Tema 109 PÉNFIGOS
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Tema 109 PÉNFIGOS Dr. L. Requena DEFINICIÓN Los pénfigos son un grupo de enfermedades ampollosas autoinmunes intraepidérmicas debidas a la producción de autoanticuerpos contra diversos antígenos de los puentes de unión intercelulares de los queratinocitos. ETIOLOGÍA En la actualidad están identificados la naturaleza, localización y peso molecular de la mayoría de los antígenos de las distintas variantes clínicas de pénfigo (Tabla 1). En la mayoría de los casos los autoanticuerpos producidos contra estos antígenos son de naturaleza IgG y estos anticuerpos son los que determinan la pérdida de adhesión entre los queratinocitos y la subsiguiente formación de ampollas intraepidérmicas. La demostración del papel patógeno de estos autoanticuerpos está en el hecho de que el paso transplacentario de estos anticuerpos desde una madre con pénfigo a un recién nacido determina la aparición de ampollas de pénfigo en el neonato, que desaparecen cuando los anticuerpos son catabolizados. También se Tabla 1 Antígenos de las distintas variantes de pénfigo Tipo de pénfigo Autoanticuerpo Pénfigo vulgar Pénfigo foliáceo Pénfigo paraneoplásico IgG IgG IgG Pénfigo medicamentoso IgG Pénfigo IgA Variante DPS Variante DNI IgA IgA Antígeno Peso molecular Desmogleina 3 Desmogleina 1 Desmogleina 3 Desmogleina 1 Plectina Desmoplaquina I Desmoplaquina II BPAg1 Envoplaquina Periplaquina ¿? Desmogleina 3 Desmogleina 1 130 kDa 160 kDa 130 kDa 160 kDa 500 kDa 250 kDa 210 kDa 230 kDa 210 kDa 190 kDa 170 kDa 130 kDa 160 kDa Desmocolina 1 ¿? 110/100 kDa ¿? BPAg1: Antígeno mayor o antígeno 1 del penfigoide ampolloso DPS: Dermatosis pustulosa subcórnea DNI: Dermatosis neutrofílica intraepidérmica 451 Dermatología: Correlación clínico-patológica Figura 1. Paciente con pénfigo vulgar que mostraba múltiples ampollas flácidas salpicadas sobre piel aparentemente sana. Figura 2. Pénfigo vulgar con lesiones erosivas dolorosas en la mucosa bucal puede inducir pasivamente la formación de ampollas en un ratón neonato inyectándole el suero de un paciente con pénfigo. CLÍNICA El pénfigo vulgar es una enfermedad ampollosa autoinmune debida a anticuerpos IgG frente a la desmogleina 3, que es una glicoproteína de 130 452 kDa de los desmosomas epidérmicos. La desmogleina-3 es más abundante en estratos basales y suprabasales de la epidermis y esto explica que las ampollas se originen en localización suprabasal. Se trata de una enfermedad que es más frecuente en adultos y ancianos y los pacientes muestran grandes ampollas flácidas que se desarrollan sobre piel aparentemente sana (Figura 1) y que se rompen con facilidad dejando grandes áreas erosivas. El contenido de las ampollas ini- Pénfigos Figura 3. Histopatología característica del pénfigo vulgar, con una ampolla intraepidérmica de localización suprabasal. Figura 4. Detalle de la figura anterior donde se observa que la hilera basal de la epidermis persiste unida a la dermis papilar con su típica imagen de “hilera de lápidas”. cialmente seroso, se torna hemorrágico o purulento en pocas horas. Las ampollas y erosiones cutáneas pueden asentar en cualquier área de la superficie corporal, pero el cuero cabelludo, la cara y el tronco son las zonas más afectadas. El signo de Nikolski, que consiste en el despegamiento de la epidermis aparentemente sana al realizar una ligera presión lateral, es positivo. La mayoría de los pacientes muestra también una intensa afectación de las mucosas, con lesiones erosivas muy dolorosas sobre todo en la mucosa bucal (Figura 2), pero en casos intensos también en las mucosas laríngea, faríngea, esofágica, ocular y genital. El paciente está en muy mal estado general y antes del uso de los corticoides la mortalidad era alta por pérdidas hidroelectrolíticas y sobreinfección bacteriana de las lesiones. El pénfigo vegetante es una variante de pénfigo vulgar de mejor pronóstico caracterizada por el desarrollo de lesiones verrugosas, que asientan 453 Dermatología: Correlación clínico-patológica preferentemente en grandes pliegues. El antígeno es también la desmogleina-3. Se han descrito dos variantes clínicas de pénfigo vegetante: a) Tipo Neumann: El proceso empieza y acaba como un pénfigo vulgar, pero las áreas denudadas curan con lesiones verrugosas salpicadas por pústulas. b) Tipo Hallopeau: Forma más benigna. El proceso empieza con pústulas que van seguidas de lesiones verrugosas. El pénfigo superficial o foliáceo representa el extremo benigno dentro del espectro de los pénfigos, con ampollas que producen en la capa granulosa o inmediatamente por debajo de ella. El antígeno es la desmogleina-1, una glicoproteína de 160 kDa que es más abundante en las capas altas de la epidermis, lo que explica la localización de las ampollas. Clínicamente, el paciente presenta ampollas flácidas que se rompen muy fácilmente dejando áreas erosivas, cubiertas de descamación y costras. Las lesiones tienen predilección por asentar en las áreas seborreicas de la piel, como la cara, cuero cabelludo y parte alta del tronco. Habitualmente no existe afectación de mucosas. Se ha descrito también algunas variantes de pénfigo superficial con personalidad propia: - Pénfigo eritematoso o síndrome de SenearUsher: El paciente presenta lesiones cutáneas de pénfigo superficial y hallazgos clínicos de lupus eritematoso, como eritema facial en “alas de mariposa” y anticuerpos antinucleares positivos. - Fogo selvagem: Forma endémica de pénfigo superficial que se presenta en algunas áreas amazónicas de Brasil. Probablemente la etiología de este proceso se debe a una reacción cruzada contra un antígeno de la saliva de algunos insectos que causa las lesiones cutáneas ampollosas después de la picadura. Las características clínicas, histopatológicas e inmunopatológicas de este fogo selvagem son idénticas a las del pénfigo superficial. - Pénfigo herpetiforme: Es otra variante de pénfigo superficial en la que el paciente muestra placas urticariformes y pequeñas vesículas agrupadas, con lo que las lesiones adquieren una morfología herpetiforme. Dentro del grupo de procesos que se denominan genéricamente pénfigos medicamentosos, se distinguen dos procesos distintos: a) Pénfigo inducido por medicamentos: Que se produce sobre todo con medicamentos que contienen grupo sulfidrilo (-SH) y que es un pénfigo directamente relacionado con el medicamento, ya que las lesiones regresan al sus454 pender el medicamento y reaparecen si se administra de nuevo el mismo fármaco. b) Pénfigo desencadenado por medicamentos: Producido por medicamentos de composición química muy variada que probablemente lo que hacen es desencadenar un pénfigo que estaba subclínico y en estos casos las lesiones cutáneas ya no regresan al suspender el medicamento. En la Tabla 2 se enumeran los medicamentos que se han relacionado con pénfigo medicamentoso. Tabla 2 Medicamentos implicados en el pénfigo medicamentoso* Medicamentos con el grupo sulfidrilo (-SH): D- Penicilamina Captopril Piritinol Tiopronina Piroxicam Tiamazole 5-Tiopiridoxina Tiomalato sódico de oro Mercaptopropioniglicina Antibióticos: Penicilina y derivados Rifampicina Cefalosporinas Inmunomoduladores: Interleucina-2 Alfa-interferon Pirazolonas: Fenilbutazona Aminopirina Azapropazona Aminofenazona Oxifenilbutazona Optalidón Miscelánea: Enalapril Propanolol Fenobarbital Levodopa Acetilsalicilato de lisina Heroína * En negrita los medicamentos más frecuentemente implicados. Pénfigos El pénfigo IgA es una variante de pénfigo en la que los autoanticuerpos son de naturaleza IgA. Clínicamente las lesiones consisten en vesículas y pústulas distribuidas con un patrón anular, con costra central, y a veces hipopion, que muestran predilección por afectar a los pliegues cutáneos de las axilas e ingles y rara vez existe afectación de mucosas. Se distinguen dos variantes clínico-patológicas de pénfigo IgA: a) Dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica que sería equivalente a un “pénfigo vulgar IgA”, ya que la ampolla se produce a nivel suprabasal. b) Dermatosis IgA pustulosa subcórnea, que sería equivalente a un“pénfigo superficial IgA” con la ampolla produciéndose en capas altas de la epidermis. Por último, se ha descrito recientemente un raro proceso denominado pénfigo paraneoplásico, que es una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a neoplasias malignas, sobre todo a linfomas. La triada clínica que se requiere para poder establecer el diagnóstico de pénfigo paraneoplásico incluye 1. Erosiones y úlceras dolorosas de la mucosa bucal, 2. Lesiones cutáneas polimorfas, que varían desde grandes ampollas tensas similares a las del penfigoide ampolloso a lesiones en diana similares a las del eritema exudativo multiforme o pápulas poligonales violáceas como las del liquen plano y 3. La presencia de una neoplasia maligna subyacente, siendo los linfomas no-Hodgkin el tipo de neoplasia más frecuente en estos pacientes. En estos pacientes con pénfigo paraneoplásico se producen autoanticuerpos frente a diversos antígenos de los desmosomas de los queratinocitos, incluidos la desmogleina 3 del pénfigo vulgar y la desmogleina 1 del pénfigo superficial, pero los anticuerpos más importantes desde el punto de vista patógeno son aquellos que van dirigidos frente al antígeno 1 o antígeno mayor del penfigoide ampolloso (BPAg1), de 230 kDa, que se encuentra en los hemidesmosomas de la unión dermo-epidérmica, así como frente a otras proteínas de las familias de la desmoplaquina, envoplaquina y periplaquina de los desmosomas. HISTOPATOLOGÍA La imagen histopatológica característica del pénfigo vulgar es una ampolla suprabasal (Figura 3), en la que la epidermis se despega en bloque por encima de la hilera basal, que es la única que queda unida a la dermis, originando una imagen que se ha comparado a una “hilera de lápidas”, ya que las células basales quedan unidas a la dermis por sus hemidesmosomas, pero se separan de sus células vecinas por la rotura de los desmososmas (Figura 4). En el interior de esta ampolla suprabasal se observan algunas células acantolíticas, que son células aisladas o en pequeños grupos de morfología redondeada y núcleo picnótico que han perdido todos los puentes de unión con sus queratinocitos vecinos. Estas células acantolíticas son las que buscamos para el diagnóstico cuando hacemos un citodiagnóstico de Tzanck. A veces, también se observan focos de espongiosis eosinofílica. En la dermis subyacente existe un escaso infiltrado inflamatorio de disposición perivascular superficial y compuesto por linfocitos y neutrófilos. Los estudios de inmunofluorescencia directa (IFD) muestran depósitos intercelulares de IgG entre los queratinocitos de la epidermis, mientras que la inmunofluorescencia indirecta (IFI) demuestra la presencia en el suero del paciente de anticuerpos circulantes anti-sustancia intercelular de los queratinocitos que se depositan intercelularmente en el epitelio de la epidermis humana normal o en el epitelio del esófago de mono. En el pénfigo vegetante es más difícil observar la ampolla suprabasal y habitualmente las lesiones muestran pústulas intraepidérmicas con neutrófilos y eosinófilos que salpican una epidermis con hiperplasia irregular. A veces también se observa espongiosis eosinofílica. La acantolisis es muy escasa o está ausente. Los estudios de IFD e IFI muestran los mismos hallazgos que en el pénfigo vulgar. Las lesiones de pénfigo superficial se caracterizan histopatológicamente por una ampolla que se produce en las capas altas de la epidermis, en la capa granulosa o inmediatamente por debajo de esta, por lo que en muchas biopsias falta la capa córnea. La acantolisis también es menos evidente que en el pénfigo vulgar. Como en todas las variantes de pénfigo, pueden observarse focos de espongiosis eosinofílica. La IFD muestra un depósito de IgG en los espacios intercelulares, que es más intenso en las capas altas de la epidermis. En el pénfigo medicamentoso se han descrito hallazgos histopatológicos tanto de pénfigo vulgar como de pénfigo superficial. En la variante de pénfigo IgA denominada dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica se observan pústulas intraepidérmicas suprabasales, con escasa acantolisis, mientras que la IFD demuestra depósitos intercelulares de IgA en la mitad inferior o todo el espesor de la epidermis y la IFI anticuerpos circulantes IgA anti-sustancia intercelular en el 50% de los pacientes. En contraste, en la variante de pénfigo IgA denominada dermatosis IgA pustu455 Dermatología: Correlación clínico-patológica losa subcórnea se observan pústulas subcórneas y la IFD detecta depósitos intercelulares de IgA en la mitad superior de la epidermis. También en esta variante se detectan anticuerpos circulantes IgA anti-sustancia intercelular en el 50% de los casos. Las biopsias de las lesiones de pénfigo paraneoplásico muestran una imagen histopatológica que recuerda más a la de una dermatitis de la interfase que a la de un pénfigo. Se observa degeneración vacuolar de la capa basal de la epidermis, con disqueratosis y queratinocitos necróticos aislados y la acantolisis suprabasal es poco evidente. A veces, la dermis papilar subyacente muestra un infiltrado inflamatorio liquenoide. La IFD demuestra un depósito intercelular de IgG en la epidermis, así como un depósito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal. Los estudios de IFI detectan anticuerpos circulantes con depósito intercelular en el epitelio del esófago de mono, así como anticuerpos circulantes con depósito lineal a lo largo de la membrana basal en el epitelio del esófago de mono y, a diferencia del resto de los pénfigos, anticuerpos circulantes con depósito intercelular en epitelio no estratificado de vejiga de rata. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El pénfigo vulgar que sólo afecta la mucosa bucal deberá diferenciarse de la gingivoestomatitis herpética, aftosis oral, eritema exudativo multiforme, liquen plano erosivo de mucosa bucal y penfigoide cicatricial. En estos casos se requieren estu- 456 dios histopatológicos además de investigaciones de IFD e IFI para llegar a un diagnóstico concreto. Las lesiones cutáneas de pénfigo vulgar deben diferenciarse de las penfigoide ampolloso, dermatosis IgA lineal, eritema multiforme y enfermedad de Hailey-Hailey. En el caso del pénfigo superficial, el diagnóstico diferencial incluye el impétigo ampolloso, la dermatosis pustulosa subcórnea, la dermatosis IgA lineal y la dermatitis seborreica. En todos estos procesos el signo de Nikolski es negativo y los estudios histopatológicos, así como la IFD e IFI permiten descartar el diagnóstico de pénfigo superficial. TRATAMIENTO El tratamiento del pénfigo vulgar requiere altas dosis de corticoides sistémicos, con dosis iniciales de 2-3 mg/kg de peso, y reducirlos gradualmente en cuanto se obtiene respuesta, asociando azatioprina para disminuir la dosis de esteroides. En el pénfigo foliáceo se requieren dosis menores de corticosteroides para controlar la actividad de la enfermedad. En los pacientes con pénfigo paraneoplásico, las lesiones cutáneas mejoran o desaparecen al tratar la neoplasia, en contraste con las lesiones de mucosa bucal, que son bastante resistentes a todos los tratamientos ensayados. En general, el pronóstico de los pacientes con pénfigo paraneoplásico es malo. En los pacientes con pénfigo IgA la dapsona es el tratamiento de elección.
