ÍNDICE Grupo de Cáncer de cuello Uterino

ÍNDICE
Grupo de Cáncer de cuello Uterino
1. Introducción.
2. Epidemiología.
3. Histogénesis.
4. Anatomía patológica.
5. Prevención y diagnóstico.
6. Estudio de extensión.
7. Pronóstico.
8. Linfadenectomía.
9. Tratamiento quirúrgico de los estadios precoces (I-IIa).
10. Vía vaginal.
11. Radioterapia en cáncer de cérvix.
12. Tratamiento. Estadios avanzados.
13. Papel de la quimioterapia.
14. Pautas del tratamiento. Conclusión del tratamiento.
GRUPO
CANCER DE CUELLO UTERINO
Coordinador
Jesús González-Merlo
Catedrático Emérito. Facultad de Medicina.
Universidad de Barcelona. Barcelona
Miembros
Lorenzo Abad Martínez
Jefe de Departamento y Catedrático
de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Lorenzo Balagueró Lladó
Jefe de Servicio y Profesor Titular
de Obstetricia y Ginecología
Ciutat Sanitaria Universitaria de Belvitge
Hospital Princeps d’Espanya. Barcelona
Alberto Biete Sola
Jefe del Servicio de Oncología Radioterápica
Profesor Titular de Radiología
Hospital Clinic Universitari de Barcelona
Francesc-Xavier Bosch José
Cap de Servei d’Epidemiología i
Registre del Cáncer
Institut Catalá d’Oncología
Barcelona
Guillermo López García
Director Departamento Ginecología
y Obstetricia Clínica Universitaria.
Facultad de Medicina
Universidad de Navarra
Pamplona
Nicolás López García
Jefe del Servicio de Ginecología Oncológica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Profesor Asociado. Universidad Complutense. Madrid
Gumersindo Pérez Manga
Jefe de Servicio de Oncología Médica
Hospital Gregorio Marañón
Madrid
CÁNCER DE CUELLO UTERINO
1.- Introducción
El cáncer del cuello uterino ha dejado de ser el tumor maligno más frecuente del tracto genital
femenino, excluida la mama, en muchos países. En España ocupa el tercer lugar, en orden de
incidencia, detrás del cáncer de endometrio y del de ovario. En algunos países, el cáncer del cuello
continúa ocupando el primer puesto en incidencia entre los distintos tumores del tracto genital
femenino.
Es bien conocido que el descenso de la incidencia y de la mortalidad del cáncer del cuello uterino
está condicionado fundamentalmente por la extensión y popularidad alcanzada en el rastreo
realizado a la población femenina con riesgo de padecer esta neoplasia, mediante la citología
cérvicovaginal complementada con la colposcopia y la biopsia.
Resulta, sin embargo, altamente preocupante, como se analiza detalladamente más adelante, que
en algunos países desarrollados parece detectarse, en la última década, un ligero incremento de la
incidencia y mortalidad del cáncer de cérvix y que en la mayor parte de los países en vías de
desarrollo, la eficencia de los programas de rastreo es muy limitada.
2.- Epidemiología
Introducción
A nivel mundial, los tumores del tracto genital femenino representan una quinta parte de los tumores
de la mujer. El tumor más frecuente es el del cérvix (11,6%), seguido del cáncer de ovario (4,3%),
endometrio (3,7%), y de los cánceres de vagina y vulva. Aproximadamente la mitad de los casos
fallecen a consecuencia de la enfermedad.
En España los tumores genitales representan alrededor del 16% de los cánceres de la mujer. El
orden de frecuencia coloca en primer lugar al cáncer de endometrio (6,7 % de los tumores
genitales), seguido del de ovario (4,7%) y del cáncer de cérvix (4,5%).
En términos de tasas ajustadas por edad, la incidencia estimada del cáncer de cérvix en España es
de 8,5 casos por 100000 mujeres/año, la menor de 11 países de la UE. La tasa promedio europea
es de 10.1 por 100000, con límite alto de 16,6 por 100000 en la población de Dinamarca. En
términos de mortalidad (combinada de útero y cuello uterino) la tasa ajustada es, en España, de 5,7
por 100000 y el promedio europeo es de 6,5 por 100000 por año.
En un análisis de los datos de incidencia, mortalidad y supervivencia de la comunidad de Catalunya,
se ha estimado, para el período 1988-1992, una incidencia de 423 casos nuevos por año y una
mortalidad de 90 casos por año. En cifras del Registro de Tarragona, la tasa de incidencia cruda fue
de 12,7 casos por 100000, la tasa ajustada por edad en el intervalo fue de 9,6 casos por 100000 por
año, la tasa ajustada de mortalidad anual fue de 1.8 casos por 100000, la supervivencia relativa a
los cinco años, en esta serie de casos en base poblacional, fue de 68 meses y la tasa de letalidad
en el primer año fue del 17%-20 %. La prevalencia de casos en Cataluña (número de mujeres que
conviven con un diagnóstico de cáncer de cuello uterino) es cercana a los 8000 casos.
Extrapolando estos datos a la población española, el número de casos nuevos por año se estima
cercano a los 2000 casos y el número de casos prevalentes se estima en 40000 casos. La
mortalidad en España, para el año 1990, indicaba 521 muertes por cáncer de cuello uterino y 1290
muertes por la combinación de cáncer de cuerpo de útero, sin especificar y de otras partes del tracto
genital. Si en este grupo consideramos que aproximadamente un tercio corresponden a tumores de
cérvix, la mortalidad estimada en España es de 950 casos por año.
Las tendencias temporales en la mortalidad indican que, en la mayor parte de los países
desarrollados, la mortalidad atribuible al cáncer de cérvix desciende de forma sostenida desde
prácticamente la segunda mitad del siglo. A este patrón general se le superpuso, en la última
década, una tendencia creciente de la mortalidad en algunos países desarrollados, en Inglaterra,
parte de los Estados Unidos, parte de Australia y en Nueva Zelanda. Esta inversión de la tendencia
se observa predominantemente en mujeres jóvenes (<50 años), que escaparían a los programas
locales de screening. En España no existen indicios de que la tendencia decreciente de la incidencia
y mortalidad del carcinoma invasor se haya interrumpido.
En relación a las tendencias temporales de la incidencia, un análisis por grupos histológicos de los
datos de 62 Registros de Tumores de 24 paises durante el periodo 1973-1991 (incluyendo cerca de
180 000 casos) concluyó que el incremento observado en la incidencia en algunos paises era
atribuible al subgrupo de adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos, pero no al grupo
mayoritario de los carcinomas escamosos.
La interpretación de estos análisis sugiere que la incidencia global del carcinoma de cérvix podría
estar aumentando en algunos países, reflejando las consecuencias a largo término de la revolución
sexual de los años 60 y posteriores. Parte de este crecimiento quedaría contrarrestado por la
presencia de programas de detección. En este contexto, los adenocarcinomas serían detectados
con mayor dificultad mediante cribado, debido, en parte, a su frecuente localización endocervical y a
la variabilidad en las técnicas de recogida de muestras citológicas endocervicales.
La etiología viral del cáncer de cuello uterino
Durante la última década se ha podido confirmar la relación etiológica entre las infecciones por Virus
del Papiloma Humano (VPH) y los tumores genitales. En los estudios que más han contribuido a
esta confirmación, se han utilizado técnicas de amplificación de secuencias de ADN en las que se
ha observado que la prevalencia de ADN de VPH es sistemáticamente superior al 90%, con varias
series que encuentran secuencias virales en la totalidad de casos.
Los mejores estudios de casos y controles indican riesgos relativos superiores a 50 para VPH y
cercanos a 100 para los tipos 16 y 18. Las Fracciones Atribuibles (porcentaje de todos los casos a
los que se atribuye el VPH como causa) calculadas a partir de estos estudios oscilan alrededor del
90%.
El factor masculino en la inducción de los tumores cervicales
Uno de los aspectos relativamente novedosos en la epidemiología del cáncer cervical ha sido la
identificación de la relación entre el comportamiento sexual masculino y el riesgo de cáncer de
cuello de útero de su mujer. Los resultados de un estudio de casos y controles, completado en
España, indican que en una población caracterizada por una elevada tasa de monogamia en las
mujeres con mayor promiscuidad entre los varones, el riesgo de las mujeres está sensiblemente
aumentado en relación al número de compañeras sexuales de sus esposos (OR= 11,0 (3-40)), al
número de compañeras prostitutas (OR=8,0 (3-22)) y a la persistencia de ADN de VPH en el pene y
la uretra (OR=5 (2-13)).
Otros factores de riesgo
Los estudios basados en técnicas de amplificación, PCR, indican que la infección viral es la
responsable central de los tumores en todos sus estadios y que el comportamiento sexual de
hombres y mujeres es el factor de riesgo principal.
Las otras enfermedades de transmisión sexual juegan un papel muy limitado, a excepción del VIH.
Esta última infección se asocia tanto a la prevalencia del VPH como a la progresión de infecciones
por VPH a lesiones neoplásicas del cuello de útero y del canal anal.
La utilización prolongada de los anticonceptivos orales puede resultar un factor favorecedor de la
persistencia de la infección por VPH y de la progresión de la infección a neoplasia. Este hallazgo,
sumado al efecto residual de la paridad observado en alguno de los estudios, sugiere que el
ambiente hormonal podría modular la evolución de la infección viral.
Esta observación epidemiológica tiene un cierto apoyo en observaciones clínicas que describen la
exacerbación de las infecciones por VPH durante el embarazo y en algunos trabajos experimentales
que han descrito la hormonodependencia in vitro de las regiones E6 y E7 del VPH 16.
El tabaco tiene una acción muy moderada.
El modelo epidemiológico del cáncer de cérvix.
El conjunto de estas observaciones permite describir un modelo epidemiológico de esta patología.
El cáncer del cuello de útero sería el resultado final de un proceso que se inicia con un
comportamiento sexual de alto riesgo por parte de la mujer, caracterizado por el inicio precoz de sus
relaciones sexuales, tener relaciones con múltiples compañeros y, en especial, con compañeros
sexuales de alto riesgo. Este comportamiento aumenta la probabilidad de infección por VPH, que en
algunas poblaciones puede ser extremadamente común (p.ej. 40-60% en poblaciones de
estudiantes en los EE.UU, 45 % en población carcelaria en Barcelona). De todas las infecciones, la
mayor parte pasan desapercibidas y regresan espontáneamente, siendo la frecuencia mayor en los
grupos de 15-25 años de edad. Una parte menor, quizás entre el 5 y 10% de las mujeres, adquieren
el estado de portadora crónica, algunas de las cuales evolucionaría posteriormente a lesiones
neoplásicas. En esta progresión podrían intervenir los llamados cofactores ambientales, la edad de
la infección y el estado inmunitario de la mujer.
La investigación de los próximos años
Aspectos biológicos de la interacción del VPH con el ADN celular
El estudio de la biología de la asociación del VPH con las neoplasias cervicales sugiere que el papel
del VPH está ligado, en parte, a la capacidad de alguna de sus proteínas (como mínimo las
proteínas E6 y E7 de los VPH 16 y 18) de degradar selectivamente los productos de los genes
supresores de tumores p53 (E6) y Rb (E7).
El modelo viral de la carcinogénesis cervical cobra un interés especial porque el funcionalismo del
gen p53 está alterado en una fracción muy importante (30-60%) de los tumores epiteliales humanos
en múltiples localizaciones. En algunas de estas localizaciones se ha detectado consistentemente la
presencia de marcadores de VPH. En la lista de prioridades para la investigación está el resto de
tumores genitales en ambos sexos (pene, vulva, vagina y ano) y algunos tumores fuera del área
genital, como los cánceres de la cavidad oral, faringe, laringe, pulmón y vejiga urinaria.
Detección de exposición a VPH mediante tests serológicos
La infección por VPH es capaz de inducir anticuerpos circulantes y respuesta inmunitaria a nivel
celular. En términos generales, se han estudiado tres tipos de tests serológicos: i) detección de
anticuerpos frente a péptidos de las proteínas del VPH; ii) anticuerpos frente a las proteínas
transformantes E6 y E7 expresadas in vitro por transcripción y transducción y iii) tests basados en
estructuras proteicas conformacionales de la cápsula viral L1 y L2 desprovistas de ADN (Virus Like
Particles). Este mismo procedimiento de síntesis es el que ha inspirado algunas de las
preparaciones vacunales en experimentación.
En términos generales, la sensibilidad de estos tests es baja (en torno al 50%- 70%), comparada
con la detección de ADN mediante PCR. No obstante, utilizando tests de segunda y tercera
generación, la discriminación serológica entre casos de carcinoma invasor y controles es
relativamente satisfactoria.
Vacunación frente al VPH
La vacunación contra las infecciones por HPV tiene el potencial teórico de prevenir la mayoría de los
cánceres cervicales en cualquier parte del mundo. Algunas experiencias en animales indican que
vacunas de tipo profiláctico o terapéutico para el virus del papiloma bovino (BPV), canino (CPV), la
papilomatosis del conejo (CRPV) y del ratón son posibles y efectivas tanto frente a la infección
provocada como a la infección espontánea (en el modelo canino y bovino). Las experiencias en fase
I y II en humanos están apenas empezando.
Bibliografía
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3.- Histogénesis
El cáncer escamoso de cuello uterino se origina a partir de tres tipos celulares: células de reserva,
células basales del epitelio escamoso o células basales de metaplasia. Por otra parte, los
adenocarcinomas de cérvix , del mismo modo, proceden de células de reserva o de células del
epitelio columnar. De la misma manera que el origen celular puede ser múltiple, otro tanto ocurre
con el número de células. Procede de una célula o de varias. A veces puede presentarse de forma
multicéntrica.
En los carcinomas escamosos lo más frecuente es que el cáncer se origine a partir de las células de
reserva que probablemente proceden del epitelio columnar y no del estroma, como clásicamente se
decía (marcadores positivos a citoqueratinas y negativos a vimetinas). Estas células de reserva
inician el proceso de metaplasia para transformarse en epitelio pavimentoso y modifican su
evolucion fisiológica en sentido maligno por efecto de estímulos oncogénicos múltiples entre los
cuales el mejor conocido es el VPH.
Otros factores que pueden estar implicados en la oncogénesis han sido discutidos en el apartado de
epidemiología ( factor masculino, estímulos hormonales, otras infecciones (herpes, VIH, etc).
También se ha implicado en el origen del cáncer cervical uterino la pérdida de la heterozigicidad
( LOH) con pérdida de segmentos cromosómicos especialmente en los cromosomas 3,5,11,17 y X.
Las mutaciones de la P53 en ausencia de VPH se relacionan con este tipo de tumores (1,6).
Respecto a la histogénesis propiamente dicha, desde la década de los 60 se consideró que hasta
llegar a carcinoma invasor se pasaba por una serie de estadios precancerosos: displasia leve (CIN
1), displasia moderada (CIN 2), displasia grave /carcinoma in situ (CIN 3), carcinoma microinvasor y,
por último, carcinoma invasor. Según este concepto, todos los carcinomas invasores procederían de
una displasia leve (CIN 1) y por tanto esta lesión debería ser siempre tratada.
Existe una abundantísima literatura sobre la historia natural de la neoplasia cervical intraepitelial
(CIN) y su transformación en carcinoma invasor (2-4). Los resultados son muy variables en cuanto
al porcentaje de progresión, regresión o persistencia de unas lesiones a otras. Esta variabilidad se
debe a distintos tipos de sesgos tales como la selección de las pacientes (con una sola citología
previa o con varias positivas), la edad de las pacientes, si se partía de biopsias o simplemente de
citologías. También variaba el tiempo de seguimiento y la forma de control (citologías, colposcopias,
biopsias). Por último, la propia biopsia puede destruir la lesión.
En los estudios clásicos del grupo de Richart, realizados a finales de la década de los sesenta, se
consideró que alrededor de 50% de los CIN-1 evolucionaban a carcinoma in situ en un tiempo de 3
a 7 años y entre un 5O a un 7O % de estos carcinomas in situ se transformaban en cánceres
invasores en un periodo de 5 a 13 años. Sin embargo estos datos clásicos se han cuestionado. En
dos revisiones muy recientes de la literatura ( 2, 3) se puede concluir que la evolución de las
neoplasias cervicales intraepiteliales ( CIN ) es la siguiente:
CIN 1: Regresan 57%, persisten 32 %, progresan a CIN 3, 11% y a carcinoma invasor 1%.
CIN 2: Regresan 43%, persisten 35%, progresan a CIN 3, 22% y a carcinoma invasor 5%.
CIN 3: Regresan 32%, persisten algo más del 56%, y progresan a carcinoma invasor un poco más
del 12%.
En los últimos años, y debido principalmente al mejor conocimiento del papel del virus del papiloma,
se ha introducido la llamada clasificación de Bethesda que, aunque originalmente aplicable sólo a la
citolología, se está introduciendo en la histopatología. La idea básica es separar las lesiones
escamosas intraepiteliales (SIL ) en dos grados: bajo ( incluye el CIN 1 y las lesiones VPH sin CIN )
y de alto grado (CIN 2 y CIN 3 ). Estas diferencias se basan principalmente en su distinta evolución.
Mientras que las SIL de bajo grado muy probablemente no evolucionan a cáncer invasor, las de alto
grado sí pueden hacerlo y por ello las primeras no requieren generalmente tratamiento a diferencia
de las segundas.
Teniendo en cuenta este nuevo enfoque hay que pensar que las SIL de bajo grado no son los
precursores de las de alto, como se de decía clásicamente, sino que el estímulo oncogénico
desarrolla una SIL de alto grado desde el principio, a partir de la cual se producirá un carcinoma
invasor. Se ha visto que en mujeres con VPH 16 positivo y citología negativa, en el plazo de dos o
tres años desarrollaban una SIL de alto grado sin pasar por la etapa de bajo grado. En ocasiones se
pueden asociar lesiones de bajo grado y de alto grado pero se piensa que son procesos
independientes y no un continuo (modelo epidemiológico) (5).
La histogénesis e historia natural de los adenocarcinomas es menos conocida, probabalemente por
la dificultad en la colposcopia y en las tomas citológicas. Se acepta que los estímulos son los
mismos que para la variedad epidermoide, especialmente en lo referente al VPH, de hecho las
variedades de adenocarcinoma in situ se asocian a SIL se alto grado en más del 50% de los casos.
La variedad histológica de adenocarcinioma in situ está perfectamente definida, pero tanto las
displasias glandulares como los adenocarcinomas microinvasores son más discutibles. Un hecho
importante en estos tumores es el de que en las variedades in situ todo el canal cervical es
potencialmente maligno. Se ha visto que en cerca del 50% de las conizaciones, los márgenes son
positivos y que aún con margenes quirúrgicos negativos había un 47 % de recidivas, un tercio de las
cuales eran en forma invasora. Se considera que muchos de estos carcinomas in situ son de tipo
multicéntrico dentro del canal cervical.
4.- Anatomía patológica
La OMS ( 7,11) divide los tumores malignos del cuello uterino en seis grandes grupos (Tabla I),
siendo la variedad más frecuente la de células escamosas que representa entre el 60 -70% de todos
los tumores, seguida de los adenocarcinomas y de otros tumores epiteliales, especialmente los
adenoescamosos (15-25%). Las otras variedades son raras. En los últimos años se ha asistido a un
aumento de adenocarcinomas, pasando de un 5% en la década de los sesenta a casi un 20% en la
actualidad. Este incremento se debe, por una parte, a la disminución de los carcinomas de células
escamosas por un mejor diagnóstico precoz, pero también a un aumento absoluto de los
adenocarcinomas, especialmente en las mujeres jóvenes.
TABLA I
Clasificación de los tumores malignos del cuello uterino O.M.S. (1994)
Carcinoma de células escamosas
•
•
•
•
•
•
Microinvasor
Invasor
Verrucoso
Condilomatoso
Papilar de células escamosas (transicional)
Linfoepitelial
Adenocarcinoma
– Mucinoso
•
•
•
Tipo endocervical
Tipo intestinal
Tipo en anillo de sello
– Endometrioide
– De células claras
– Con desviación mínima
•
•
Tipo endocervical (adenoma maligno)
Tipo endometrial
– Adenocarcinoma seroso
– Adenocarcinoma mesonéfrico
– Adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado
Otros tumores epiteliales
– Carcinoma adenoescamoso
– Carcinoma de células vitreas (glassy-cell)
– Carcinoma adenoide quístico
– Carcinoma adenoide basal
– Carcinoide
– Carcinoma de células pequeñas
– Carcinoma indiferenciado
Tumores mesenquinales y mixtos
– Leiomiosarcomas, sarcomas de estroma cervical. Rabdomiosarcomas
embrionarios (botrioides). Sarcomas alveolares, osteosarcomas, adenosarcoma
mülleriano, sarcomas mesodérmicos mixtos.
Tumores misceláneos
– Tumores sincrónicos (epidermoide y glandular), melonama, coriopitelioma
primario. Linfomas y leucemias
Tumores secundarios
– Endometrio, ovario, recto, vejiga, estómago, intestino, vesícula, mama,
páncreas, pulmón, tiroides, etc.
Desde el punto de vista macroscópico, los podemos ver como formas endofíticas (destructivas o
ulcerativas), exofíticas (nodulares, papilares, polipoides), o con crecimiento desde el endocérvix
hacia el estroma, pudiendo aparecer el epitelio ectocervical normal y tratarse de carcinomas ocultos
o, si el crecimiento es mayor, como tumores en tonel.
Carcinoma microinvasor
La FIGO, recientemente, en 1994 (tabla 2) ha modificado su clasificación dividiéndolo en dos
grupos: Estadio IA 1 con invasión hasta 3 mm y el IA 2 con invasión entre 3 y 5 mm.
Horizontalmente no debe extenderse más de 7 mm y no debe haber invasión vascular ( 7). Entre un
5 y un 1O % de los CIN se acompañan de microinvasión.
Basándonos en dos revisiones recientes de la literatura ( 7, 8 ), las características del carcinoma
microinvasor se pueden resumir de la siguiente forma:
mm de invasión
<1
1-3
3-5
% inv.vasc
% ganglios+
1,4
11
18
< 0,1
<1
2
% recidiva
< 0,4
<2
<4
% mortalidad
< 0,1
0,5
<2
La invasión vascular, como factor pronóstico independiente, está en discusión ya que como vemos
guarda proporción con la profundidad de la invasión. La forma de invasión con focos únicos o
múltiples, confluentes o no, tiene poco valor pronóstico. El estudio del volumen tumoral puede ser
de utilidad pero es complejo de realizar. No hay gánglios positivos en tumores con volumenes
inferiores a 420 mm3.
Carcinoma invasor de células escamosas
Es como hemos dicho el más frecuente. Se caracteriza por la existencia de queratina, en mayor o
menor proporción ( perlas ), citoplasma eosinófilo más o menos abundante y puentes intercelulares.
Actualmente la OMS lo subdivide en dos tipos, queratinizante y no queratinizante, ya que el de
células pequeñas se incluye en otro grupo. También se han clasificado según el grado de
diferenciación en bien, moderadamente y pobremente diferenciados; sin embargo, a diferencia de lo
que ocurre con otros tumores, el grado de diferenciación no tiene un gran valor pronóstico
Otras variedades de células escamosas
El verrucoso es papilar exofítico sin atipia citológica, invade de forma grosera con masas que
empujan. Existe gran reacción inflamatoria. Se parecen a los condilomas, pero carecen de ejes
conjuntivo vasculares. No metastatizan pero recidivan con facilidad.
El condilomatoso es parecido al anterior, pero con caracteres más atípicos, semejante al escamoso
invasor. El escamoso papilar se parece a los tumores de la vejiga urinaria con un epitelio de
transición semejante al de un CIN 3, con células hipercromáticas y de escaso citoplasma. Es de
crecimiento exofítico y de curso benigno con recidivas tardías; para su diagnóstico es necesaria la
conización.
La variedad linfoepitelial es rarísima. Las células son grandes con núcleos redondos, abundante
citoplasma y bordes mal definidos. Existe gran reacción inflamatoria. Se puede confundir con el
carcinoma de células vitreas ( glassy -cell ) o con algunos linfomas.
Adenocarcinomas
La variedad mucinosa endocervical es la más frecuente, aunque también puede aparecer como
endometrioide o de células claras. Puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con estadios
II del adenocarcinoma de endometrio.
El adenocarcinoma de células claras puede tener aspecto sólido o glandular. Las células pueden
mostrar abundante citoplasma o perderlo y aparecer núcleos prominantes en forma de clavos de
herradura. En las mujeres jóvenes puede deberse al efecto de los estilbenos en la época
intrauterina, pero en mujeres de edad avanzada no tiene nada que ver con ese origen.
Los adenocercinomas con desviación mínima son difíciles de diagnosticar. Se trata de tumores con
poca atipia celular pero con mayor atipia estructural. Pueden confundirse con el endocérvix normal y
por eso se suelen diagnosticar tarde y en estadios avanzados. Invaden más allá de los 7 mm (límite
de las glándulas normales) y con frecuencia infiltran los dos tercios del cérvix. Muchas veces sólo se
diagnostican en piezas de histerectomia realizada por otras causas.
Los carcinomas serosos son muy raros, los mesonéfricos también, proceden de los restos
wolffianos existentes en la profundidad del estroma cervical. Tienen un aspecto tubular y se
diagnostican tardiamente por su localización independiente de las glándulas. La forma villoglandular
es propia de mujeres jóvenes y tiene un aspecto papilar con pocas atipias y de curso benigno.
Carcinomas adenoescamosos
Representan entre el 5 y el 25 % de los tumores malignos del cuello uterino. Coexisten elementos
escamosos y glandulares malignos. Proceden de células de reserva multipotentes. Se ha dicho que
poseen mayor capacidad de metástasis ganglionares aunque no todos los autores están de acuerdo
cuando se comparan por estadios y tamaños.
Otras variedades histológicas
No vamos a detenernos en el resto de las variedades por su extraordinaria rareza y porque en el
fondo la conducta ante ellas va a ser la misma. No obstante, hay que hacer especial mención a los
carcinomas de células pequeñas: se trata de tumores muy agresivos que infiltran profundamante el
cérvix y dan metástasis precoces. Representan el 3-5% de los cánceres cervicales. Para su
diagnóstico puede ser útil el empleo de marcadores neuroendocrinos.
Bibliografía
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5.- Prevención y diagnóstico
Disponemos, en la actualidad, de métodos que nos permiten diagnosticar:
– Las lesiones premalignas del cuello uterino: CIN o SIL.
– Los estadios precoces del cáncer del cuello uterino.
Citología cérvicovaginal
Constituye el método de mayor valor en la prevención y el diagnóstico del cáncer cervical y es el
primer recurso a emplear en su detección.
1. Sensibilidad y especificidad.
La sensibilidad del citodiagnóstico varía ampliamente, en las diferentes estadísticas, entre 50% y
98% (1-3). Estas cifras tan dispares dependen fundamentalmente de la intensidad de la atipia
celular. Así, las atipias de bajo grado tienen una tasa de falsos negativos superior al 50%, mientras
que en las lesiones de alto grado y en el carcinoma de cuello uterino el porcentaje de falsos
negativos oscila entre 6% y 45%.
La introducción de sistemas automatizados, que utilizan redes neuronales u otros sistemas que
reconocen y localizan las células atípicas, puede constituir una eficaz ayuda para disminuir las tasas
de falsos negativos.
La especificidad de la citología cérvicovaginal, aunque elevada, ha disminuido en los últimos años,
con la introducción del concepto ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado).
2. Eficacia del citodiagnóstico.
Ha sido valorada fundamentalmente por la disminución de la mortalidad por cáncer de cuello en
determinadas áreas geográficas en las que se realizaron campañas masivas de citología
cérvicovaginal (5, 6).
3. Periodicidad del citodiagnóstico.
Durante mucho tiempo se ha recomendado la práctica anual de la citología cérvicovaginal.
Un grupo de expertos canadienses (7) recomendaron practicar el primer examen citológico después
del primer coito, repetir el control citológico cérvicovaginal al año y si ambos eran negativos
distanciar los controles cada 3 años, hasta que las mujeres cumplan los 35 y a partir de entonces
distanciarlos, cada 5 años, hasta los 65. Esta forma de proceder fue posteriormente avalada por la
OMS, en 1988, y por la Sociedad Americana del Cáncer. La Sección de Prevención del Cáncer
Genital Femenino, en España en 1984, recomendó practicar exámenes citológicos anuales durante
tres años consecutivos y a partir de entonces, si los resultados eran normales, distanciar los
controles cada dos años.
Colposcopia
La sensibilidad de la colposcopia es elevada (1); el porcentaje de falsos negativos, en la mayoría de
estadísticas, está por debajo del 10%.
La especificidad (1), en cambio, es baja; en algunas estadísticas el porcentaje de falsos positivos se
aproxima al 90%. La correcta aplicación de los signos colposcópicos de graduación de la atipia
puede hacer aumentar la especificidad, pero con ello disminuirá la sensibilidad.
Asociación de la citología y la colposcopia
La mayoría de los autores opinan que el primer método a emplear ha de ser la citología
cérvicovaginal y sólo si es sospechosa se continuará el estudio. La sospecha citológica puede ser
por la presencia en el frotis de:
1. Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS).
La conducta a seguir en estos casos se esquematiza en la fig.1.
2. Lesión escamosa intraepitelial (SIL) de bajo grado o CIN I.
Se han propuesto tres modalidades de conducta (8):
a) Practicar de entrada sistemáticamente colposcopia y biopsia condicionada. Este proceder es el
que nosotros recomendamos por los siguientes motivos (9):
– El informe citológico es de CIN I, pero en realidad puede existir un CIN II / III.
– Pueden perderse algunos casos durante el tiempo de control.
b) Mantener en control a la paciente, mediante citología, tal como se esquematiza en la fig.2,
tomada de Kaufman (10) modificada.
c) Seleccionar para estudio colposcópico y biopsia sólo las mujeres que reúnan las siguientes
condiciones (8):
– Existe duda que la mujer acuda a los controles citológicos.
– Detección y tipificación de VPH. Sólo se seleccionarán para estudio los casos en los que
encuentran VPH considerados de riesgo elevado (ver al final del capítulo).
3. Lesión escamosa intraepitelial (SIL) de alto grado o CIN II ó III.
Estas lesiones deben siempre ser sometidas a estudio colposcópico y biopsia.
4. Carcinoma.
Ante un diagnóstico citológico de carcinoma la práctica de colposcopia y biopsia es inexcusable.
Biopsia
El estudio histológico es imprescindible para realizar un diagnóstico seguro e instaurar el tratamiento
adecuado. Toda lesión macroscópicamente sospechosa debe biopsiarse, independientemente del
resultado de la citología. El material necesario puede obtenerse:
1. Biopsia en sacabocados dirigida con el colposcopio.
En los últimos años, diversos estudios (1, 8) han demostrado que con relativa frecuencia se obtiene
con este método una lesión menos grave de la realmente existente e incluso se pueden ignorar
carcinomas invasivos.
2. Exéresis de toda la zona de transformación con asa diatérmica.
Por las razones anteriormente expuestas se ha recomendado este método en sustitución de la
biopsia dirigida con el colposcopio. Tendría además la ventaja de que en algunos casos se
realizaría a la vez el tratamiento (8, 9).
Sin embargo, el uso de esta técnica ante todo SIL o CIN supone realizar exéresis de tejido
innecesario, ya que la citología tiene un porcentaje no despreciable de falsos positivos.
3. Legrado endocervical. Ricrocolpohisteroscopia.
Está indicado cuando la citología informa de la existencia de atipias de células cilíndricas o de
sospecha de adenocarcinoma o cuando la colposcopia no permite la visualización de toda la zona
de transformación. El legrado endocervical puede sustituirse por la microcolpohisteroscopia.
Cervicografía o colposcopia sistemática
La cervicografía ha sido introducida con la finalidad de disminuir el porcentaje de falsos negativos de
la citología. Para ello se emplea conjuntamente con la citología en todas las pacientes. Con ello se
obtiene los mismos resultados que realizando colposcopia sistemática.
En conclusión, la práctica sistemática de citología cérvicovaginal y colposcopia, a todas las mujeres
con riesgo de padecer cáncer de cuello, sería lo ideal para prevenir y diagnosticar el cáncer cervical.
Se comprende que, en la práctica, este proceder puede plantear dificultades en su realización o
incluso, en algunos medios resulta imposible; pero cuanto más nos aproximemos a él mayor eficacia
obtendremos en nuestro trabajo.
Detección y tipado viral
La detección de marcadores virales en el material celular o en el tejido tumoral puede contribuir a la
mejoría de la calidad y el costo del cribado organizado del cáncer del cuello de útero. El modelo
epidemiológico descrito sugiere que probablemente el verdadero grupo de alto riesgo para el cáncer
invasor sean las mujeres portadoras crónicas del VPH, entre un 5-10% de la población femenina
mayor de 35 años. Este grupo sería el candidato a un seguimiento preventivo riguroso.
Alternativamente, las mujeres en estas edades que fuesen repetidamente VPH negativas podrían
hacer un seguimiento más espaciado.
La detección viral ha sido propuesta y parcialmente evaluada, como técnica complementaria de
diagnóstico, como i) método de selección de los diagnósticos citológicos ambiguos, catalogados
como anomalías de dudosa significación (ASCUS/AGUS); ii) sistema alternativo de control de
calidad de los programas de citodiagnóstico y iii) técnica de rastreo general para poblaciones
seleccionadas, en particular para poblaciones de edad media y avanzada.
Nuevas técnicas de diagnóstico precoz
Aparte de las ya mencionadas es de interés señalar la sonda polar, basada en un emisor/receptor
de ondas ópticas y eléctricas capaces de diferenciar el tejido normal del neoplásico. La lectura está
integrada en un sistema de memoria y el diagnóstico se produce sobre el terreno.
Bibliografía
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uterino. Neoplasia cervical intraepitelial. En González-Merlo J y cols. Oncología Ginecológica. Salvat
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6.- Estudio de extensión
La evaluación preterapéutica del cáncer de cérvix permite definir las características de la
enfermedad, referidas tanto al volumen del tumor primario, como a su eventual difusión pélvica, a
través de los tejidos paracervicales.
La idoneidad de esta valoración es esencial para formular la estrategia terapéutica óptima, que evite
de una parte los tratamientos insuficientes, responsables de las recidivas y, de otra, los tratamientos
excesivos, inútilmente peligrosos.
El balance preterapéutico, orientado exclusivamente a establecer el estadio de la enfermedad,
constituye un reflejo demasiado simplista de la extensión real del proceso neoplásico. Aunque el
conocimiento y definición del estadio son necesarios para la elaboración de series estadísticas y
comparación de resultados terapéuticos, a menudo resultan insuficientes para la elección del
tratamiento óptimo de la enfermedad. El estadiaje clínico convencional debe, en consecuencia,
procurar complementarse con la determinación de otros factores de interés pronóstico,
especialmente el volumen del tumor centropélvico (sólo valorado en el estadio I en la actual
clasificación de la FIGO) y el estado de los ganglios pélvicos y lumboaórticos. La importancia clínica
de estas verificaciones preterapéuticas depende, en gran medida, del protocolo de tratamiento
utilizado. En caso de radiación exclusiva, el balance preterapéutico debe ser lo más completo
posible. En cualquier caso, el examen clínico constituye la piedra angular del estudio de extensión
locorregional. Las técnicas de diagnóstico por la imagen y, sobre todo, los procedimientos
endoscópicos (cistoscopia y rectosigmoidoscopia) procuran informaciones útiles, salvo en las
formas iniciales de la enfermedad.
TABLA II
Clasificación de los carcinomas del cuello uterino, según su grado de
extensión. FIGO 1996
• Estadio I. Tumor limitado al cuello uterino.
• Estadio I a1. Invasión estromal no superior a 3 mm. La extensión horizontal no será superior a 7 mm.
• Estadio I a2. Tumor limitado a cérvix con un componente invasivo en profundad entre 3 y 5 mm. La
extensión horizontal no será superior a 7 mm.
• Estadio I b. Tumor limitado al cuello uterino con dimensiones superiores al estadio IA.
• Estadio I b1. Tumor infiltrante del cérvix con un tamaño igual o menor a 4 cm.
• Estadio I b2. Tumor limitado al cérvix con un tamaño tumoral mayor de 4 cm.
• Estadio II. Tumor extendido fuera del cuello, sin llegar a la pared pélvica y/o extensión a la vagina sin llegar
al 1/3 inferior.
• Estadio II a. Afecta la vagina sin llegar al 1/3 inferior. El parametrio no está afectado.
• Estadio II b. Se extiende al parametrio, sin llegar a la pared pélvica.
• Estadio III. Extensión hasta la pared pélvica (al tacto rectal no hay espacio entre el tumor y la pared pélvica),
hasta el 1/3 inferior de la vagina, o existe hidronefrosis o anulación funcional de un riñón, a menos que se
sepa es debido a otras causas.
• Estadio III a. Extensión al 1/3 inferior de la vagina, pero no a la pared pélvica.
• Estadio III b. Extensión a la pared pélvica. Si existe hidronefrosis o anulación funcional de un riñón, debido
al carcinoma, aunque por otros datos hubiera de incluirse en estadio I o II, debe ser catalogado como III B.
• Estadio IV. Extensión fuera de la pelvis, o mucosa del recto o de la vejiga.
• Estadio IV a. Extensión a órganos pélvicos vecinos.
• Estadio IV b. Extensión a órganos distantes.
La existencia de edema de la vejiga no permite su inclusión en estadio IV.
Exploración clínica
El examen ginecológico por vía vaginal y rectal, preferentemente bajo anestesia, permite precisar
tanto el volumen tumoral como la extensión vaginal y parametrial del proceso neoplásico. A menudo
resulta difícil distinguir, en base a criterios clínicos, una infiltración neoplásica de una induración
inflamatoria o fibrosis reactivas de los tejidos parametriales.
La discordancia entre la exploración clínica y los hallazgos operatorios, presente entre un 20 y un
40% de los casos (según las series) y constatada en todos los estadios de la enfermedad, ha
llevado a que en algunos centros se haya propuesto la laparotomía exploradora (surgical staging),
como único medio de documentar la extensión real de la enfermedad. Pese a la validez de sus
fundamentos teóricos, las expectativas de la utilidad de la laparotomía preterapéutica no se han
cumplido, lo que hace que no pueda aceptarse como una práctica rutinaria, debiendo quedar, en
todo caso, restringida a protocolos de investigación oncológica.
Urografía
La urografía intravenosa permite evidenciar el estado del riñón y de las vías excretoras y descartar,
de esta forma, su eventual obstrucción por infiltración o compresión, del tumor primario o ganglionar.
Cistoscopia/recto-sigmoidoscopia
Estos exámenes no son rentables en los tumores localizados en el cuello o en el parametrio
proximal/vagina, ya que el descubrimiento endoscópico de una invasión de la mucosa es
excepcional en dichos estadios. Estas exploraciones resultan, en cambio, necesarias en casos de
tumores centropélvicos voluminosos, con afectación de la pared vaginal anterior o posterior, y en los
estadios III. En caso de sospecha de invasión, ésta debe confirmarse por biopsia.
Nuevas modalidades de diagnóstico por la imagen
Tomografía axial computerizada (TAC).
Ha demostrado ser poco útil en el estudio de la invasión parametrial. Permite, en cambio, valorar el
tamaño de los ganglios linfáticos retroperitoneales, pélvicos y especialmente lumboaórticos.
Resonancia magnética nuclear (RMN).
Tiene interés para cuantificar el tamaño real del tumor primario, la invasión del estroma y de
estructuras vecinas.
La información proporcionada por la RMN o el TAC, en lo que concierne al estado de las vías
urinarias, hace innecesaria la práctica de una urografía.
Nota: hay que señalar que la actual clasificación en estadios de la FIGO sólo contempla el examen
clínico, la urografía intravenosa, la cistoscopia y la rectoscopia como métodos de estudio estándar.
El estudio de las cadenas ganglionares por medios no invasivos ha demostrado tener poco valor
para la detección de la enfermedad metastásica, al menos en las adenopatías de pequeño tamaño.
El índice de falsos negativos es muy elevado, incluso con las más modernas y sofisticadas técnicas
de diagnóstico por la imagen. En consecuencia, la extirpación de los ganglios linfáticos pélvicos y
eventualmente también paraórticos se ha convertido en un procedimiento estándar y actualmente
constituye una parte esencial del tratamiento primario, en los casos operables.
El abordaje laparoscópico permite llevar a cabo un control del estado ganglionar con un grado de
fiabilidad equivalente al de la cirugía convencional. Sin embargo, la viabilidad de esta opción técnica
se halla supeditada a la posibilidad de su integración en protocolos de tratamiento específicos.
Estadiaje anatomapatológico
Se establece una vez finalizado el estudio histopatológico del cuello, tejidos paracervicales, vagina,
ganglios pélvicos/paraórticos y ovarios, supuesto que su extirpación haya estado indicada, en
función de la edad de la paciente.
7.- Pronóstico
Los factores pronósticos más importantes en cáncer de cuello uterino son:
1. estadio clínico;
2. afectación ganglionar;
3. permeación linfovascular;
4. tamaño tumoral;
5. profundidad de penetración del estroma
El estadio clínico es probablemente el más significativo.
Factores histopronósticos
El tamaño del tumor y la profundidad de la invasión del estroma, con afectación vascular y linfática,
en gran medida condicionado por el volumen tumoral, guardan íntima relación con el estadio clínico
de la enfermedad y son los factores pronósticos más importantes. El grado de diferenciación es de
escaso valor.
Se ha discutido si los adenocarcinomas y los adenoescamosos tienen peor pronóstico. En principio
y para un mismo estadio, especialmente para un mismo tamaño, los resultados son semejantes. Sin
embargo, los adenocarcinomas con ganglios positivos tiene peor pronóstico que los escamosos (2030% frente a 50% de supervivencia). Los verrucosos, papilares, villoglandulares invaden poco y
tienen buen pronóstico, mientras que los de células pequeñas, para un mismo tamaño, son mucho
mas agresivos.
A nivel celular, el estudio de la ploidía no se relaciona con el pronóstico del cáncer de cérvix. La
aneuploidía no se acepta que se asocie a peor pronóstico, si bien un índice de ADN superior a 1,5
parece que se correlaciona con una mayor afectación ganglionar (1,2).
La densidad vascular del tumor se relaciona con la agresividad de la enfermedad. La mayor
densidad de la microvascularización en los tumores de cuello de útero, incrementa el porcentaje de
metástasis linfáticas pelvianas. Asimismo, la densidad de la microvascularización, como parámetro
pronóstico independiente, y la supervivencia sin enfermedad, en pacientes con cáncer cervical está
establecida (3). A menor microvascularización mayor supervivencia.
TABLA III
Correlación entre el tamaño del tumor, invasión del estroma y la afectación
glanglionar
Tamaño tumor
Afectación ganglionar
1 cm.
2-3 cm.
+3 cm.
12%
16%
23%
Invasión estroma
<5 mm.
6-10 mm.
3%
15%
>15 mm.
39%
Estadio
Ia1
Ia2
Ib
IIa
IIb
III
IV
0-2%
8%
20%
23%
30%
45%
-55%
Metástasis linfáticas
El estudio multivariable, que analiza el tamaño del tumor, la invasión del estroma y la afectación del
espacio vascular y linfático, demuestra que son factores que determinan las metástasis linfáticas y
tienen alto valor pronóstico para estudiar el intervalo libre de enfermedad. El estado de los ganglios
pélvicos es factor pronóstico básico en el cáncer de cuello de útero.
Factores pronósticos derivados del tratamiento
La estrategia terapéutica inadecuada unida o no al tratamiento incorrecto inicial es causa de recidiva
locorregional y, por lo tanto, puede ser considerada como factor pronóstico desfavorable.
Se admite que no menos del 60 % de los fallecimientos por cáncer ginecológico se producen por
recidiva locorregional o por progresión de la enfermedad insuficientemente tratada.
Factores moleculares pronósticos
Los marcadores tumorales están actualmente en fase de investigación y, por lo tanto, no puede
justificarse su utilización clínica rutinaria, si bien cada vez tienen mayor interés su estudio.
TABLA IVSupervivencia-Estadio
Ia
95-98%
Ib
85-90%
IIa
60-75%
IIb
35-65%
IIIa-b
25-30%
IV
10-15%
Valor pronóstico de la detección y tipado de VPH
La detección de ADN viral, en casos de carcinoma invasor, no conlleva un pronóstico de la
evolución clínica. Algunos estudios iniciales sugirieron que los tumores negativos para VPH tenían
peor pronóstico. Esta hipótesis estaba basada en el concepto de que los tumores VPH negativos
tenían una etiología diferente y un pronóstico desfavorable.
Actualmente, la existencia de tumores VPH negativos está en cuestión, sugiriendo que la
negatividad corresponde a las limitaciones propias de las técnicas de muestreo y de detección. Los
tumores asociados a VPH 18 parecen tener peor pronóstico, aunque no existe evidencia inequívoca.
La asociación de VPH 18 y adenocarcinoma hace difícil la evaluación por separado de cada uno de
estos factores.
Algunos estudios sugieren que la presencia de anticuerpos específicos frente a la proteína E7 del
VPH 16 es un signo precoz de diseminación metastásica ganglionar en cánceres de cérvix
clínicamente localizados.
Algunos trabajos han sugerido la existencia de una entidad clínica caracterizada por tumores de
evolución rápida, definidos como lesiones de alto grado o invasivas diagnosticadas tras un corto
intervalo (hasta tres años) después de uno (o más) tests de Papanicolau negativos. Este diagnóstico
se produciría primordialmente en mujeres jóvenes e incluiría una proporción elevada de
adenocarcinomas. La consistencia de esta entidad ha sido recientemente revisada, concluyendo
que mayoritariamente este fenómeno es atribuible a insuficiencias del rastreo rutinario. En ejercicios
de lectura y relectura de frotis precediendo al diagnóstico de una lesión de alto grado ("casos de
rápida evolución"), los falsos negativos se atribuyen primordialmente a: i) muestreo insuficiente del
endocérvix con las técnicas rutinarias y ii) a lesiones de alto grado con escaso número (<100) y
pequeño tamaño de las células neoplásicas en el frotis.
Factores moleculares pronósticos
La detección de alteraciones a nivel del gen supresor del p53 son más frecuentes en los tumores
VPH negativos. En estos casos de tumores VPH negativos, se ha demostrado la presencia de
amplificación del oncogen c-myc asociada a un mayor riesgo de metástasis en estadios precoces.
Las variables, que reflejan la proliferación celular y que definen el ciclo celular de la neoplasia, no se
ha demostrado que se asocien al pronóstico de la enfermedad; sin embargo, sí presentan una clara
asociación con la respuesta a tratamiento radioterápico. En este sentido, la expresión del p105 y del
PCNA asociado a fase-S constituyen dos variables de clara implicación terapéutica (9-11).
Dentro de la familia de la metaloproteinasas se ha postulado que la 72-Kda MP se asocia, de forma
importante, con la presencia de afectación linfática, así como con el número de ganglios afectos en
el cáncer de cuello uterino (12, 13).
El potencial metastásico de los tumores del cérvix se ha estudiado en relación con los procesos de
neoangiogénesis tumoral. Las neoplasias del cérvix inducen en su desarrollo la formación de
capilares y vénulas que facilitan el crecimiento, desarrollo y diseminación de la enfermedad
neoplásica (14). Este proceso se ha estudiado a partir del análisis de la presencia y cuantificación
de microvasos, así como mediante la detección de la expresión de genes implicados directamente
en este proceso: aFGF, bFGF, VEGF, PDGF, fundamentalmente. La sobreexpresión de estos
genes, así como la presencia de un elevado número de microvasos se ha correlacionado con una
mayor tasa de recidiva local y metástasis a distancia.
En el momento actual, las variables que se derivan de los estudios moleculares, empiezan a aportar
una información y un conjunto de datos que pueden ayudar, junto a parámetros clínicos y
anatomopatológico, en la identificación de lesiones preneoplásicas de mayor riesgo, así como de
pacientes con tumores a nivel local, pero con una alta probabilidad de desarrollar afectación
ganglionar, recidiva local y matástasis a distancia, confiriendo, por tanto, un claro peor pronóstico y
sugiriendo la necesidad de una actitud terapéutica más agresiva (15). Todo ello conduce a la
introducción progresiva de los análisis moleculares, dirigidos a contar con una mejor y más
exhaustiva información del pronóstico que nos defina grupos de riesgo que pueden claramente
beneficiarse de ser introducidos en un plan terapéutico más agresivo, ante la presencia de factores
moleculares de riesgo, conllevando un beneficio en la supervivencia.
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8.- Linfadenectomía
Objetivo: Verificar, con la máxima fiabilidad, el estado de los ganglios linfáticos regionales.
Estudio de extensión y valor pronóstico: probado y fundamental.
Valor terapéutico: posible, aunque siempre limitado (ver significado pronóstico).
El conocimiento de la existencia de afectación ganglionar permite, en todo caso, implementar
métodos de tratamiento complementarios y hacer más selectivamente su aplicación, en la región
pélvica y paraórtica (con la consiguiente reducción de las recaídas locales y mejoría de los índices
de supervivencia).
Tipos de linfadenectomía
Selectiva (muestreo o sampling)
Radical o sistemática
En el primer caso se pretende hacer un estudio aleatorizado de aquellos grupos ganglionares que
se consideran de riesgo.
En el segundo, la extirpación se realiza de forma reglada, incluyendo todos los ganglios accesibles.
No existe en la actualidad información disponible ni orientaciones respecto al mínimo número de
ganglios necesarios para calificar de suficiente u oncológicamente satisfactoria la linfadenectomía
selectiva o radical. El criterio para su definición es siempre subjetivo.
Hay que tener presente que en la cuantificación final del número de ganglios influye también la
rigurosidad con que se proceda a su identificación en el laboratorio de anatomía patológica.
Areas ganglionares
Los grupos ganglionares involucrados en la difusión linfática del cáncer de cérvix son:
Primariamente: obturadores, ilíacos internos, ilíacos externos, ilíacos primitivos y presacros.
A efectos prácticos el grupo ganglionar con mayor riesgo de afectación, comprendiendo también los
obturadores, se denomina interilíaco.
De forma secundaria: ganglios lumboaórticos bajos (entre los vasos ilíacos primitivos y el nacimiento
de la arteria mesentérica inferior) y altos (entre la arteria mesentérica inferior y el cruce de la vena
renal izquierda).
La afectación recae esencialmente en los lumboaórticos bajos, aunque no puede descartarse la
posibilidad de una metastatización superior.
La linfadenectomía lumboaórtica radical debe incluir los ganglios pre y láterocavos, los pre y
lateroaórticos e interaortocavos.
Los tiempos de la linfadenectomía de posible realización en el cáncer de cuello se han dividido de
forma convencional, pero útil en la práctica, en cuatro niveles:
Nivel 1. Linfadenectomía pélvica denominada genéricamente interilíaca (ilíaca externa, interna y
ganglios hipogástricos y obturadores).
Nivel 2. Ilíacos primitivos.
Nivel 3. Paraórticos inferiores, por debajo de la arteria mesentérica inferior.
Nivel 4. Paraórticos superiores o subrenales, entre la arteria mesentérica inferior y el cruce de la
vena renal izquierda.
El concepto de tratamiento quirúrgico radical del cáncer de cérvix implica que los máximos efectos
positivos de la linfadenectomía, incluido su eventual potencial terapéutico, se logra cuando se
realiza una extirpación completa de los ganglios obturadores, ilíacos externos e internos, ilíacos
comunes, así como de los tejidos linfáticos presacros.
En casos de invasión ganglionar pélvica pueden estar afectadas áreas linfáticas más altas, como,
por ejemplo, los de la región periaórtica o grupos escalenos. Se considera que esta última
eventualidad es más frecuente en el adenocarcinoma, pudiendo encontrarse metástasis
ganglionares periaórticas incluso en los estadios precoces.
Si en el examen peroperatorio por congelación se comprueba la existencia de metástasis
ganglionares pélvicas, la linfadenectomía debe extenderse a la región periaórtica baja, o alta, en
caso de positividad de estos últimos. Algunos autores aconsejan la práctica sistemática de la
disección ganglionar periaórtica en los tumores escamosos bulky (> 4 cm, estadio Ib2), en los
adenocarcinomas estadio Ib y en todos los casos de estadio IIb quirúrgico.
Vías de acceso
Quirúrgica clásica (pélvica y paraórtica):
Transperitoneal, asociada a la histerectomía abdominal radical (operación de Wertheim-Meigs).
Pélvica extraperitoneal por incisiones separadas, asociada a la histerectomía vaginal radical
(operación Schauta-Amreich), preconizada por Massi.
Paraórtica extraperitoneal, destinada a la valoración de los ganglios, para ampliar, en su caso, los
campos de radiación, sin riesgo de que se produzcan secuelas rádicas intestinales.
Laparoscópica:
Pélvica (y paraórtica) transperitoneal.
Pélvica extraperitoneal suprapúbica (Dargent).
Estos procedimientos se asocian generalmente a la operación vaginal radical (Schauta), aunque
existen otras posibles indicaciones.
La vía extraperitoneal tiene la ventaja de abordar directamente los ganglios, sin necesidad de
atravesar dos veces la barrera peritoneal, como ocurre en la técnica laparoscópica clásica. Esta
última tiene, sin embargo, la ventaja de su menor complejidad de ejecución (al menos en lo que
respecta a la preparación anatómica inicial) y, adicionalmente, de permitir llevar a cabo una
valoración completa de la cavidad abdominal y una más cómoda realización de los tiempos
preparatorios y maniobras de asistencia endoscópica a la histerectomía vaginal.
Indicaciones de la linfadenectomía laparoscópica
1. Complemento a la cirugía vaginal radical (técnicas integradas).
2. Estadiaje quirúrgico/laparoscópico:
– Estudio ganglionar para planificar la radioterapia en casos avanzados.
– Estudio ganglionar en el marco de protocolos específicos (quimioterapia neoadyuvante en tumores
bulky -Ib2- o localmente avanzados).
– Estudio de ganglios paraórticos como paso previo a la indicación de exenteración (rescate de
recaídas centropélvicas postradiación).
Significado pronóstico de la linfadenectomía
Cuando los ganglios pélvicos son negativos sólo en un 1% de los casos se hallan afectados los
ganglios paraórticos.
Si los ganglios pélvicos son positivos, el riesgo de afectación paraórtica aumenta hasta un 25%.
La supervivencia a los 5 años del estadio Ib con ganglios negativos es superior al 90%, mientras
que cuando hay afectación ganglionar, el índice de supervivencia desciende entre un 10 y un 40%,
según el número de ganglios invadidos.
Se considera que la linfadenectomía puede ser por sí misma curativa en, aproximadamente, un 50%
de las mujeres con ganglios pélvicos positivos. Teniendo en cuenta que la incidencia de invasión
ganglionar es alrededor de un 18% en el estadio Ib (global), se deduce que la linfadenectomía
carece de valor, en términos terapéuticos, en un 82% de las pacientes. Del 18% restante con
ganglios positivos, sólo la mitad sobrevivirán a los 5 años, incluso con la administración de
radioterapia adyuvante. Quiere esto significar que sólo 9 de cada 100 pacientes con estadio Ib
podrán beneficiarse de la linfadenectomía pélvica. Parte del efecto terapéutico de esta última podría,
sin embargo, cuestionarse en los casos de radiación complementaria.
Anexo I. Notas sobre linfadenectomía quirúrgico/laparoscópica
Para ser verdaderamente efectiva, la exéresis ganglionar debe incluir todos los ganglios
susceptibles de ser invadidos. Teniendo en cuenta las vías de difusión linfática del cáncer cervical,
sólo con la extirpación de los ganglios ilíacos externos, obturadores/hipogástricos e ilíacos primitivos
(niveles 1 y 2), de forma bilateral, podría cumplirse razonablemente este objetivo.
La linfadectomía lumboaórtica o submesentérica (nivel 3) puede estar indicada en el caso de
invasión pélvica, ya que estos grupos ganglionares sólo excepcionalmente se afectan de primera
intención.
Todas las cadenas linfáticas pueden ser abordadas por vía laparoscópica, a condición de que la
técnica sea realizada por un cirujano ginecológico oncológico con amplia experiencia en cirugía
laparoscópica.
El examen de los ganglios sólo tiene un valor definitivo cuando es positivo. Por lo tanto, una
linfadenectomía negativa no excluye que otros grupos ganglionares puedan estar invadidos, si bien
esta eventualidad es inversamente proporcional a la radicalidad de la exéresis. Cuanto más amplia
sea la linfadenectomía, mayor será la información y menor la posibilidad de que existan falsos
negativos quirúrgicos.
9.- Tratamiento quirúrgico de los estadios precoces (I-IIa)
La cirugía y la radioterapia, en sus variedades de braquiterapia y radioterapia transcutánea, son las
dos técnicas de que se dispone para el tratamiento del cáncer de cuello uterino con fines curativos.
La eficacia de ambas técnicas está bien comprobada y su utilización puede ser tanto como método
único (quirúrgico o radioterápico) como de forma combinada. La indicación de una u otra técnica
está generalmente condicionada por factores básicos como: el estadio clinico del tumor, el tamaño
del mismo, la edad o la situación orgánica de la enferma. En cualquier caso, hay que tener en
cuenta que las posibles técnicas a emplear no deben considerarse como competitivas, sino más
bien como complementarias y pueden formar parte de un plan estratégico global de tratamiento.
Aunque los resultados obtenidos utilizando una u otra técnica son similares y presentan pequeñas
diferencias, para los estadios precoces la cirugía presenta como ventajas: a) la actuación inmediata
con carácter radical sobre la lesión, con extirpación del tumor primario, del órgano sobre el que
asienta y de los ganglios del drenaje linfático; b) permitir un correcto conocimiento de la extensión
anatómica de la lesión; y c) no imposibilita una irradiación posterior. Por contra, como
inconvenientes se pueden considerar: a) el riesgo de recurrencias locales o locorrregionales; b) las
posibles complicaciones derivadas de la cirugía; c) las limitaciones derivadas del estado general de
la enferma y d) el aumento de la morbilidad cuando necesita ser complementada con radioterapia,
en que las complicaciones son superiores a las derivadas de una de las dos técnicas aplicadas de
manera aislada.
Desde el punto de vista quirúrgico, la oferta de posibilidades de tratamiento, para el cáncer de cérvix
precoz, puede ir desde la práctica de una conización hasta la histerectomía radical. Es decir, se
puede ofertar quirúrgicamente para el tratamiento del cáncer de cérvix:
– Conización.
– Histerectomía total extrafascial.
– Histerectomía radical.
Conización
La conización es un paso diagnóstico de la enfermedad, que en algunos casos, los infiltrantes más
precoces (IA), puede ofrecerse como tratamiento. Recordemos que la enfermedad en su inicio es
generalmente asintomática y es detectada en exámenes de salud mediante citología y colposcopia;
y que una lesión de tipo CIN-III nos va a llevar a la práctica de un cono para determinar una posible
infiltración local. En los casos con invasión estromal menor de 3 mm ( IA1) el cono se puede
convertir en terapéutica definitiva, considerándolo tratamiento suficiente; y la histerectomía en estos
casos puede omitirse, especialmente en mujeres jóvenes con deseos de gestación.
Para los estadios IA2, el cono no es la terapéutica óptima, y es aconsejable considerar la infiltración
estromal medida en milímetros en el estudio del cono. Hay múltiples datos que señalan que la
infiltración menor de 1 mm no supone prácticamente riesgo de metástasis ganglionar; así, en la
revisión de Benedet (1) de 292 estudios ganglionares efectuados, sólo se encontró metástasis
ganglionar en 1 caso. Entre 1 y 3 mm de infiltración estromal la frecuencia de metástasis ganglionar
sigue siendo muy baja y se cifra por debajo del 2%. En cambio, cuando la infiltración está entre 3 y
5 mm, las cifras de metástasis ganglionares ascienden al 7-8%. Considerados estos datos,
parecería innecesaria la linfadenectomía en los estadios IA1 con infiltración menor de 3 mm,
mientras que la práctica de la misma puede entrar en consideración para aquellos casos con
infiltración superior a los 3 mm o con otros factores como la invasión de espacios linfovasculares.
Cuando la infiltración en profundidad varía entre 3-5 mm se aconseja la histerectomía clase II
(sección de los ligamentos cardinales a mitad de distancia entre el cuello y la pelvis).
La conización diagnóstico-curativa que se efectuó en décadas pasadas mediante bisturí frío, en la
actualidad se practica mediante asa diatérmica o láser, que presentan indudables ventajas.
Histerectomía total extrafascial
Indicada en algunas pacientes con estadios IA1 tras conización, en postmenopáusicas o con deseos
de gestación ya cumplidos. La histerectomía como terapéutica directa, tras biopsia selectiva, puede
ser indicada también en algunas pacientes que rechazan la conización y la vigilancia, o en aquellos
casos en que ésta pueda resultar no viable.
Los tumores en estadio IA2 de más de 3 mm de infiltración y/o con permeación vascular linfática por
células tumorales, es aconsejable equipararlos al estadio IB1 en el tratamiento, e indicar
histerectomía radical con linfadenectomía pélvica.
Histerectomía radical con linfadenectomía pélvica
Es la indicación de elección para los estadios I B y II A. Las cifras de supervivencia a los 5 años que
se alcanzan con esta cirugía oscilan entre el 80 y el 90%. Y presentan como principal complicación
la fístula urinaria, vesical o ureteral, en general por debajo del 3% en la mayoría de las series;
siendo otras complicaciones la disfunción vesical y la formación de linfoquistes.
La cirugía radical comporta la exéresis de los tejidos periuterinos, que incluyen los colectores del
drenaje linfático, y la de los ganglios regionales. Ello tiene un posible doble valor: a) pronóstico, bien
probado, permitiendo conocer la extensión espacial de la enfermedad y posibilitando la aplicación
de tratamientos complementarios; y b) un posible valor terapéutico, al proceder a la exéresis de
ocasionales nidos tumorales en tejidos periuterinos o en los ganglios metastatizados.
Tras la subclasificación que la FIGO plantea para el estadio I B, en función del tamaño tumoral, se
ha empezado a pensar si esta subclasificación puede condicionar el plan terapéutico.
Recientemente, Finan publica un importante artículo en el que se realiza un análisis al respecto
sobre 225 pacientes operadas. Las metástasis ganglionares encontradas en ambos subgrupos
fueron similares (21 y 23% respectivamente) y las complicaciones quirúrgicas también lo fueron. Sin
embargo, la supervivencia a los 5 años fue del 90% para el estadio 1B1 frente al 73% para el
estadio IB2. Otro dato importante en el análisis, fue evidenciar que los tumores en estadio IB2
recibieron irradiación postoperatoria en el 72% de los casos, frente sólo al 38% de las mujeres que
recibieron radioterapia postoperatoria en los estadíos IB1. Y las complicaciones de los casos que
reciben cirugía y radioterapia están aumentadas. Las complicaciones de vejiga e intestinales
presentan índices más elevados, cuando las mujeres recibieron ambas terapéuticas que cuando se
aplicó una sola terapéutica. Esto puede abogar por plantearse las ventajas de la irradiación sola o
combinada a quimioterapia para el tratamiento de los tumores en estadio IB2, aunque en la
actualidad no haya datos concluyentes.
Bibliografía
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5. Curtin JP, Hoskins WJ, Venkatraman ES, Almadrones L, Podratz KC et al. Adjuvant
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6. Finan MA, Decesare S, Fiorica JV, Chmabers R, Hoffman FS et al. Radical Hysterectomy for
stage IB1 vs IB2 Carcinoma of the cervix: Does the new staging system predict morbidity and
survival?. Gynecologic Oncology 1996; 62: 139-47.
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8. Hopkins MP, Morley GW. Radical Hysterectomy versus Radiation Therapy for stage IB squamous
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Hysterectomy in the Treatment of Early-Stage Cervical Cancer. Gynecologic Oncology 1996; 62:
336-9.
10.- Vía vaginal
La operación de Schauta, descrita en 1901, consiste en la incisión perineo- vaginal de Schuchardt,
la disección del recto y la vejiga, la preparación del ureter en el pilar vesical, la ligadura de las
arterias uterinas y la disección y sección de los uterosacros y parametrios.
Se estableció una pugna entre Wertheim y Schauta. La mortalidad operatoria, en los primeros
casos, fue del 30% en los de Wertheim frente a un 10% en los Schauta. Las curaciones a cinco
años fueron del 38% en los Wertheim y de 34% en los Schauta (1). Ya en 1936 la mortalidad
operatoria era del 8% en los Schauta y del 16% en los Wertheim con tasas de curación semejantes,
en torno al 38%.
En 1924 Amreich (2) describió una modificación de la técnica de Shauta que permitía mediante la
disección de los espacios pélvicos por vía vaginal , realizar una mayor extirpación parametrial.
Stoekel hacía una técnica menos agresiva más parecida a la de Schauta. Después de la Segunda
Guerra Mundial, gracias a los progresos en la anestesia, antibioterapia y transfusiones, mejoraron
las complicaciones de la via abdominal y, al mismo tiempo, se realizaron linfadenectomia
sistemáticas ( Meigs ). Como consecuencia de ello la técnica vaginal quedó relegada a unas pocas
escuelas europeas (3) (Navratil en Austria, Baastianse en Holanda ) o Mitra en la India. Este último
propuso la linfadenectomía extraperitoneal como complemento de la operación vaginal.
Como dice Dargent, la técnica quedó en la oscuridad como un "souvenir" histórico. En la década de
los años setenta, la misma escuela austríaca fue abandonando la operación que sólo fue mantenida
por los discípulos italianos de Amreich en Florencia ( Ingiulla, Gasparri, Massi ) (4, 6, 7) y
posteriormente por Dargent en Lyon (5).
La verdad es que, pese a la no realización de la linfadenectomía, los resultados eran semejantes a
los del Wertheim, con las mismas o menores complicaciones operatorias. Las objeciones que se
hicieron fueron, en primer lugar, la falta de linfadenectomía. Contra ello se dijo que la
linfadenectomía es más pronóstica que curativa, que las terapias coadyuvantes no suelen mejorar la
supervivencia y que en el fondo los ganglios tienen un papel defensivo. Esa misma objeción ya la
discutía el propio Schauta a comienzos de siglo. La segunda objeción es la de la dificultad técnica
de la vía vaginal y las pocas escuelas que actualmente existen para aprenderla. Probablemente la
objeción más importante era la de la ausencia de estudios aleatorios, existiendo indudablemente un
sesgo de selección de los casos. En general se operaba por vía vaginal tumores en estadio I B de
pequeño tamaño o incluso estadios I A. Hay que destacar que algunas escuelas en el pasado
asociaban, por norma, la radioterapia. Por todo ello aunque los resutados eran semejantes, los
casos posiblemente eran distintos.
A partir de 1987 Dargent ( 5 ) introdujo la linfadenectomía por vía laparoscópica extraperitoneal
asociada al Schauta y posteriormente la vía transperitoneal fue propuesta por distintos autores.
Dargent clasifica estas intervenciones como sigue: Schauta Amreich; Schauta-Stoekel (menos
agresiva en la diseccion del ureter y menos disfunciones vesicales); linfadenectomía laparoscópica
extraperitoneal + Schauta; celio Schauta (linfadenectomía transperitoneal con preparación y sección
del parametrio por vía laparoscópica ), resto de la operación como el Schauta.
Varios autores, tanto en Europa como en América, han vuelto actualmente la mirada a la vía vaginal
asistida por laparoscopia. Aunque los resultados son buenos, las series son pequeñas y cabría
hacer algunas de las objeciones que se hicieron al Schauta en su momento. Es evidente que la
técnica es factible, que la linfadenectomía laparoscópica extirpa el mismo número de ganglios, pero
indudablemente la técnica es más difícil y más larga. Mientras no se hagan estudios aleatorios
siempre existirá un sesgo de selección de los casos. Tenemos que estar seguros de que los
resultados son los mismos que con el Wertheim en cuanto a supervivencia y que las complicaciones
son incluso menores.
En casos seleccionados de mujeres obesas con tumores pequeños y sin contraindicaciones de la
vía vaginal (vagina estrecha, útero fijo, patología anexial severa) la operación de Schauta
posiblemente continúa teniendo su indicación, si se domina bien la técnica.
Es muy posible que, a tenor del auge que va tomando la laparoscopia, pronto será la técnica de
elección, aunque por ahora sigue siendo el Wertheim la operación standard. Estos cambios
radicales en la vía de abordaje quirúrgico requieren un replanteamiento en la formación quirúrgica
de los ginecólogos oncólogos. No debemos calificar ni de abdominalistas ni de vaginalistas ni de
laparoscopistas. Todas las técnicas tienen su indicación para cada caso y sin duda van cambiando y
evolucionado. Como decía Schauta al final de su libro publicado en 1908, "los partidarios de cada
método no deben actuar como adversarios sino como amigos y aliados. Su lema debe ser marchar
separados pero golpear unidos".
Bibliografía
1. Schauta F. Die erweiterte vaginale Totalextirpation des Uterus bei Kollumkarzinom. J Safar Wien
1908.
2. Peham H, Amreich J. Gynäkologische Operationslehre. Karger. Berlin 1930.
3. Meigs JV (editor ) Surgical treatment of carcinoma of the cervix. Grune & Stratton.New York 1954.
Veánse los capitulos sobre cirugía vaginal de Bastiaanse, Navratil y Mitra.
4. Ingiulla W. Five-year results of 327 Schauta-Amreich operations for cervical carcinoma. Am J Obst
Gynec 1966; 96:188-91.
5. Dargent D, Mathevet P. Schauta´s vaginal hysterectomy combined with laparoscopic
lymphadenectiomy . Balliere’s Clin Obst Gyn 1995; 9:691-705.
6. Massi G, Savino L, Susini T. Schauta -Amreich vaginal histerectomy and Wertheim-Meigs
abdominal histerectomy in the treatment of cervical cancer: a retrospective analysis. Am J Obst
Gynec 1993; 168:928-34.
7. Massi G, Savino L. Three clases of radical vaginal hysterectomy for treatment of endometrial and
cervical cancer. Am J Obst Gynec 1996; 165:1576-85.
11.- Radioterapia en cáncer de cérvix
Modalidades técnicas
Radioterapia externa (RDT)
Se administra mediante una fuente de irradiación situada a distancia de la enferma, habitualmente
80-100 cm. En la pelvis la energía óptima es la de fotones (rayos X) de energías comprendidas
entre 4 y 20 MV. Los haces gamma de Co60 son poco penetrantes para la pelvis, salvo en
pacientes muy delgadas.
Radioterapia endocavitaria, braquiterapia (BQT) o curieterapia (CRT)
Dado que el cérvix es accesible a la exploración, puede irradiarse mediante la colocación de fuentes
radiactivas (habitualmente Cs-137 o Ir-192) en la cavidad (sonda intrauterina o tándem) y en los
fondos de saco laterales, que se mantienen estables mediante unos colpostatos.
Volúmenes de tratamiento
RDT externa
Pelvis: Cérvix, cuerpo uterino
Vagina: fondos de saco y tercios interno y medio, parametrios y úterosacros
Ganglios regionales: obturadores, iliacos externos, hipogástricos, ilíacos primitivos
Lumboaórtico: Porción superior de cadenas ilíacas primitivas, ganglios paraórticos.
RDT endocavitaria
Cérvix y canal endocervical
Fondos de saco vaginales y tercio superior
Cavidad endometrial
Paracolpos
Porción proximal parametrial
Finalidades de la radioterapia
Radical
Se indica como tratamiento exclusivo de la neoplasia. Puede asociarse a la quimioterapia previa
(neoadyuvante) o concomitante (radioquimioterapia). Se administran dosis altas de 65-75 Gy
habitualmente en combinación de RDT externa y endocavitaria. En los estadios muy iniciales de
neoplasia cervical puede utilizarse exclusivamente la RDT endocavitaria. En casos con anatomía
muy desfavorable puede ser imposible la inserción de las fuentes y debe realizarse todo el
tratamiento con RDT externa exclusiva.
Complementaria preoperatoria
Pretende reducir el volumen tumoral, disminuir la infiltración de los tejidos sanos y desvitalizar la
neoplasia. Se indica para convertir en resecables tumores que no lo son de inicio o que obligarían a
cirugías oncológicamente poco correctas. En los tumores operables de entrada disminuye el riesgo
de recidivas locales posteriores.
Puede realizarse con RDT externa, RDT endocavitaria o ambas en combinación.
Complementaria postoperatoria
Se indica con la finalidad de aumentar la seguridad oncológica de la resección quirúrgica y disminuir
la tasa de recidivas postoperatorias, tanto vaginales como pélvicas.
Paliativa
Tiene por finalidad la mejora de los signos y síntomas producidos por un tumor pélvico no
susceptible de tratamiento radical. Habitualmente la paliación es antiálgica, hemostática y
desobstructiva del linfoedema.
También tiene utilidad en metástasis ganglionares fijas e irresecables y en metástasis óseas.
Indicaciones en estadios iniciales (I y IIa)
La revisión de la literatura indica que los resultados terapéuticos de la cirugía y la RDT son similares
(70-90% de control locorregional a 5 años) y dependen más de criterios de escuela que del método
en sí. Dado que la cirugía permite conservar los ovarios y una vagina más elástica, es una opción
preferible en mujeres jóvenes con buen estado general.
Son en consecuencia indicaciones de RDT la concurrencia de algunos de los siguientes factores:
Obesidad
Patología asociada severa:
Diabetes
Hipertensión no controlada
Cardiopatía severa
Hepatopatía crónica, etc.
Edad avanzada
Rechazo de la cirugía radical
En estadio Ia:
(microinvasor)
En estadios Ib-IIa:
Post-cirugía radical:
RDT endocavitaria, dos inserciones separadas 15 días con una
dosis total de 60 Gy en la isodosis de referencia
1(RDT externa pélvica 40-45 Gy
2(RDT endocavitaria: 2 aplicaciones
Si existen factores de riesgo de recidiva pélvica, ganglionar o vaginal:
– Tumor de más de 4 cm
– Afectación parametrial
– Permeación linfovascular
– Afectación ganglionar
– Margen vaginal afecto o escaso
Debe realizarse RDT postoperatoria, habitualmente combinación de externa y endocavitaria.
RDT en estadios avanzados (IIb y III)
El tratamiento básico es la irradiación. Siempre que técnicamente sea posible se asociará RDT
externa y RDT endocavitaria.
Esquema de tratamiento general:
RDT pélvica (incluyendo ilíacas primitivas) 42-44 Gy
RDT endocavitaria (2 inserciones): 2x20 Gy
RDT ext.: sobreimpresión parametrial: 15-20 Gy
Casos particulares
Tumores endofíticos (barrel shaped)
Se procurará asociar una histerectomía simple extrafascial
Sospecha o afectación paraórtica
Se irradiarán además las cadenas ganglionares lumboaórticas
Casos en que después de la RDT se produce una movilización marcada del útero y hay sospecha
de persistencia tumoral central (en cérvix).
Se procurará realizar una resección quirúrgica.
Casos en que después de la RDT persiste enfermedad nodular en el parametrio fijo a pared pélvica.
Se puede realizar una laparotomía con colocación de catéteres en el tumor (braquiterapia
intraoperatoria) para hacer una extradosis localizada o bien radioterapia intraoperatoria con
electrones.
RDT paliativa
Eficaz en casos avanzados no candidatos a terapéuticas radicales o bien en casos con
diseminación metastásica. Las indicaciones son: hemostática, descompresiva, antiálgica.
Puede ser útil en:
Tumores con sangrado vaginal.
Afectación extensa pélvica que produce algias severas.
Adenopatías fijas pélvicas o paraórticas que producen compresión vasculonerviosa y dolor.
No es de utilidad en los tumores fistulizados a recto o vejiga.
Vías de progreso
RDT con hiperfraccionamiento.
Radioquimioterapia con Cis-Platino o derivados del 5-FU.
Asociación con radioprotectores de tejido sano: amifostina.
Optimización de la cifra de hemoglobina mediante eritropoyetina para corregir la fracción hipóxica
tumoral radiorresistente.
RDT con protones o iones acelerados.
12.- Tratamiento. Estadios avanzados
Los estadios avanzados, a partir del IIb, se tratan exclusivamente con irradiación y/o quimioterapia,
a excepción de algunos casos de estadio IVa, en que puede ser aceptable la exenteración pelviana.
El algoritmo del tratamiento de cáncer de cuello uterino avanzado se expone en la Figura 3.
Tratamiento de la recidiva locorregional del cáncer de cuello uterino
Han de considerarse 2 situaciones distintas. Por un lado, las pacientes sometidas sólamente a
tratamiento con cirugía y por otro las que recibieron irradiación pélvica.
Para el grupo de pacientes con recidiva local después de la cirugía, el tratamiento puede ser rescate
quirúrgico, radioterapia o combinación de radioterapia con quimioterapia. La tasa de rescate con
irradiación radical asociada o no a quimioterapia puede llegar a un 40%.
La recidiva local tras irradiación pélvica sólo tiene alguna posibilidad de curación, cuando es posible
la exenteración pelviana y ello sólo si se puede conseguir la resección completa del tumor, con la
necesaria extirpación de los órganos adyacentes, para obtener márgenes de resección libres de
tumor. La exenteración, puede ser considerada, en el momento actual, como la única posibilidad de
tratamiento para algunas pacientes muy seleccionadas. Este procedimiento quirúrgico tiene una
importante morbilidad y un alto coste en calidad de vida para la paciente.
La exenteración pelviana tiene alguna indicación en el cáncer ginecológico avanzado o recidivado.
La morbimortalidad de esta intervención ha ido mejorando a lo largo de las últimas décadas, debido
al perfeccionamiento de la técnica quirúrgica y a los avances de la anestesia y la reanimación postquirúrgica. Además un mejor criterio en la selección de las candidatas a esta cirugía, permite
mejorar la supervivencia. Las posibilidades de reconstrucción, mediante urostomía continente, y las
cada vez más frecuentes anastomosis colorrectales bajas, así como la reconstrucción vaginal y un
mejor tratamiento de la pelvis, van reduciendo paulatinamente la morbilidad de la exenteración
pelviana. Consideraciones sociales y psíquicas han de ser tenidas en cuenta en la selección de
candidatas a esta cirugía mutilante.
Las pacientes que puedan beneficiarse de estas intervenciones ultrarradicales deben cumplir, previo
a la operación, una serie de requisitos de los que, en primer lugar, señalaríamos la aceptación de la
situación en la que se encontrará después de la exenteración (derivación urinaria y/o digestiva). El
diagnóstico de la situación de la enfermedad debe ser muy meticuloso y ha de confirmarse que se
encuentra limitada a la pelvis y que es posible la resección quirúrgica completa.
En los Centros con mayor experiencia en este tipo de cirugía, se rechazan no menos del 50% de las
posibles exenteraciones pélvicas después del estudio prequirúrgico y de las que se someten a
laparotomía, en otro 50%, no se realiza la intervención por objetivarse afectación de las cadenas
ganglionares para-aórticas o porque no se considera resecable la enfermedad, con márgenes libres
de tumor. Solamente si la exploración quirúrgica demuestra la resecabilidad tumoral y la no
extensión de la enfermedad fuera de la pelvis, se realiza la exenteración (1).
Radioterapia intraoperatoria
Esta técnica de tratamiento en Oncología se realiza en algunas instituciones. Consiste en la
irradiación con haces de electrones acelerados al concluir la extirpación quirúrgica del proceso
tumoral. Se aplican los haces de electrones sobre aquellas áreas consideradas de riesgo para
recidiva locorregional, lo que permite una sobreimpresión con irradiación externa, separando
previamente los órganos no afectados por la tumoración (aparato urinario y digestivo), evitando así
los efectos secundarios sobre estos órganos y tratando de incrementar la eficacia de la terapéutica
en las zonas consideradas de riesgo de recidiva (2).
Quimio-radioterapia en el tratamiento del cáncer de cuello uterino avanzado
Para el grupo de pacientes con recidiva local o enfermedad local avanzada, se investigan pautas de
tratamiento combinando la quimiorradioterapia seguida o no de cirugía. De esta forma se consigue
una interacción positiva entre quimioterapia y radioterapia, no se retrasa el tratamiento mediante
radioterapia propio de estas situaciones y se consigue, al menos teóricamente, controlar la posible
enfermedad diseminada. Se han propuesto programas de tratamiento a base de cisplatino, 5fluoracilo, ifosfamida, bleomicina, solos o combinados y asociados a radioterapia (3, 4).
Uno de los programas con los que se va teniendo experiencia, asocia 2 ciclos de cisplatino (20
mg/m2) y 5-fluoracilo (1.000 mg/m2) en infusión intravenosa continua de 24 horas, durante 4-5 días,
coincidiendo con el comienzo y la terminación de la radioterapia (Fig.4).
En el momento actual, y de manera provisional, parece que se puede conseguir una cierta tasa de
respuesta patológica completa con los programas de quimiorradioterapia, seguida de cirugía,
aumentando así la supervivencia de los estadios avanzados que tan mal pronóstico tienen. La
toxicidad de estos tratamiento es asumible. Resulta necesario esperar resultados concluyentes de
estudios iniciados, prospectivos y aleatorizados, algunos ya cerrados y pendientes de publicar (5, 6).
Estos datos son alentadores y por ello aconsejan el empleo de estas técnicas con las excepciones
anteriormente señaladas.
Bibliografía
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13.- Papel de la quimioterapia
La quimioterapia en el carcinoma de cervix puede ser empleada como paliativa en el caso de las
recidivas o metástasis y, en un intento curativo, asociada a otras terapias.
Tratamiento de las recidivas y/o metástasis
Se han empleado un número considerable de fármacos en el tratamiento de las recidivas o
metástasis. Pocos, individualmente, han sido capaces de dar, de manera consistente, una tasa de
respuestas de más del 20%. Entre ellos, los derivados del platino, adriamicina, ifosfamida,
clorambucilo, dibromodulcitol e inibidores de las topoisomerasas como el CPT-11(1-2). El más
empleado es, sin duda, el cisplatino. La dosis de 50 mgrs/m2 cada 21 días parece la más adecuada
(3), aunque dosis mayores pueden incrementar la respuesta manteniéndose estables las remisiones
completas. Las combinaciones de poliquimioterapia han mostrado tasas de respuesta, a veces, muy
elevadas que no han podido ser confirmadas por otros autores. La combinación de cisplatino,
ifosfamida y bleomicina (BIP) o la sustitución del cisplatino por carboplatino (BIC), parecen ser las
mas útiles, eficaces y mejor toleradas (1). En cualquier caso, la localización de las lesiones,
tratamientos previos (especialmente radioterapia y/o cirugía), estado funcional, son los factores
pronósticos más importantes para respuesta y supervivencia (1). No está claro si una
poliquimioterapia es más eficaz, en términos de respuesta que la monoterapia. Dos trabajos
aleatorizados parecen demostrar que son igual de eficaces,al menos cuando se emplea el cisplatino
y con una mayor supervivencia para la monoquimioterapia (4, 5). La duración de las respuestas es
corta (4-6 meses) y tambien la supervivencia (6-9 meses) (1, 2). Nunca se ha comparado el
tratamiento de quimioterapia frente al mejor tratamiento sintomático posible. Parece, no obstante,
que la quimioterapia pudiera ser superior que el tratamiento sintomático ya que cuando se comparó
un regimen de poliquimioterapia, frente a la hidroxiurea (virtualmente ineficaz) pudo comprobarse
que la supervivencia fue claramente superior en las tratadas con poliquimioterapia (11 meses versus
4) (6) pero imperfecciones metodológicas del ensayo, hace que no podamos responder con
seguridad a la pregunta de si la quimioterapia prolonga la vida de las pacientes con carcinoma
metastatico o recidivado de cervix y si la paliación es comparable al mejor tratamiento sintomático
disponible.
Quimioterapia neoadyuvante
El empleo de quimioterapia como primera actitud terapéutica, se ha empleado en carcinomas de
cuello localmente avanzados para reducir el tumor y a continuación hacer un tratamiento de
irradiación en los estadios II b, III y IVa o con cirugía en los estadios Ib y IIa.
El empleo de combinaciones de cisplatino, permite obtener respuestas entre un 38 y 94% de los
pacientes tratados de las cuales son remisiones clínicas completas entre el 0 y 56% (1). A pesar de
estas excelentes respuestas, en los estudios aleatorizados en los que se comparaba quimioterapia
segida de radioterapia frente a esta última sola, no se pudo demostrar un aumento de supervivencia
en ningún caso a favor del tratamiento combinado y sólo en uno de ellos la tasa de control local fue
mejor para la quimioterapia seguida de radioterapia (1,2). Estos malos resultados pueden ser
debidos a un crecimiento acelerado de las células clonogénicas supervivientes facilitado por una
disminución del tumor y mejoría de la oxigenación o quizás a la instauración de una resistencia a la
radioterapia en las células que sobrevivieron a la quimioterapia.La quimioterapia seguida de cirugía
parecen ser más prometedores. Un estudio en estadio Ib (7) demostró una mayor resecabilidad y un
aumento de supervivencia a los 5 años en los pacientes tratados.
Quimioterapia coadyuvante
El mal pronóstico que confiere la presencia de positividad ganglionar en los estadios Ib y IIa, harían
a estas pacientes candidatas a un tratamiento coadyuvante después del local. Hay poca experiencia
y no hay estudios aleatorizados. No obstante, en tres estudios se sugiere una cierta ventaja para la
supervivencia y en otro de ellos una disminución de la recidiva (1, 2). Es necesario esperar a un
estudio aleatorizado que se inició en 1996 par saber el valor real de esta modalidad terapéutica.
Quimiorradioterapia
Para evitar el crecimiento acelerado de las células clonogénicas y la posible resistencia inducida por
la quimioterapia, así como para impedir o dificultar los mecanismos de reparación del daño inducido
por radioterapia, se empezaron a utilizar la quimio y radioterapia simultaneamente. Administrando la
quimioterapia mientras dura la irradiación o en cortos periodos.
Estudios aleatorizados demostraron que la hidroxiurea más radioterapia aumenta el control local y la
supervivencia en las pacientes con estadios III y IVa. (8, 9). Otro ensayo demostró que la
combinación de cisplatino y fluorouracilo no fue mejor que la hidroxiurea (10). Múltiples ensayos (1),
no aleatorizados, muestran una tasa de remisiones completas muy elevada y de supervivencias
prolongadas pero se necesitan aun más estudios para conocer el valor real de esta estrategia
terapéutica, en especial el papel de fármacos como el platino y de la poliquimioterapia.
Nuevos enfoques terapéuticos
Recientemente, se han incorporado a la terapéutica del carcinoma de cervix el interferon y el ácido
13 cis-retinoico. La combinación de ambos, en terapia neoadyuvante, ha dado respuestas similares
a la de la poliquimioterapia (11).
Conclusiones
La quimioterapia en la enfermedad metastásica debe ser empleada como tratamiento paliativo. El
fármaco de elección parece ser el cisplatino. No está comprobado que la poliquimioterapia sea
superior a la monoterapia. Algunos datos sugieren que la quimioterapia puede prolongar la
supervivencia en este estadio.
El tratamiento neoadyuvante no debe ser recomendado en pacientes que van a ser irradiadas
posteriormente, pero puede estar indicada en las pacientes con estadio IB. La quimioterapia
coadyuvante puede estar indicada cuando hay afectación ganglionar pero son necesarios más
estudios. La administración concomitante de hidroxiurea y radioterapia produjo un aumento
estadísticamente significativo de las respuestas y supervivencia frente a las pacientes tratadas con
placebo. La combinación de platino y fluorouracilo, no fue superior a la hidroxiurea. Por ahora, no
hay base, fuera de un estudio, para utilizar cualquier otro tratamiento de quimioterapia que no sea la
hidroxiurea, aunque en el capítulo XII hemos recomendado la asociación de cisplatino y de 5fluoracilo, en mujeres tratadas con radioterapia.
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14.- Pautas del tratamiento. Conclusión del tratamiento
Se esquematiza en los algoritmos que presentamos. Uno para el estadio Ia (Fig. 5), el segundo para
los estadios Ib-IIa (Fig. 6), otro para los estadios avanzados (IIb, IVa) y el último para las recidivas.
En el estadio Ia1, sin invasión vasculolinfática, la conización con seguimiento adecuado es
suficiente para aquellas mujeres que desean conservar la fertilidad. La histerectomía simple se
recomendará en los demás casos. La supervivencia no baja del 90% a los 5 años.
Los estadios Ia2-Ib-IIa pueden tratarse con histerectomía radical y linfadenectomía, o con
radioterapia, obteniéndose tasas de supervivencia a los 5 años similares, 80-90% con las dos
técnicas. La cirugía ha de ir seguida de radioterapia cuando los ganglios o los márgenes son
positivos, bajando la supervivencia al 40% a los 5 años si sólo estaban afectados los ganglios
pélvicos y si lo estaban los paraaórticos la supervivencia no llega al 20%. En el estadio Ib2 (bulky)
se obtienen los mejores resultados con radioterapia o radio-quimioterapia seguida de cirugía.
El cáncer de cuello avanzado (estadio IIb-IVa) se trata con radioterapia y el IVb con quimioterapia y
a veces se puede asociar radioterapia pélvica. En estos casos el tratamiento es paliativo.
En algunas pacientes, muy seleccionadas, con recidivas locorregionales centrales o enfermedad
avanzada, la exenteración pelviana puede ser una alternativa terapéutica.
La quimioterapia neoadyuvante puede reducir el volumen tumoral y permitir la resección quirúrgica
en estadios avanzados. Sin embargo, no se ha demostrado, con seguridad, que este tratamiento
mejore la supervivencia a los cinco años. La quimio-radioterapia asociadas interactúan por
sensibilización de la quimioterapia a la radioterapia, mejorando el control local de la enfermedad.
Con el cisplatino, solo o asociado, se obtienen las mejores tasas de respuesta. Además el 5-FU, la
ifosfamida o la mitomicina se emplean en algunos programas de tratamiento de los que no hay
todavía conclusiones válidas. Son necesarios trabajos que desarrollen nuevas estrategias
terapéuticas y nuevos fármacos, para mejorar las respuestas en el tratamiento del cáncer de cuello
avanzado.
La valoración preoperatoria de cada caso, la decisión terapéutica adoptada, con medios técnicos
suficientes, son imprescindibles en el tratamiento de la paciente oncológica. Ha de hacerse énfasis
en el hecho conocido de que la primera decisión terapéutica es fundamental en la evolución de la
enfermedad. Por ello nos atrevemos a proponer que la enferma oncológica debe ser tratada en los
centros que tengan experiencia y medios para conseguir los mejores resultados.
Por otra parte, dado que el cáncer de cuello de útero es una enfermedad en la que el screening se
ha demostrado muy eficaz, debe insistirse en la necesidad de potenciar los controles preventivos y
de diagnóstico precoz.