¿Cuál es la magnitud de la mejoría de los
síntomas cuando la ITSL se compara directamente
con inmunoterapia subcutánea?
3. ¿La ITSL modifica la respuesta inmunitaria? y
¿es el efecto del tratamiento duradero, y persiste
después de retirar el tratamiento activo?
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 3, 2006
Dr Negro
Septiembre 2006
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10
3. ¿ES EFICAZ?
CONCLUSIONES
4.¿El cumplimiento del tratamiento diario
domiciliario hasta por dos años será tan bueno
fuera de los límites de un ensayo controlado?
5. La naturaleza atractiva de la ITSL, como un
tratamiento para los niños con rinitis alérgica y
también para el asma, significa que un estudio
adicional está garantizado en esta área a pesar de
la falta actual de pruebas con respecto a la
eficacia.
Wilson DR, Torres Lima M, Durham S. The Cochrane Library , Issue 3, 2006
Dr Negro
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Septiembre 2006
3. ¿ES EFICAZ?
MEDICACIÓ
MEDICACIÓN
300
0.004
24 PACIENTES
8-15 AÑOS
ASMA
D. pteronyssinus
200
0.0005
0.007
100
0
Activo
PreIT
Placebo
Año1 IT
Año 2 IT
SINT. NOCTURNOS
EPISODIOS DE ASMA
2
18
NS
0.004
1
9
0.0005
0
Septiembre 2006
0.0005
0
Activo
Dr Negro
NS
Placebo
Activo
Placebo
Pajno GB et al. Allergy 2000; 55: 842-9.
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11
4. ¿ES ± EFICAZ QUE LA SCIT?
Quirino T et al. Sublingual versus injective immunotherapy in grass
pollen allergic patients: a double-blind (double-dummy) study. Clin Exp
Allergy 1996; 26: 1253-1261
Kinchi MS, Poulsen LK, Carat F, André C, Hansen AB, Malling HJ.
Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergenspecific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, doubleblind, double-dummy study. Allergy 2004; 59: 45-53
Mungan D, Misirligil Z, Gürbüz L. Comparison of the efficacy of
subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite-sensitive patients
with rhinitis and asthma – a placebo-controlled study. Ann Allergy
Asthma Immunol 1999; 82: 485-490.
Bernardis P, Agnoletto M, Puccinelli P, Parmiani S, Pozzan M. Injective
vs sublingual immunotherapy in Alternaria tenuis patients. J Invest
Allergol Clin Immunol 1996; 6(1): 55-62
Dr Negro
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Septiembre 2006
4. ¿ES ± EFICAZ QUE LA SCIT?
IT SUBLINGUAL vs IT SUBCUTÁ
SUBCUTÁNEA
PACIENTES
PATOLOGÍ
PATOLOGÍA
RinoConjuntivitis
y Asma
por sensibilización
a polen de
gramíneas
10 ITSC Activo + ITSL placebo
10 ITSL Activo + ITSC placebo
RELACIÓ
RELACIÓN DOSIS
ACUMULADA ITSL/ITSC
TÉCNICA
2,4 veces
Sublingual escupida
Eficacia establecida por comparación a la estación polínica
precedente (que fue de similares características aerobiológicas)
Dr Negro
Septiembre 2006
Quirino et al. Clin Exp Allergy 1996; 26: 12531253-61
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12
4. ¿ES ± EFICAZ QUE LA SCIT?
20 PACIENTES (12-45 años) CON RC Y ASMA / GRAMÍNEAS
92
93
92
93
1000
p=0.002
p=0.002
800
p=0.002
600
p=0.002
400
p=0.002
p=0.004
200
0
SÍNT.
MED.
GLOBAL
SÍNT.
ITSL
Dr Negro
MED.
GLOBAL
ITSC
Quirino et al. Clin Exp Allergy 1996; 26: 12531253-61
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Septiembre 2006
4. ¿ES ± EFICAZ QUE LA SCIT?
PACIENTES
18 ITSC Activo + ITSL placebo
21 ITSL Activo + ITSC placebo
19 ITSL Placebo + ITSC placebo
PATOLOGÍ
PATOLOGÍA
RinoConjuntivitis
con/sin Asma
por sensibilización
a polen de abedul
RELACIÓ
RELACIÓN DOSIS
ACUMULADA ITSL/ITSC
175 veces año 1
TÉCNICA
Sublingual escupida
Khinchi et al. Allergy 2004; 59: 4545-53
Dr Negro
Septiembre 2006
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13
4. ¿ES ± EFICAZ QUE LA SCIT?
Síntomas:
1er año de tratamiento
Estación polinica - 1998
Polen
SLIT
SCIT
Placebo
Pollen
SLIT
SCIT
Placebo
3
2000
1600
1200
1
800
Score síntomas
2
2400
Polen
Score síntomas
3
2
2400
2000
1600
1200
1
800
400
400
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Polen
Baseline –
Estación polínica 1997
0
1
9
2
3
4
5
6
7
8
9
Semanas
Semanas
Khinchi et al. Allergy 2004; 59: 4545-53
Dr Negro
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Septiembre 2006
5. ¿MECANISMO DE ACCIÓ
ACCIÓN?
Disminuye la respuesta inflamatoria en órgano diana tras provocación
con alergeno (Passalacqua y cols. J Allergy Clin Immunol 1999)
P=0.001
10
S
Í
N
T.
8
N 6
E
U 4
T. 2
.001
4
2
.001
0
Act
Act
Pla
2
n.s.
4
I
C
A 1
M
1
3
E 2
O
S. 1
n.s.
.01
Pla
P=0.05
n.s.
.04
0
0
Septiembre 2006
n.s.
8
.01
6
0
Dr Negro
P=0.05
10
Act
Act
Pla
Pla
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14
5. ¿MECANISMO DE ACCIÓ
ACCIÓN?
Dr Negro
Septiembre 2006
Moingeon P y Cols. Allergy 2006; 61: 151-65
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5. ¿MECANISMO DE ACCIÓ
ACCIÓN?
Dr Negro
Septiembre 2006
Moingeon P y Cols. Allergy 2006; 61: 151-65
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15
6. ¿DOSIS ÓPTIMA?
Efectos
secundarios
Baja
eficacia
Eficacia
desconocida
x5
x375
9 La dosis eficaz se encuentra en un rango de dosis entre 3-5 y 375 veces
la de la ITSC. A mayor dosis mayor probabilidad de efectos gastrointestinales
9No hay pruebas claras de que dosis muy elevadas sean las mejores en
términos de eficacia clínica.
9No hay datos que avalen que la eficacia clínica sea dosis-dependiente en
este rango de dosificación.
9En el futuro, con el uso de vacunas de antígenos individualizados y
cuantificados (recombinantes), quizás se resuelva este problema.
Dr Negro
Septiembre 2006
Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 11(3): 437-448
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7. ¿EFECTO A LARGO PLAZO?
ESTUDIO OBSERVACIONAL EN 60 NIÑOS CON R/A
POR SENSIBILIZACIÓN A ÁCAROS
40
0.001
4
0.001
30
0.001
2
20
0.001
1
31
31
24
23
1
32
24
10
4
0
SLIT
CONT
BASAL
Dr Negro
Septiembre 2006
SLIT
No Asma
Asma
3
CONT
5 AÑOS
SLIT
CONT
10 AÑOS
Di Rienzo et al. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206206-10
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16
8. ¿EFECTO PREVENTIVO?
113 niños (5-14 años) con RINITIS por sensibilización a gramíneas
Ensayo abierto, controlado, randomizado
Duración 3 años.
Administración tratamiento: 15.02 – 15.06 cada año
Odds-ratio: 3.8 (1.5-10.0)
100
% DE PACIENTES
N=37
80
N=26
60
N=18
40
20
Asma
No Asma
N=8
0
SLIT
Dr Negro
Septiembre 2006
CONTROL
Novembre et al. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851851-7
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9. ¿CUMPLIMIENTO?
Es difícil valorar el cumplimiento de un tratamiento auto administrado
(SLIT), por lo que se ha sugerido que el cumplimiento de la SCIT debería
ser superior
Estudios que valoran el cumplimiento de la SCIT, dan unos porcentajes
de abandono entre el 10% y el 34%, siendo la causa del 50% de estos
abandonos la aparición de reacciones adversas
Considerando que la SLIT tiene un perfil de tolerancia superior al de la
SCIT, el cumplimiento debería mejorar.
Sin embargo, la diferencia existente en cuanto a las pautas de
administración, la diferente percepción ante la enfermedad alérgica
estacional o perenne y otras cuestiones, hacen necesario el abordaje de
estudios específicos
Dr Negro
Septiembre 2006
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17
9. ¿CUMPLIMIENTO?
En un estudio de Marogna M et al, (Allergy 2004) se dan los siguientes
resultados:
% PACIENTES
100
75
50
72
25
18
0
Excelente
(>80%)
Bueno (60-80%)
10
Pobre
Dr Negro
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Septiembre 2006
10. ¿COSTE/BENEFICIO?
SIMULACIÓN TEÓRICA PARA 1 AÑO DE TRATAMIENTO
Coste
Coste del extracto
Visitas al especialista
Inyecciones
Tiempo perdido
$360
$100
---------
Total
$460
Dr Negro
Septiembre 2006
SLIT
Comentario
3 tratam.
2 visitas
No inyecciones
Autoadmin.
Coste
$150
----$144
$240
SCIT
Comentario
1.5 viales
Pac. Visto en cada iny.
$12/inyecc. x12
$10/h. 2h/inyecc.x12
$534
Canonica GW et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 11(3): 437-448
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18
11. ALERGENOS PROFESIONALES: LATEX
PACIENTES:
26
Hª CLÍNICA:
Síntomas respiratorios y cutáneos (3 anafilaxias) por
sensibilización a látex
PAUTA:
Ultra-rápida (en 4 días se alcanza la DM de 500 µg)
VALORACIÓN:
Test de uso (guante de latex en una mano durante
45 min.)
Rubbing-test (frotar el antebrazo con guante de latex
durante 30 segundos)
RESULTADOS
Dr Negro
T0
T1 (5D)
T2 (70D)
Test uso
2,69
1,11 (p=0.0028)
0,81 (p=0.0004)
Rubbing test
2,54
1,81 (p=0.077)
1,85 (p=0.0366)
Cisteró Bahima et al. J Invest Allergol Clin Immunol 2004
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Septiembre 2006
¾ SELECCIÓN DE 23 ESTUDIOS DBPC DESDE 1990 A 2002
¾ EFICACIA DETERMINADA CLÍNICA Y ESTADÍSTICAMENTE: SCORES DE
SINTOMAS/MEDICACIÓN EN RELACIÓN AL PLACEBO
EFICACIA: È SCORE SÍNT./MED. ≥ 30%
CLASIFICACIÓ
CLASIFICACIÓN
POSIBLE EFICACIA: SÓLO UNO DE LOS SCORES
(SÍNT. o MED.) CON DISMINUCIÓN ≥ 30%
NO EFICACIA: LOS SCORES DE SÍNT. Y MED.
MUESTRAN CAMBIOS DISCORDANTES O EN AMBOS
LA È ES < 30%
Malling HJ. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2: 523523-531
Dr Negro
Septiembre 2006
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19
12. FUTURO
Desarrollo de nuevas formas farmacéuticas –TABLETAS- que
nos permitirán dar respuesta a todas las cuestiones que aún
quedan pendientes en el campo de la INMUNOTERAPIA
SUBLINGUAL mediante la realización de un ambicioso
programa de investigación clínica en el que se incluye la
realización de ENSAYOS CLÍNICOS MULTINACIONALES
(Fases I a III), de los que se comienzan a conocer los primeros
resultados durante 2006.
Dr Negro
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Septiembre 2006
12. FUTURO
Nuevos horizontes
Comprimidos
• Estudios preclínicos y clínicos
Estandarizaciones
• Caracterización molecular
de
nuevos
extractos
biológicos
Alergenos recombinantes
• Alergenos mayores
seleccionados
• Estudios preclínicos y clínicos
Dr Negro
Septiembre 2006
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20
12. FUTURO
¿Se pueden aplicar los resultados de los Estudios Clínicos
Aleatorizados a la practica medica diaria?
Pacientes seleccionados
Numero reducido de pacientes
Pacientes monosensibilizados
Clinical monitoring en estudios es más exhaustivo
La tolerabilidad en la practica diaria ¿es comparable a la seguridad en los
estudios clínicos?
La efectividad de las altas dosis de al SLIT en los pacientes no
seleccionados ¿es comparable a la eficacia mostrada en DCP estudios?
¿Hay diferencias en la efectividad y/o tolerabilidad entre diferentes
extractos alergénicos?
Dr Negro
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Septiembre 2006
12. FUTURO
Aumento del %
gasto Sanitario en el
PIB
Control de medicaciones
reembolsables
Supresión de
medicamentos
obsoletos
Selección de medicación
reembolsable
Registro y
Evaluación
Clínica
¿Se seguirán reembolsando
medicamentos no
Registrados?
Dr Negro
Septiembre 2006
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21
12. FUTURO
Wilson A, O’Byrne P, Parameswaran K. Leukotriene receptor
antagonists for allergic rhinitis: a systematic review and metaanalysis. Am J Med 2004;116:338-44.
Tratamiento Rinitis:
- Efecto Placebo 40% de Mejoría
- Comparado con Placebo:
-- Antihistamínicos + 7%
-- Antileucotrienos + 5%
-- Esteroides tópicos + 17%
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12. FUTURO
ALT vs Placebo
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12. FUTURO
ALT vs Anti H1
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12. FUTURO
ALT vs Corticoides
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12. FUTURO
Kleine-Tebbe J, Ribel M, Herold D. Safety of a SQ-standardised
grass allergen tablet for sublingual immunotherapy: a randomised,
placebocontrolled trial. Allergy 2006;61:181–184.
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Tavar A. Resultados Clínicos del Estudio Fase IIb/III con
comprimidos de polen de gramíneas. Madrid 12 de Mayo de 2006
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12. FUTURO
Objetivos del GT-02 (dosis respuesta)
Objetivo principal:
Evaluar la eficacia de la inmunoterapia
específica con liofilizado oral de Gramíneas
a 3 dosis, 2,500, 25,000 y 75,000 SQ-T,
comparada con placebo, en adultos a los
que se administró medicación a demanda
para prevención de los síntomas
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GT-02: Puntuación de síntomas y Medicación
en Rinoconjuntivitis (855 pacientes)
%
Diferencia respecto a placebo (Grupo 1/5)
Estación polínica completa
40
p=0.012
30
p=0.002
20
10
p=0.583
p=0.902
p=0.588
p=0.779
0
-10
2,500 SQ-T (Grupo 2)
25,000 SQ-T (Grupo 3) 75,000 SQ-T (Grupo 4/6)
Síntomas
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Medicación
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Conclusiones del Estudio GT-02
Clara relación dosis – respuesta
Reducción significativa de síntomas y del uso de medicación
Mejoría significativa de la calidad de vida y de los días buenos
El perfil global de acontecimientos adversos estuvo dominado
por reacciones locales leves
Pocos pacientes se retiraron debido a acontecimientos adversos
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Objetivos de GT-07 (114 pacientes)
Principal: evaluar el perfil de seguridad del liofilizado oral de
Gramíneas, comparado con placebo, en pacientes con
rinoconjuntivitis y asma
Secundario: evaluar la eficacia del liofilizado oral de gramíneas,
comparado con placebo, sobre los síntomas y el consumo de
medicación en rinoconjuntivitis
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Puntuación
5
Síntomas
Uso de medicación
P=0.004
P=0.036
4
3
2
1
0
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Grupo
Tratamiento
Placebo
(PP)
Liof. Oral
(PP)
(N=32)
(N=61)
Reducción
P-valor
-37%
0.004
-41%
0.036
54%
0.002
Puntuación media diaria de síntomas de Rinoconjuntivitis (RC)
Media (SD)
3.3 (2.2)
2.1 (1.7)
Mediana
2.9
1.8
Min - Max
0.1 - 7.3
0.02 - 8.1
Puntuación media diaria de consumo de medicación para RC
Media (SD)
4.2 (4.1)
2.4 (3.9)
Mediana
3.6
1.2
Min - Max
0 - 14.1
0 - 19.9
Porcentaje de días buenos
Media (SD)
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38.2 (32.9)
58.9 (27.6)
Mediana
34.8
61.4
Min - Max
0 - 97.3
0 - 100
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12. FUTURO
GT-08 Objetivo (634 pacientes)
Evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia
específica con un liofilizado oral de gramíneas en sujetos
rinoconjuntivitis alérgica inducida por dicho polen
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El ensayo se inició en el otoño del 2004. Los pacientes recibieron el
liofilizado oral durante 4-6 meses previos a la estación polínica del 2005 y
durante ésta. Un total de 634 sujetos fueron randomizados (1:1) para recibir, en
administración diaria, o liofilizado oral a una dosis de 75,000 SQ-T o placebo. El
ensayo se amplió a 2 años más de tratamiento más dos posteriores de
seguimiento (enmienda al protocolo)
Randomización
Año 2005
Extensión hasta 2009
75,000 SQ-T Phleum pratense
N=316
Tratamiento ciego
N= 634
N=351
Placebo N=318
Tratamiento ciego
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GT-08 Variables principales durante
la estación polínica del 2005
Variable principal de eficacia:
Puntuación de síntomas y medicación
durante la estación polínica del 2005
Variable principal de seguridad:
Acontecimientos Adversos
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Puntuación de síntomas de Rinoconjuntivitis
5
4,5
75,000 SQ-T
Placebo
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
-30
-10
10
30
50
70
Nº días (0=inicio estación polínica)
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Dahl R y Cols. JACI 2006; 118: 2: 434-40.
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Puntuación de medicación en RC
3,5
75,000 SQ-T
Placebo
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
-35
-15
5
25
45
65
Nº días (0=inicio estación polínica)
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Variable (FAS)
Placebo
media
Liof. Oral
media
p-valor
Reducción*
Puntuación de síntomas en
Rinoconjuntivitis
3.37
2.36
<0.0001
30 %
Puntuación de medicación en
Rinoconjuntivitis
2.23
1.38
<0.0001
38 %
Variable principal
*
100×
Active− Placebo
Placebo
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12. FUTURO
Conclusión GT8
1. Los pacientes tratados con el liofilizado oral de gramíneas tuvieron una
reducción altamente significativa en síntomas y consumo de medicación
para la rinoconjuntivitis
2. Los sujetos tratados con el liofilizado oral de gramíneas
experimentaron un incremento altamente significativo en el número de
días buenos y en la calidad de vida
3, El tratamiento pre-estacional parece aumentar la eficacia
4. El liofilizado oral de gramíneas es seguro como tratamiento de
administración domiciliaria en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y
asma leve-moderado por sensibilización a dicho polen
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