Carcinoma hepatocelular

Consejos para médicos de cabecera
Carcinoma hepatocelular
Es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en
todo el mundo. La cirrosis hepática es el principal factor predisponente - 8090% de los casos derivan de una hepatopatíá crónica. Una revisión a la
medida de las necesidades del médico práctico.
Dres. T Kumagi,1 Y Hiasa, G M Hirschfield
BMJ 2009;339:b5039
El carcinoma hepatocelular (CH) es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el
cáncer en todo el mundo y también en el Reino Unido. Los datos de población muestran que la
incidencia estandarizada de la edad aumentó de 1,4 a 3,9/100.000 personas entre 1975 y 2006. La
cirrosis hepática es el principal factor predisponente - 80-90% de los casos derivan de una
hepatopatíá crónica. Por otra parte, en los estudios de cohorte de pacientes con cirrosis, el CH es
la causa principal de muertes relacionadas con el hígado.
¿Qué predispone a las personas al carcinoma hepatocelular?
En todo el mundo, las tasas de CH se correlacionan con la infección generalizada de hepatitis B en
Asia y África y de hepatitis C en los países occidentales y Japón. Estas infecciones virales son las
causas más comunes de enfermedad hepática que predisponen al CH.
Factores de riesgo de carcinoma hepatocelular
importantes
• Cirrosis (de cualquier causa)
• Hepatitis B crónica e infección por el virus de la hepatitis B
• Consumo excesivo de alcohol crónico
• Esteatohepatitis no alcohólica
• Diabetes
• Exposición a la aflatoxina
• Edad avanzada
• Sexo masculino
• Antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular
Los portadores de la hepatitis B crónica (seropositivos para el antígeno de superficie de la hepatitis
B) tienen un riesgo 100 veces mayor de desarrollar CH que las personas sanas. En aquellos que
también tienen cirrosis, la incidencia anual de CH es superior al 2%; el riesgo se relaciona con la
carga viral. La aflatoxina B1 es una micotoxina producida por Aspergillus que contamina los
granos, en particular en África occidental y China. Cuando se ingiere, actúa como un factor de
riesgo aditivo, como lo demuestran los estudios caso-control usando marcadores bioquímicos de
exposición. Un estudio comprobó que el riesgo relativo de desarrollar CH en portadores del
antígeno de superficie de la hepatitis B con aumento las concentraciones de metabolitos urinarios
de la aflatoxina B1 era de 5,13 en comparación con aquellos sin esas concentraciones
aumentadas.
En los países occidentales y Japón, la infección por hepatitis C es el factor de riesgo más común:
el 20-30% de las personas con hepatitis C crónica desarrollará cirrosis, con una incidencia anual
de CH de 3-5%. El consumo excesivo de alcohol en personas con infección crónica por el virus de
la hepatitis C aumenta 2 a 4 veces la posibilidad de cáncer.
Las co-infecciones virales (como la hepatitis B y D, o la hepatitis B y C) aumentan más el riesgo;
en los pacientes infectados por el VIH, en quienes la hepatitis C es la responsable de la mayoría
de las enfermedades hepáticas, el CH causa el 25% de las muertes relacionadas con
enfermedades del hígado.
No se han hecho estimaciones exactas del riesgo para otras causas de cirrosis, pero la
enfermedad hepática alcohólica, la hemocromatosis y el hígado graso no alcohólico son las más
importantes. Los factores de riesgo independientes de cáncer de hígado incluyen la edad, el sexo
masculino, y el síndrome metabólico, en particular en obesos y diabéticos. En los estudios
poblacionales, la diabetes se asocia con un riesgo 2 a 3 veces mayor de desarrollar CH. Un gran
estudio prospectivo de cohorte realizado en EE.UU. comprobó que el cáncer de hígado es uno de
los cánceres cuya mortalidad es mayor en las personas obesas.
¿Cómo se presenta y cuál es el pronóstico?
Los pacientes pueden permanecer asintomáticos hasta que el cáncer es avanzado y los síntomas
de la enfermedad hepática (dolor en el hipocondrio derecho, ictericia, ascitis, várices esofágicas,
hemorragia digestiva, trombosis de la vena porta o encefalopatía) se hacen evidentes. Se debe
sospechar el CH en los pacientes con enfermedad hepática crónica y descompensación
inesperada.
Los resultados varían, pero son escasos. Un estudio de 28 pacientes asintomáticos (tumor ≤ 5
cm.) identificados por un programa de pesquisa comprobó que el tamaño del tumor se duplicó al
cabo de 1 mes a 1 año (mediana, 117 días). Un estudio de observación halló una supervivencia
media de 17 meses en 102 pacientes con cirrosis y carcinoma no resecable manejado con
tratamiento sintomático. Dentro de este grupo, los mejores predictores pronósticos fueron la
presencia de síntomas relacionados con el cáncer y la invasión vascular o la diseminación
extrahepática. Para los pacientes asintomáticos sin un fenotipo invasivo del cáncer, la
supervivencia a 1, 2 y 3 años fue del 80%, 65% y 50%, respectivamente.
En general, los datos hallados en la literatura apoyan las siguientes declaraciones:
• El mejor resultado en pacientes con enfermedad hepática clase Child-Pugh A no tratados y
cáncer solo es un 20% de supervivencia a los 5 años.
• El pronóstico de los pacientes con CH no resecable es malo. En una revisión sistemática, la
supervivencia a los 1 y 2 años de los pacientes no tratados asignados al grupo control en 25
ensayos controlados y aleatorizados varió del 10% al 72% y del 8% al 0%, respectivamente.
• Las personas con tumores asintomáticos multinodulares sin invasión vascular o diseminación
extrahepática tienen una supervivencia media de alrededor de 16 meses.
• Los pacientes con enfermedad en fase terminal y una elevada carga tumoral tienen una
supervivencia media de 3 meses.
Los sistemas de estadificación varían. La mayoría se basa en las características del tumor, el
estado de salud del paciente y la función hepática y se utilizan para brindar una orientación en el
manejo de la enfermedad. El sistema Okuda tiene en cuenta los factores tumorales (tamaño) y de
la función hepática (ascitis, albúminemia, bilirrubinemia) y se utiliza en la enfermedad avanzada.
En cambio, la clasificación por puntaje utilizando el Cancer of the Liver Italian Program considera 5
variables de pronóstico independientes:
1) la cirrosis de clase Child-Pugh
2) el tamaño del tumor
3) el número de lesiones
4) la presencia o ausencia de trombosis de la vena porta
5) las concentraciones séricas de la α-fetoproteína.
El sistema de estadificación clínica del cáncer usado en Barcelona reconoce que la enfermedad en
estadio temprano la supervivencia se correlacionan negativamente con la hipertensión portal y con
concentraciones de bilirrubina >27 mmol /l; para las etapas intermedias, la variable significativa es
la presencia de un tumor nodular grande mientras que para la enfermedad avanzada, son
importantes el deterioro del estado funcional (síntomas y funciones con respecto al estado
ambulatorio y la necesidad de atención) y la presencia de infiltración vascular.
¿Son necesarios los programas de pesquisa?
La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Sociedad Japonesa
de Hepatología recomiendan la vigilancia ecográfica cada 6 meses de pacientes con cirrosis y otros grupos de alto riesgo
Grupos de riesgo recomendados para la vigilancia
Los siguientes pacientes con infección por hepatitis B(antígeno
de superficie positivo *):
Hombres asiáticos y del Pacífico > 40 años
Mujeres asiáticas y del Pacífico > 50 años
Personas con cirrosis Personas con antecedentes familiares
de carcinoma hepatocelularAfricanos > 20 años
Pacientes con cirrosis causada por:
Infección por hepatitis C
Enfermedad hepática alcohólica
Hemocromatosis genética
Cirrosis biliar primaria
Beneficios del cribado en pacientes con cirrosis, aunque no
está claro el riesgo de CH
Personas con deficiencia de antitripsina-α 1.
Pacientes con esteatohepatitis no alcohólica.
Pacientes con hepatitis autoinmune
Para los portadores de hepatitis B sin otros factores de riesgo,
el riesgo varía en función de la gravedad de la enfermedad
hepática subyacente, la inflamación hepática tanto actual como
pasada y, cuadno sea apropiado, la edad de la seroconversión
Los especialistas en CH del Reino Unido están a favor de los estudios de pesquisa, con el objetivo
de reducir la mortalidad relacionada con el cáncer, a pesar de la posibilidad de generar ansiedad y
de las imperfecciones de la radiología, sobre todo para los tumores pequeños.
¿Qué evidencia apoya la detección?
En China, un ensayo controlado asignó al azar a 18.816 pacientes con positividad para la hepatitis
B, de 35 a 59 años, a un examen (α-fetoproteína y ecografía cada 6 meses) o la atención habitual.
La muerte por CH fue menor en el grupo sometido a pesquisa (83,2 vs. 131,5 por 100.000). Sin
embargo, el cumplimiento fue inferior al 60%, el estudio carecía de un análisis por intención de
tratar, el resultado fue cegado y la generalización del estudio es cuestionable. El modelo también
ha sido utilizado para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la vigilancia. En el
Reino Unido, la vigilancia cada 6 meses de las personas con cirrosis, mediante la ecografía y las
determinaciones de α-fetoproteína, fueron rentables con un modelo de análisis de decisión. Los
datos del modelo muestran un riesgo individual anual de alrededor del 1,5% para el desarrollo del
CH, la vigilancia es efectiva en términos de años de vida salvados y es rentable si los costos son
inferiores a 50.000 dólares por año de vida salvada.
Los datos descriptivos apoyan la idea de que el cribado mejora la supervivencia en los pacientes
con riesgo de CH, que el cáncer se diagnostica temprano y que el acceso al tratamiento es mejor
en estos pacientes. En una cohorte japonesa de vigilancia ambulatoria, sólo el 1,4% de los 243 CH
detectados por los estudios de 1.431 pacientes con hepatitis C crónica tenía más de 3 cm.
¿Qué evidencia apoya las modalidades de detección?
Una revisión sistemática halló 6 estudios que evalúan la exactitud de la ecografía para el CH en
cualquier etapa y 13 estudios específicos sobre el inicio de la enfermedad. La vigilancia ecográfica
detecta a la mayoría de los tumores con una sensibilidad combinada del 94%, pero con una
sensibilidad inferior al 63% al comienzo de la enfermedad. Cuando se tienen fácil acceso a la
ecografía, la α-fetoproteína no es una determinación rutinaria, ya que no identifica casos
adicionales y la hepatitis crónica puede afectar sus concentraciones. El puno de corte informado
es de 20 mg/l, aunque un gran estudio de casos control constató que en este valor, la sensibilidad
fue del 60% y la especificidad del 90,6%.
Confirmación del diagnóstico
Para confirmar la malignidad en un hígado cirrótico es necesario reunir la información dada por las
imágenes radiológicas, la tomografía computarizada con contraste, la resonancia magnética y la
ecografía. A menudo, este proceso es coordinado por equipos multidisciplinarios, un enfoque
validado por los datos de la observación. La Asociación Americana para el Estudio de las
Enfermedades Hepáticas aconseja que la confirmación por medio de imágenes esté basada basa
en el tamaño del nódulo.
Nódulos mayores de 2 cm.
Las imágenes pueden establecer en forma segura el diagnóstico sin necesidad de una biopsia. Es
suficiente identificar los signos característicos mediante al menos 2 técnicas—la ecografía, la
tomografía computarizada o la resonancia magnética. Alternativamente, si la α-fetoproteína es
>200 mg /l, tampoco es necesaria la biopsia, siempre que el aspecto radiológico del tumor sea
sugestivo de CH, como puede ser un nódulo grande o una enfermedad multifocal hepática con
hipervascularidad arterial.
Nódulos de 1-2 cm.
Si el aspecto del nódulo es típico de CH—hipervascularidad con lavado de la fase venosa portal—
utilizando 2 técnicas dinámicas, la lesión debe ser tratada como tal. Si los resultados no son
característicos o las diferentes evaluaciones radiológicas de la irrigación sanguínea de la lesión
focal no son convincentes, puede ser necesaria la biopsia.
Los riesgos de la biopsia del tumor son la hemorragia y la diseminación por el trayecto de la
aguja—un meta-análisis comprobó que la siembra tumoral ocurrió después de las biopsias, en un
2,7%. Un estudio evaluó prospectivamente la precisión de la ecografía con contraste y de la
resonancia magnética dinámica para el diagnóstico de los nódulos <2 cm. detectados durante la
vigilancia ecográfica. Se informó que el diagnóstico puede quedar establecido sin una biopsia
siempre que ambas pruebas fueran concluyentes, pero que la sensibilidad de estos criterios no
invasivos fue sólo del 33%.
Nódulos menores de 1 cm.
Estos nódulos tienen que ser vigilados mediante ecografía, cada 3 a 6 meses. Si pasados 2 años
de vigilancia ecográfica no se han producido cambios, se aconseja retornar la vigilancia de rutina.
¿Cuáles son las opciones terapéuticas?
El tratamiento con intención de curar comprende la cirugía o la ablación del tumor local. La
quimioembolización y la quimioterapia oral tienen como objetivo prolongar la supervivencia, pero
no la curación. Son importantes la etapa de diagnóstico, la gravedad de la enfermedad hepática
subyacente y el riesgo de desarrollar un CH en el futuro.
A pesar de las numerosas publicaciones existentes, un grupo de especialistas sólo halló 80
ensayos controlados y aleatorizados sobre el tratamiento, de los cuales dos tercios tenían un
diseño metodológico subóptimo.
¿Cuando es adecuada la cirugía?
El tratamiento es más exitoso después de la resección o el trasplante con intención curativa. Las
series de casos multicéntricos y bases de datos muestran que la resección se asocia con una
supervivencia del. 50% a los 5 años y una tasa de recurrencia del 70%. En los pacientes sin
cirrosis, el tamaño tumoral no es importante pero en presencia de cirrosis, el resultado es mejor
para los pacientes sin hipertensión portal y los tumores en etapa muy temprana (<2 cm.) como así
ciertos pacientes con tumores <5 cm.
El trasplante hepático no solo se indica por el cáncer sino también por la enfermedad hepática
subyacente. Un estudio de observación muy importante mostró que el trasplante puede tratar con
éxito el CH dando lugar a los criterios de Milán para el trasplante - un tumor único ≤5,0 cm. o, 2 o 3
tumores ≤3,0 cm. Los pacientes que no cumplen estos criterios todavía pueden ser buenos
candidatos para el trasplante, y primero se podrían utilizar tratamientos alternativos como un
"puente" para el trasplante.
¿Cuáles son las alternativas a la cirugía?
Cuando la cirugía no es apropiada, o el cáncer está en su etapa inicial, la mejor opción a nivel
local puede ser el tratamiento destructivo. La ablación por radiofrecuencia mediante una corriente
alterna de alta frecuencia o por la inyección directa percutánea con etanol, con expectativas
curativas. En los pacientes con tumores pequeños, ensayos controlados y aleatorizados y una
revisión sistemática han demostrado que la ablación por radiofrecuencia es superior a la ablación
percutánea con etanol, con una supervivencia del 74% a los 5 años.
La quimioembolización transarterial, en la que el cáncer multifocal es tratado mediante
quimioterapia liberada angiográficamente, combinada con la embolización arterial de los vasos que
alimentan el tumor no es curativa. Solo consigue una supervivencia promedio de 19-20 meses en
ensayos controlados. Un meta-análisis de estos ensayos mostró un aumento de la supervivencia
de 2 años, con un riesgo relativo de 0,53 , comparado dicho tratamiento con el mejor tratamiento
de soporte, lo que se traduce en un aumento medio de la supervivencia de 16 a 20 meses. Este
enfoque es una opción para los pacientes que no son candidatos para la resección, el trasplante o
la ablación por radiofrecuencia, y puede ser útil como un puente para el trasplante. Las
contraindicaciones relativas son la trombosis de la vena porta, la trombocitopenia, o la insuficiencia
hepática manifiesta.
¿Cuáles son los nuevos tratamientos disponibles?
Se han desarrollado agentes quimioterapéuticos nuevos, como así han aparecido regímenes de
tratamiento adyuvante con radioterapia. El soraafenib es un inhibidor de la multicinasa con
actividad antiproliferativa y antiangiogénica. La fase III del estudio multicéntrico SHARP, un estudio
doble ciego aleatorizado y controlado de 602 pacientes con CH avanzado investigó la acción del
sorafenib comparada con el placebo. Los pacientes no eran elegibles para el tratamiento
locorregional y tenían la función hepática bien preservada (clase A Child-Pugh). La supervivencia
global fue de 10,7 meses en el grupo de sorafenib y de 7,9 meses en el grupo placebo (índice de
riesgo en el grupo de sorafenib, 0,69). Sin embargo, en la actualidad, el Instituto Nacional de Salud
y Excelencia Clínica ha considerado que el uso del sorafenib no es rentable.
¿Cómo se maneja la recurrencia?
La recurrencia del CH después de la resección o la ablación local se clasifica en precoz (semanas
a meses) o tardía (>2 años). La recurrencia precoz normalmente es el resultado del tratamiento
inicial incompleto o la presencia de micrometástasis, mientras que la recurrencia tardía se atribuye
a nuevos cánceres. Los marcadores de recurrencia precozn son invasión tumoral microvascular o
macrovascular y, en menor medida, el tamaño del tumor. No existen predictores bien definidos de
recurrencia tardía, aunque un informe mostró el potencial que tiene la expresión de genes del
tejido hepático no tumoral que rodea al tumor para predecir el riesgo de recurrencia. En estos
casos se desconoce cuáles son las mejores intervenciones y, habitualmente, se ofrece el
tratamiento multimodal sobre la base de la antigüedad, el tamaño y el sitio de recidiva, así como la
experiencia local.
¿Se puede prevenir esta enfermedad?
Como son los médicos de cabecera quienes más identifican a los pacientes en la etapa temprana
de su hepatopatía crónica, especialmente la infección por hepatitis B o C, el desarrollo de cáncer
se puede prevenir. La eficacia de la prevención de esta enfermedad mediante la vacunación contra
la hepatitis B está en estudio; en Taiwán se ha informado una reducción de la incidencia del CH
asociada a la vacunación universal neonatal contra la hepatitis B. Otro estudio aleatorizado de 651
pacientes con cirrosis compensada por hepatitis B comparó el tratamiento con lamivudina con el
placebo. Tras una seguimiento promedio de 32 meses, se hizo diagnóstico de CH en el 3,9% del
grupo lamivudina y el 7,4% en el grupo control. En un análisis combinado de 20 estudios sobre el
tratamiento de la hepatitis C (4.700 pacientes), el análisis de 14 estudios (n = 3.310) halló tasas de
respuesta virológica sostenida al tratamiento antiviral y encontró una reducción del riesgo de CH
en los pacientes con erradicación del virus, en comparación con los no respondedores.
Algunos ejemplos de investigaciones en curso
Perfeccionamiento de la tecnología de detección
• Determinación de la utilidad de marcadores tumorales no-clásicos, como el α-fetoproteína
fracción reactiva de la aglutinina de la lenteja (AFP-L3) y la des-carboxiprotrombina.
• Identificación de marcadores tumorales séricos totalmente nuevos mediante la evaluación
proteómica.
Métodos histológicos para mejorar el diagnóstico y la predicción de los resultados
• Marcadores moleculares de carcinoma hepatocelular muy precoces y la biología del tumor.
• Perfiles de expresión de los genes de expresión de los tumores hepáticos y adyacencias y
predicción de la respuesta al tratamiento y la recurrencia.
Optimización de los tratamientos
• Braquiterapia local. Por ejemplo, radioembolización con microesferas de itrio-90.
• Inmunoterapia. Por ejemplo, vacuna contra los tumores no-clásicos, como la AFP-L3 y la descarboxiprotrombina.
Consejos para médicos de cabecera
• La identificación de los pacientes con riesgo de cirrosis
hepática permite el tratamiento de la enfermedad y la
detección del carcinoma hepatocelular.
• El diagnóstico precoz del carcinoma hepatocelular ofrece una
posibilidad de curación, mientras que el tratamiento de la
enfermedad avanzada es muy limitado.
• La ecografía realizada a intervalos de 6 meses en grupos de
riesgo-es la primera herramienta de detección para el
carcinoma hepatocelular.
• El tratamiento, en general, se hace en los centros de atención
terciaria, debido a su carácter especializado, y puede implicar
tratamientos locales o sistémicos, como así la resección o
trasplante hepático.
♦Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
Referencias
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. 1 CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
2. Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, De Fazio C, Ronchi G, Romeo R, et al. 2 Increased survival of cirrhotic patients with a
hepatocellular carcinoma detected during surveillance. Gastroenterology 2004;126:1005-14.
3. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS. Hepatocellular carcinoma and 3 hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in
Taiwan. Lancet 1981;2:1129-33.
4. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, 4 et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk
factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009;136:138-48.
5. Naugler WE, Sakurai T, Kim S, Maeda S, Kim K, Elsharkawy AM, et 5 al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in
MyD88-dependent IL-6 production. Science 2007;317:121-4.
6. Hussain K, El-Serag HB. Epidemiology, screening, diagnosis and 6 treatment of hepatocellular carcinoma. Minerva Gastroenterol Dietol
2009;55:123-38.
7. Sheu JC, Sung JL, Chen DS, Yang PM, Lai MY, Lee CS, et al. Growth rate of 7 asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical
implications. Gastroenterology 1985;89:259-66.
8. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso Mdel C, Sala M, et 8 al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular
carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999;29:62-7.
9. Villa E, Moles A, Ferretti I, Buttafoco P, Grottola A, Del Buono M, et al. 9 Natural history of inoperable hepatocellular carcinoma:
estrogen receptors’ status in the tumor is the strongest prognostic factor for survival. Hepatology 2000;32:233-8.
10. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable 10 hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves
survival. Hepatology 2003;37:429-42.
11. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. 11 Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular
carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711.
12. Chen CH, Hu FC, Huang GT, Lee PH, Tsang YM, Cheng AL, et al. Applicability 12 of staging systems for patients with hepatocellular
carcinoma is dependent on treatment method—analysis of 2010 Taiwanese patients. Eur J Cancer 2009;45:1630-9.
13. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. 13 Hepatology 2005;42:1208-36.
14. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, et 14 al. Clinical management of hepatocellular carcinoma.
Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001;35:421-30.
15. Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, Futagawa S, Kaneko S, Kawasaki S, et al. 15 Development of evidence-based clinical guidelines for the
diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan. Hepatol Res 2008;38:37-51.
16. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for 16 hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol
2004;130:417-22.
17. Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R, Higgins P, Rogers MA, et al. Meta-17 analysis: surveillance with ultrasound for early-stage
hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47.
18. Trevisani F, D’Intino PE, Morselli-Labate AM, Mazzella G, Accogli E, 18 Caraceni P, et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of
hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status. J Hepatol 2001;34:570-5.
19. Forner A, Vilana R, Ayuso C, Bianchi L, Sole M, Ayuso JR, et al. Diagnosis 19 of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis:
prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008;47:97-104.
20. Lopez PM, Villanueva A, Llovet JM. Systematic review: evidence-based 20 management of hepatocellular carcinoma—an updated
analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1535-47.
21. Llovet JM, Bruix J. Novel advancements in the management of 21 hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 2008;48(suppl 1):S2037.
22. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A 22 randomized controlled trial of radiofrequency ablation with
ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005;129:122-30.
23. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial 23 comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation,
percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005;54:11516.
24. Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized 24 trials for hepatocellular carcinoma treated with
percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-9.
25. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial 25 embolisation or chemoembolisation versus symptomatic
treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734-9.
26. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized 26 controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization
for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:1164-71.
27. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib 27 in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
2008;359:378-90.
28. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al. Universal 28 hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of
hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336:1855-9.
29. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for 29 patients with chronic hepatitis B and advanced liver
disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.
30. Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, Guturu P, Mummadi R, Kuo YF, et al. 30 Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma
in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol