Concentración sérica de arsénico total, y su relación con la presión

Concentración sérica de arsénico total, y su relación con la presión
arterial de mujeres embarazadas en una cohorte en la Ciudad de México
Margarita Alegría Méndeza, Héctor Lamadrid Figueroab, Gonzalo García Vargasc, José
Manuel Fragosod, Francisco J. Hernández Morae, Martha M. Téllez Rojob, Robert O.
Wrightf.
a
b
Escuela de Salud Pública de México; Dirección de Estadística, Centro de Investigación en Encuestas;
Programa Institucional de Doctorado en Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina, Universidad Juárez del
Estado de Durango; dDepartamento de Biología Molecular, Laboratorio de Genómica. Instituto Nacional de
e
Cardiología “Ignacio Chávez”; Ginecología y Obstetricia Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”,
f
Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA.
c
Palabras clave: Arsénico; Presión arterial; Mujeres embarazadas; Biomarcador.
RESUMEN
Diversos estudios en países con exposición endémica al arsénico han revelado la participación de este metal
en el desarrollo de enfermedades crónicas, entre ellas la hipertensión arterial. Sin embargo, la asociación
entre arsénico a bajas dosis, y la presión arterial no se ha estudiado hasta el momento. El objetivo del
presente estudio fue analizar la asociación entre los niveles de arsénico en sangre de 250 mujeres
embarazadas de una cohorte en la Ciudad de México y los cambios en la presión arterial en el segundo y
tercer trimestre del embarazo, así como en el mes postparto. Las muestras de arsénico en sangre fueron
analizadas con un espectrómetro de masas con plasma de acoplamiento inductivo (ICP/MS). En el caso de la
presión arterial, se midió en el brazo izquierdo en cada una de las etapas del estudio, con un monitor
ambulatorio digital. Se ajustaron modelos de regresión lineal múltiple con errores estándar robustos y
agrupamiento a nivel individual. Se encontró que la media (D.E) de arsénico en las participantes fue de
0.128µg/dL (0.122) en el primer trimestre del embarazo, 0.152µg/dL (0.128) en tercer trimestre y 0.193µg/dL
(0.114) mes postparto, respectivamente. Los hallazgos en este estudio longitudinal, englobando las tres
etapas no mostraron una asociación significativa entre arsénico y la presión arterial; sin embargo, el análisis
transversal de cada una de las etapas mostró una asociación positiva y estadísticamente significativa
(p=0.036) en el tercer trimestre del embarazo con un incremento estimado de 10.32mm/Hg (valor de β) por
cada incremento de un microgramo por decilitro de arsénico en sangre. El resultado encontrado en este
estudio muestra la elevación de las cifras de presión arterial diastólica atribuible al arsénico únicamente en el
tercer trimestre de embarazo.
INTRODUCCIÓN
El arsénico es un elemento distribuido ampliamente en todo el planeta y constituye un tóxico potencial para
los seres humanos y otras especies. Altas concentraciones de este metal se ha encontrado en México
1
especialmente en cuerpos de agua subterránea, y en suelos de diversas áreas del país . Esta presencia se
ha asociado generalmente a fuentes naturales. En diversas zonas, el consumo de agua con arsénico ha
2
llevado a efectos en la salud de los individuos . Aunque las concentraciones más altas de arsénico se han
reportado en el norte del país (hasta 0.740mg/L), esto no descarta la presencia de este metal en la Ciudad de
México, donde un estudio reveló concentración de 0.0008mg/L de arsénico en agua potable3, cifra inferior en
4
5
relación a lo establecido por la OMS (0.01mg/L) y por la Norma Oficial Mexicana (0.025) , así como de los
países endémicos de este metal. En las investigaciones relacionadas a los efectos en salud debido al
arsénico, se han encontrado repercusiones a nivel de piel, daño renal, cáncer (angiosarcoma de hígado,
linfomas, leucemia, cánceres nasofaríngeo, renal y de vejiga), déficit en coeficiente intelectual, defectos al
nacimiento y bajo peso al nacer, diabetes y enfermedades cardiovasculares6.
7,8,9,10,11
Diversos estudios han revelado el aumento de prevalencia de hipertensión en relación con el arsénico
.
En Taiwán hallaron que en habitantes de localidades con mayor exposición de arsénico presentaron tasas de
hipertensión arterial más elevadas que residentes de localidades con menores niveles de concentración de
arsénico. Los resultados de dicho estudio sugieren una asociación entre el consumo de agua, la
12
concentración de arsénico y la exposición acumulada; con un incremento en la prevalencia de hipertensión .
En Bangladesh también se hizo un estudio que mostró un incremento de la presión arterial asociado al
incremento en las concentraciones de arsénico en agua subterránea y a la exposición acumulada del
13
mismo . La mayoría de estos estudios se han llevado a cabo en poblaciones con exposiciones altas de
arsénico; sin embargo no existen estudios en poblaciones expuestas a bajas dosis, ni tampoco donde la
exposición sea medida directamente en un biomarcador biológico. Entre las principales complicaciones
durante el embarazo se encuentran los trastornos hipertensivos, siendo la hipertensión gestacional la causa
más frecuente14. En México se ha estimado que 20% de las mujeres nulíparas la padecen15, por lo que es
importante realizar estudios en este sector de la población, quienes pueden ser propensas a afectaciones
importantes en presencia de aumento de la presión arterial. Por esta razón es que a través de este estudio
buscamos la asociación entre los niveles bajos de arsénico total en sangre y la presión arterial en mujeres
embarazadas y al mes postparto; ya que con respecto a este tema no existe hasta el momento evidencia
científica disponible.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población de estudio. El presente estudio se realizó en la Ciudad de México. Los datos obtenidos para este
estudio fueron recolectados de una base de datos mayor perteneciente a una cohorte prospectiva de
nacimientos en la que se obtuvieron biomarcadores prenatal y postnatal de exposición a metales en 1000
madres y sus bebés, a éstos últimos se les realizaron pruebas de desarrollo neurológico así como purificación
del ADN, para estudiar la susceptibilidad genética a toxicidad por metales. Para este estudio se redujo el
tamaño de muestra a 250 correspondiente a mujeres embarazadas derechohabientes del IMSS (Instituto
Mexicano del Seguro Social) a quienes se les realizó el análisis longitudinal de los datos, siempre y cuando
cumplieran con los criterios de elegibilidad (contar con medición de arsénico total en sangre, estar entre las
12 y 24 semanas de embarazo, residente de la Ciudad de México, no padecer enfermedades crónicas,
psicosis, adicción a las drogas, ni el consumo de una o más bebidas alcohólicas al día). Una vez obtenidos
los registros de la concentración de arsénico total en sangre se estimó la asociación de éstos con las cifras de
la presión arterial, las cuales fueron medidas en tres tiempos; la primera medición de la presión arterial se
realizó al momento del ingreso de la participante al estudio (segundo trimestre de embarazo); la segunda
medición se efectuó en el tercer trimestre y la tercera medición en el primer mes postparto.
Cuantificación de arsénico. Previa firma de la carta de consentimiento informado, las participantes acudieron
al hospital ABC donde se llevó a cabo la entrevista. En citas posteriores, se realizó la recolección de la
muestra de sangre para evaluar la variable de exposición. La medición de arsénico en sangre se llevó a cabo
en el segundo y tercer trimestre del embarazo y un mes postparto. Para realizar esta medición se les pidió a
las participantes acudir en ayuno. La sangre fue almacenada en tubos libres de elementos (BD Vacutainer,
tubos para colección de sangre K2EDTA#368381, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) un mililitro de
sangre fue transferido a un tubo de plástico de 15 ml sometiéndose a digestión ácida con 2 ml de ácido nítrico
por 24 horas, y posteriormente fue diluido en 10 ml de agua desionizada después de añadir 1 ml de peróxido
de hidrógeno al 30% (Ultrex Ultrapure Reagents, J.T. Baker, Philipsburg, NJ). El análisis se realizó con un
espectrómetro de masas con plasma de acoplamiento inductivo (ICP/MS), con células de reacción dinámica
(Elan 6100; PerkinElmer, Norwalk, CT) usando oxígeno como gas reactor. La concentración de arsénico se
estimó mediante calibración externa con indio como patrón interno. El límite de detección de arsénico en
sangre fue de 0.2mg/L. El análisis químico se realizó en la ciudad de Boston, Massachusetts en el Trace
Metals Laboratory de la Escuela de Salud Pública de Harvard (HSPH, por sus siglas en inglés). Presión
arterial: Las cifras de la presión arterial se obtuvieron a través de tres mediciones realizadas a las
participantes; la primera fue en el segundo trimestre de embarazo en el momento de iniciar su participación
en el estudio, la segunda medición se efectuó al tercer trimestre de embarazo y la última medición al mes
postparto. Aunque se realizaron mediciones de la presión arterial sentado brazo derecho e izquierdo,
acostado brazo derecho e izquierdo, únicamente tomamos para el análisis en este estudio la presión arterial
sentada de brazo izquierdo. Todas las mediciones de la presión arterial se realizaron con el monitor
automático ambulatorio de la presión arterial Spacelabs modelo 90207 y con el personal de enfermería
entrenado y estandarizado para realizar las mediciones. Un requisito fue reposo previo de tres minutos antes
de hacer cada medición. Además, se midió el perímetro del brazo de la participante para elegir la banda
adecuada del monitor que presentara un mejor ajuste.
Análisis estadístico. A través de un análisis descriptivo se observó el comportamiento y características de la
muestra en estudio. Así mismo estadísticas descriptivas univariadas se calcularon para la presión sistólica y
diastólica, haciendo énfasis en determinar si presentaba una distribución normal. Para el análisis longitudinal
múltiple se utilizó un modelo de regresión lineal con errores estándar robustos y agrupamiento por
participante (lo cual permite tomar en cuenta la estructura de correlación de los datos debida a las medidas
repetidas); ajustado por las principales variables confusoras (edad, talla, peso y plomo en sangre) y se
obtuvieron así los valores de los coeficientes β del efecto del arsénico en sangre, tanto para presión arterial
sistólica como diastólica. También se ajustaron los modelos de regresión lineal de manera transversal y
separadamente en cada una de las tres etapas. El cumplimiento de los supuestos de la regresión fue
verificado en cada uno de los modelos de regresión que se realizaron para cada etapa; así mismo se
verificaron los supuestos en los modelos longitudinales de la presión arterial sistólica y diastólica. El programa
utilizado para este análisis estadístico fue STATA Statistics/Data Analysis versión 10 (StataCorp, College
Station, Texas USA).
RESULTADOS
Un total de 250 mujeres embarazadas que participaron en este estudio fueron analizadas por medio de los
datos que fueron recolectados en sus respectivas visitas. La tabla 1 muestra las principales características
demográficas antropométricas de las participantes del estudio. Se encontró que la media de edad fue de 26
años, una talla de 1.54 metros y un dato que se muestra en esta primera tabla es el peso y el IMC (índice de
masa corporal) de las mujeres antes del embarazo, siendo la media 59.56 kilogramos y 24 kg/m2
respectivamente.
Los niveles de arsénico en sangre son mayores en el primer mes postparto, en comparación al primer y
segundo trimestre del embarazo (tabla 2). En cuanto a la presión arterial, esta se ve disminuida en las
primeras semanas del embarazo16, y en esta tabla se observa un patrón similar con una media de 109mmHg
y 64mmHg en el segundo trimestre para presión arterial sistólica y diastólica, respectivamente. Por otro lado,
la concentración de plomo en sangre es mayor durante el segundo trimestre del embarazo, con una media de
3.86µg/dL, en comparación a los periodos posteriores.
En la tabla 3 se observan los valores de los coeficientes de beta (β) de la regresión agrupando las tres
etapas, comparando entre tres diferentes modelos. Aunque se refleja un aumento promedio desde
1.64mm/Hg para presión arterial sistólica, hasta 4.70mm/Hg para presión arterial diastólica por cada aumento
en microgramo por decilitro de arsénico en sangre para el modelo ajustado por las principales variables
confusoras, este último siendo marginalmente significativo.
Por último, en la tabla 4 se muestran los resultados de la regresión del análisis transversal por cada una de
las etapas. Aquí destaca el valor del beta de regresión en el tercer trimestre, indicando que la presión arterial
diastólica aumenta en promedio 10.32mm/Hg (p<0.05) por cada aumento en un microgramo de arsénico por
decilitro de sangre. Lo anterior sugiere que el valor marginalmente significativo encontrado en el modelo
longitudinal puede deberse al efecto del arsénico sobre la presión arterial en esta etapa específicamente.
DISCUSIÓN
Con los resultados de este estudio no se encontró evidencia suficiente que sugiera la existencia de la
asociación dosis-respuesta entre las concentraciones séricas de arsénico total a bajas dosis y la presión
arterial de las mujeres embarazadas. Sin embargo, una asociación significativa con la presión diastólica se
observó en el tercer trimestre del embarazo.
Los estudios que han demostrado este tipo de asociación arsénico-presión arterial, se han realizado con
poblaciones altamente expuestas a este metal. En 1999 un estudio en Bangladesh reportó una relación dosisrespuesta significativa entre individuos que habían estado expuestos a arsénico por el agua que ingerían, con
un incremento en las cifras de la presión arterial. Este estudio categorizó la exposición al arsénico en <1mg/L,
13
1-5mg/L, 5-10mg/L y >10mg/L . En Taiwan un estudio en 2005 que incluyó 79 casos de hipertensos y 213
controles en un área a concentraciones entre 0.7 y 0.93 mg/L, mostró la asociación de cuatro polimorfismos
en los genes de las enzimas NADPH oxidasa, manganeso superóxido dismutasa (MnSOD), catalasa y óxido
7
nítrico sintetasa endotelial (e-NOS) con el riesgo de hipertensión por exposición a arsénico . Otro estudio en
Bangladesh en 2006 evaluó la asociación entre la exposición a arsénico en agua de consumo y la presión
arterial, además de la ingesta de vitamina B y folato, los resultados arrojaron que el efecto en la presión
arterial por bajos niveles de arsénico (<0.05mg/L) no es lineal; sin embargo, el efecto es más pronunciado en
las personas con menor consumo de nutrientes relacionados con el metabolismo del arsénico8.
En Mongolia mujeres en edad reproductiva expuestas al arsénico del agua potable mostraron un aumento en
los niveles de la presión arterial sistólica conforme se incrementaba la concentración de arsénico desde
0.021-0.050mg/L, 0.051-0.1mg/L hasta superar 0.1mg/L; aunque el efecto en la presión diastólica no fue tan
9
pronunciado como en la presión sistólica, si fue estadísticamente significativo . Otro estudio en Taiwan en
2007 exploró la asociación entre la capacidad de metilación del arsénico y el riesgo de hipertensión,
revelando que el nivel de arsénico en orina tenía una correlación positiva significativa con la exposición al
arsénico acumulado. Los hipertensos presentaron mayor porcentaje de MMA (monometil arsénico) con
respecto a los sujetos normotensos, concluyendo que la incapacidad de metilación de arsénico puede estar
10
relacionada con la hipertensión . En 2010 se investigó en el noreste de Irán, el efecto de la exposición
crónica al arsénico en la hipertensión, encontrando que la presión arterial sistólica y diastólica en el grupo
11
expuesto (entre 1.031 y 1.103µg/L) fue significativamente mayor con respecto al grupo control no expuesto .
Cada uno de los estudios mencionados anteriormente, buscaban la asociación arsénico-presión arterial al
igual que este trabajo. Sin embargo, este es el primero donde los niveles de arsénico fueron medidos
directamente en sangre, por lo que las concentraciones encontradas no pueden ser referidas a ningún otro
trabajo.
Diversos estudios han tratado de explicar los posibles mecanismos por los cuales el arsénico afecta el
sistema cardiovascular, entre los que se proponen está la disfunción que ejerce el As(III) principalmente en la
relación de los vasos sanguíneos, la exacerbación de la aterosclerosis en ratones, el incremento de estrés
oxidativo e inflamación en lesiones vasculares, así como la estimulación de señalización redox a nivel
vascular. La metilación del arsénico requiere la conversión de S-adenosilmetionina a S-adenosil, la cual
subsecuentemente forma homocisteína. Los niveles altos de homocisteína plasmática se han asociado con la
hipertensión. Por lo tanto, el metabolismo del arsénico puede afectar la presión arterial a través de su efecto
sobre la formación de S-adenosil homocisteína, proceso que puede favorecerse si hay una ingestión
18
inadecuada de ácido fólico y vitaminas del grupo B .
El arsénico estimula rápidamente a las enzimas NOX (NADPH oxidasa) de las células del músculo liso y
endotelial, las cuales son generadoras del radical superóxido por transferencia de electrones desde NADPH
19
al oxígeno molecular . Los estudios experimentales sugieren que el superóxido derivado de NOX y la
posterior formación de peróxido de hidrógeno (H2O2) proporciona segundos mensajeros esenciales en la vía
de señalización para la remodelación de los vasos estimulados por arsénico. El rápido aumento en la
actividad de NOX y los segundos mensajeros ROS sugieren que la acción del arsénico puede implicar una
cascada de amplificación de la señal. Por lo que se cree que el arsenito moviliza a Rac 1-GTPasa que es una
20
subunidad esencial del complejo NOX a la membrana de las células endoteliales ; la exposición a arsenito
causa la localización sostenida de Rac-1 en membranas de células endoteliales del hígado. La inhibición o
eliminación de Rac 1-GTPasa de las células endoteliales inhibe la actividad de NOX estimulada por
20
arsénico . Además de activar complejos de NOX, la Rac-1 es esencial para la migración celular endotelial y
del músculo liso en la angiogénesis, por lo que la activación de Rac-1 puede representar otro paso en la
21
regulación de la señal por el cual el arsénico promueve la disfunción de las células vasculares . Los péptidos
hipertensivos endógenos, como la angiotensina II o endotelina-1, interactúan con los receptores acoplados a
la proteína G (GPCR) para iniciar la generación de superóxido dependiente de Rac1-GTPasa por las enzimas
NOX19. Específicamente el subconjunto Gαi de receptores, amplifican las señales para aumentar la actividad
de Rac-1GTPasa y estimular NOX21. Las interacciones de arsénico con las células vasculares se amplifican a
través de una cascada de señalización que requiere de GTPasa y de segundos mensajeros. La generación
en exceso de segundos mensajeros de tipo ROS, es un mecanismo primario de la hipertensión y la
enfermedad vascular ya que disminuye la relajación al desacoplar eNOS además de alterar la señalización
para la proliferación y la remodelación vascular teniendo como resultado el endurecimiento y la oclusión de
los vasos sanguíneos19. Un estudio investigó el efecto del arsénico sobre la vasorrelajación utilizando anillos
de la aorta de ratas, el cual sugirió un mecanismo diferente en la afectación de los vasos sanguíneos;
encontrándose que el tratamiento con arsenito inhibió la relajación de los anillos inducida por acetilcolina de
manera dependiente de la concentración. El tratamiento con arsenito de células endoteliales de aorta humana
en cultivo, dio lugar a una inhibición de óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) de manera dependiente de la
concentración. Por lo tanto, el arsenito es capaz de inhibir la relajación de los vasos por la supresión de la
eNOS en las células endoteliales afectando el mecanismo de relajación en las células del músculo liso. Por lo
anterior se sugiere que la alteración en el tono de los vasos sanguíneos se debe a la exposición a arsenito, y
por ende contribuye al desarrollo de enfermedades cardiovasculares22.
En el estado de gestación en que se encuentran las mujeres de nuestro estudio, la presión arterial suele
disminuir en las primeras semanas del embarazo, como parte de la fisiología normal16. Sin embargo, como se
observó en los resultados del análisis transversal, es durante el último trimestre donde se puede observar la
influencia del arsénico sobre la presión arterial diastólica aumentándola hasta en 10.32mm/Hg por unidad de
arsénico en sangre. Por tal razón es que podemos ver un resultado marginalmente significativo en el análisis
longitudinal del embarazo. Una posible limitación de este estudio es que el biomarcador utilizado es menos
sensible a la exposición al arsénico, por lo que se sugiere próximos estudios similares a estos que utilicen
uñas o cabello como biomarcadores los cuales reflejan mejor la exposición crónica al arsénico, así como una
23
concentración más alta en los mismos . El uso del monitor para la toma de la presión arterial, por no ser el
dispositivo convencional de mercurio, da la certeza que las mediciones de la presión arterial son correctas.
Finalmente sugerimos futuros estudios donde también se analice a población sin estar en esta de embarazo,
para conocer mejor la asociación de arsénico a bajas dosis y la modificación de la presión arterial; ya que por
el estado en que se encuentran las participantes nuestros resultados únicamente pueden ser extrapolables a
mujeres embarazadas, saludables y que cuenten con servicios de seguridad social.
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ANEXO: Tablas
Tabla 1. Características demográficas antropométricas basales de las participantes del estudio.
Características
Edad (años)
Talla (m. cm)
Peso (kg)
‡
2
IMC (kg/m )
*Desviación estándar
n
Media (DE*)
250
159
250
159
26.93 (5.51)
1.54 (.050)
59.56 (10.21)
24.88 (3.85)
Etapa Basal
Valor mínimo
Valor máximo
18
1.4
40
17.25
Peso autoreportado antes del embarazo
44
1.68
95
37.57
‡
IMC autoreportado antes del embarazo
Tabla 2. Niveles de arsénico, plomo en sangre, presión arterial y medidas antropométricas de las
participantes del estudio, durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, y un mes postparto.
do
Variable
2
n
Arsénico en sangre (µg/dL)
250
PA Sistólica BI’ (mm/Hg)
241
PA Diastólica BI’ (mm/Hg)
241
Peso actual (kg)
250
Talla (m. cm)
159
Plomo en sangre (µg/dL)
250
*Desviación estándar ’Brazo izquierdo
er
3
er
trimestre
Media (DE*)
n
trimestre
Media (DE*)
1 mes postparto
n
Media (DE*)
0.128(0.122)
109.62(8.54)
64.90(7.32)
63.72(10.40)
1.54(.050)
3.86(2.25)
166
158
158
166
126
163
0.152(0.128)
110.43(8.45)
66.79(7.59)
70.94(10.79)
1.55(.055)
3.63(2.41)
163
145
145
154
163
78
0.193(0.114)
109.93(9.44)
70.71(8.89)
64.32(10.94)
1.54(.058)
2.90(1.53)
Tabla 3. Modelos de regresión longitudinales de la relación entre arsénico en sangre y presión arterial
(sistólica y diastólica) ajustado por confusores.
n=250
Posición
1er modelo*
‡
IC
2.03
(-3.31 , 7.37)
p
β
0.456
2.80
‡
3er modelo’
‡
‡
β
IC
0.489
1.64
(-3.36 , 6.64)
0.519
Brazo
2.36
(-2.60 , 7.32)
0.350
3.95
(-1.23 , 9.14)
0.134
4.84
(-0.49 , 10.17)
0.075
4.70
(-0.50 , 9.92)
izquierdo
*Modelo crudo: arsénico y presión arterial. **Modelo ajustado por talla y peso ‘Modelo ajustado por talla, peso y
‡
plomo en sangre ‘’Modelo ajustado por talla, peso, plomo en sangre y edad
Coeficiente de regresión
Intervalo
de confianza (95%)
0.077
IC
p
β
4to modelo’’
p
Brazo
izquierdo
β
2do modelo**
IC
PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA
(-2.78 , 8.38)
0.324
1.85
(-3.42 , 7.12)
P
PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA
Tabla 4. Modelo de regresión de la relación entre arsénico en sangre y presión arterial (sistólica y diastólica)
ajustando por confusores en el segundo y tercer trimestre del embarazo y un mes postparto.
2do trimestre
n=250
β
IC‡
3er trimestre
P
β
Presión arterial
0.56
(-8.28 , 9.42)
0.899
3.76
sistólica
Presión arterial
2.03
(-5.93 , 10.01)
0.614
10.32
diastólica
‡
Coeficiente de regresión
Intervalo de confianza (95%)
1er mes postparto
IC‡
p
β
IC‡
p
(-6.66 , 14.19)
0.476
2.72
(-20.33 , 25.78)
0.814
(0.68 , 19.96)
0.036
0.43
(-17.17 , 18.04)
0.0961