6642 Conjuntivitis
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6642 Conjuntivitis 22/6/05 16:00 Página 1 Impacto de la conjuntivitis alérgica en la consulta de atención primaria. Fisiopatología y epidemiología R. Quintana i Conte Oftalmología Consulting. Universidad de Barcelona. Hospital Clínic. Barcelona. España. La conjuntivitis alérgica afecta al 25% de la población mundial, y tanto la prevalencia como la incidencia siguen aumentando en los últimos años. Aunque muchos pacientes consiguen que los signos y síntomas característicos de la enfermedad desaparezcan, en la gran mayoría persisten a lo largo de su vida. E l primer caso de conjuntivitis alérgica fue descrito por John Bostock en 1819, y de hecho era una publicación sobre sí mismo referente a afecciones periódicas en los ojos y en el tracto respiratorio1. Clemens von Mygind y Bela Shick acuñaron el término alergia en 1906 para el concepto de reactividad cambiada (allos significa “diferente” o “cambiado”, y ergos, “trabajo” o “acción”)2. Las conjuntivitis y rinitis alérgicas afectan a millones de personas en todo el mundo. Se cree que aproximadamente inciden de alguna manera en el 25% de la población mundial. La prevalencia oscila entre el 5 y el 22% de la población, según sea la zona estudiada. La clínica ocular puede ser la única manifestación de la enfermedad hasta en un tercio de los pacientes3. La prevalencia y la incidencia de la alergia han aumentado en las últimas décadas, y parece que continúan creciendo. La mayoría de los pacientes empiezan a experimentar clínica alérgica en la infancia, y aunque muchos se desensibilizan durante la pubertad, cerca de la mitad se vuelve a sensibilizar a lo largo de su vida. No obstante, el pico máximo de incidencia se establece entre los 18 y los 35 años, sin que se aprecien diferencias importantes entre sexos3. Las alergias están causadas por alergenos, el más frecuente de los cuales es el polen de diferentes plantas, y provoca una reacción alérgica en estas estructuras. Aunque esta respuesta nunca es letal, puede conducir a complicaciones importantes y de larga duración tales como sinusitis, pólipos o asma bronquial. En la mayoría de ocasiones la enfermedad no progresa, y la entidad oftalmológica más frecuente, que es la conjuntivitis alérgica estacional, presenta los típicos signos y síntomas de picor ocular, hiperemia conjuntival que da la apariencia de ojo rojo y lagrimeo. Esta clínica, aunque no es grave en cuanto a su repercusión vi20 JANO 1-7 JULIO 2005. VOL. LXIX N.º 1.572 sual o anatómica, causa malestar importante y molestias que impiden a los pacientes afectados mantener el ritmo de vida normal. Además son una parte importante del gasto sanitario en fármacos para prevenir o aliviar estos síntomas de conjuntivitis alérgica, una de las patologías oculares más frecuentemente tratadas por el médico en atención primaria4. Históricamente, el tratamiento de las enfermedades alérgicas oculares se ha basado más en los hallazgos clínicos que en la comprensión de la patogenia subyacente a la clínica que presenta cada entidad, por lo que las diferentes opciones terapéuticas, si bien eran efectivas, a menudo resultaban insatisfactorias. El incremento en el conocimiento de los mecanismos patofisiológicos que subyacen en cada una de las manifestaciones alérgicas oculares ha permitido obtener tratamientos más racionales, dirigidos a varios de los mecanismos implicados en la génesis de la enfermedad, y por ende más efectivos en el control antiinflamatorio y antialérgico de las enfermedades alérgicas oculares. El ojo es frecuentemente un órgano diana de la inflamación causada por reacciones alérgicas locales y sistémicas. La gran mayoría de reacciones alérgicas oculares afecta a la conjuntiva. La importancia de la alergia ocular se debe más a su frecuencia que a su gravedad. Raras veces el término alergia representa para el oftalmólogo un sinónimo de enfermedad con capacidad de provocar ceguera, si bien algunos casos de queratoconjuntivitis atópica o vernal pueden provocar cicatrización corneal importante y, por consiguiente, pérdida de agudeza visual. Los alergenos más frecuentes en la conjuntivitis alérgica estacional son los pólenes de los árboles (plátano, olivo, ciprés, abedul…), sobre todo al comienzo de la primavera; las gramíneas, muy importantes en nuestro medio, de mayo a julio; y finalmen(378) 6642 Conjuntivitis 22/6/05 16:00 Página 2 te otro pico en otoño, originado sobre todo por arbustos, y que varía dependiendo de la zona y del clima de cada localización3. En la forma perenne, los alergenos implicados son sobre todo el polvo de la casa, las esporas de los mohos, los ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae y D. microceras), pólenes de parietarias y restos epiteliales de animales como perros y gatos3. Respuesta inmune ocular El ojo, al igual que otras partes del organismo, se defiende de las sustancias extrañas mediante varios mecanismos de defensa naturales, unos específicos y otros inespecíficos. Muchos de estos últimos dependen de las propiedades anatómicas y fisiológicas de les estructuras externas oculares: los párpados, las lágrimas, la conjuntiva y la córnea. La conjuntiva puede presentar diversos cambios morfológicos en respuesta a microorganismos, toxinas y antígenos varios. El tipo de respuesta dependerá sobre todo de la naturaleza del estímulo que la provoque. Aparecerá hiperemia (dilatación de los vasos conjuntivales) en respuesta a estímulos físicos como el viento, el sol, el humo, los alergenos, las toxinas y los agentes infecciosos. De todas formas, se puede diferenciar una hiperemia rojo brillante cuando estamos ante una conjuntivitis infecciosa de causa bacteriana, mientras que la conjuntiva aparecerá de un color mucho más opaco o lechoso cuando nos encontremos una conjuntivitis alérgica. Esta última apariencia se debe al ocultamiento parcial de los vasos conjuntivales por la presencia de edema conjuntival. El lagrimeo acompaña con frecuencia a la hiperemia ante agresiones externas oculares. La aparición de exudados es frecuente en todas las conjuntivitis agudas, si bien la presencia de exudados purulentos conducirá a una etiología infecciosa, mientras que en las conjuntivitis alérgicas los exudados son de tipo más mucoso o acuoso. Otro signo que suele acompañar a las conjuntivitis alérgicas es la ptosis palpebral, en estos casos debido a un aumento de peso de las estructuras palpebrales debido a edema o quemosis de la conjuntiva palpebral. Esta respuesta es muy característica de las reacciones alérgicas conjuntivales agudas. Respuesta inmune humoral En la conjuntiva humana pueden encontrarse los 5 tipos de inmunoglobulina. La mayoría está presente en el tejido subepitelial, y normalmente casi ninguna en el epitelio. Normalmente no se encuentran células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas en grandes cantidades en la conjuntiva perilimbar, si bien al estimular el organismo de forma tópica o sistémica aparecen rápidamente edema e hiperemia, así como un infiltrado compuesto por gran cantidad de eosinófilos y neutrófilos. En el suero se han detectado IgE e IgG homocitotrópicas, y cuando estos anticuerpos se han transferido de forma pasiva al suero de animales de experimentación, éstos han desarrollado hipersensibilidad conjuntival. Reacción de hipersensibilidad tipo I La conjuntivitis alérgica estacional o aguda es una respuesta de hipersensibilidad tipo I que aparece cuando una persona se pone en contacto con un antígeno al que está sensibilizado. Estas reacciones están mediadas por inmunoglobulinas del tipo E (IgE), anticuerpos que se producen en respuesta a la exposición del alergeno en cuestión. La secuencia de acontecimientos que conduce a la producción de anticuerpos IgE se divide en 3 fases: sensibilización alérgica, activación o respuesta alérgica temprana y respuesta alérgica tardía5. Sensibilización alérgica La mayoría de alergenos son moléculas proteicas, relativamente pequeñas, inhaladas o expuestas en las superficies externas corporales (p. ej., la conjuntiva en el ojo). Muchas de ellas se ponen en contacto con la conjuntiva en forma de partículas desecadas como los granos de polen, ácaros, etc. El alergeno se separa de la partícula gracias a su solubilidad y difunde rápidamente al espesor de la mucosa conjuntival. En respuesta a los alergenos, el cuerpo produce numerosas moléculas de IgE (fig. 1). Sin embargo, la respuesta alérgica clínica no se produce la primera vez que se está expuesto al alergeno en cuestión, sino que esta primera vez, a pesar de lo expuesto, no presenta clínica, pero pone en funcionamiento un proceso silencioso llamado sensibilización que prepara al cuerpo para reaccionar rápidamente en el futuro cuando se ponga otra vez en contacto con el alergeno que ha provocado la sensibilización. Una vez el alergeno ha penetrado en la mucosa, es captado por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans) y degradado en los fagolisosomas por enzimas proteolíticas. Los fragmentos peptídicos resultantes de esta degradación se asocian intracelularmente con las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad. Uniones de estos complejos del sistema mayor de histocompatibilidad y de proteínas antigénicas se desplazan hacia la superficie de la célula, donde se distribuyen estos antígenos proteicos. El proceso de sensibilización continúa a través de interacciones que aún no se conocen totalmente. En esencia, sin embargo, receptores de los linfocitos T facilitadores reconocen ciertas partes de los fragmentos antigénicos, uniéndose simultáneamente a la molécula del sistema mayor de histocompatibilidad y al fragmento alergénico. Esto induce que el linfocito T secrete interleucina 4 (IL-4) y otras citocinas IL-2, IL-5, IL-6, IL-12 y IL-13. Estas citocinas, especialmente la IL-4, estimulan a los linfocitos B vecinos para que proliferen y maduren en forma de células plasmáticas productoras de anticuerpos (IgE). Sensibilización Antígeno en lágrima Linfocito B Complejo mayor de IL-4 histocompatibilidad IL-13 Respuesta inmune celular Las reacciones de hipersensibilidad retardada se vehiculizan sobre todo a través de células mononucleares, aunque también pueden observarse numerosos eosinófilos. La reacción más típicamente relacionada con esta respuesta inmune es la presencia de flicténulas en la conjuntiva afectada. Se trata de una lesión nodular, generalmente transparente, que puede aparecer en respuesta a varios agentes, como las toxinas de algunos microorganismos o a antígenos varios. (379) Epitelio conjuntival IL-5 IL-6 IgE anticuerpos Linfocito T Célula plasmática Célula presentadora de antígeno Mastocito sensibilizado Figura 1. Respuesta alérgica. Sensibilización. Adaptada con permiso de Lichyenstein LM. Allergy and the immune system. Scientific Am. 1993;269:117-24. JANO 1-7 JULIO 2005. VOL. LXIX N.º 1.572 21 6642 Conjuntivitis 22/6/05 16:00 Página 3 La diferenciación en linfocitos T colaboradores (T-helper) [Th]) 1 o Th2 va a depender del antígeno y su presentación, y del microambiente en que se encuentre: presencia de interferón, presencia y concentración de los diferentes tipos de interleucinas IL-12, IL-4 sobre todo, y factores genéticos que también afectan en la direccionalidad a Th1 o Th2. En un microambiente de predominio de Th2, donde los linfocitos Th2 son los predominantes en los tejidos conjuntivales inflamados por la alergia, en días o semanas se acumulan grandes cantidades de anticuerpos, y aunque el alergeno que ha provocado su formación ya esté fuera del organismo desde hace tiempo, estos anticuerpos no desaparecen. Más bien al contrario, las moléculas de IgE se unen con alta afinidad mediante su porción Fc (el tronco de la forma de Y del anticuerpo) a los receptores de membrana antígeno-específicos, que se encuentran en las células plasmáticas del tejido subepitelial, y a los basófilos, que circulan por los vasos sanguíneos. En la célula, la unión de los anticuerpos IgE a los mastocitos completa el proceso de sensibilización. Una vez unidas a los mastocitos, las moléculas de IgE persisten en su lugar durante semanas, meses e incluso años. Por todo ello, los anticuerpos IgE ocupan perpetuamente receptores en los mastocitos y basófilos, donde se encuentran prestos para reaccionar de forma rápida cuando se produzca la nueva exposición al alergeno que originó este proceso de sensibilización. Fase de activación. Respuesta alérgica temprana La unión de las moléculas de IgE a los receptores Fc-RI de alta afinidad y específicos de los mastocitos los prepara para reaccionar rápidamente cuando el antígeno/alergeno aparece de nuevo. La exposición al alergeno por segunda vez inicia una nueva fase de la respuesta alérgica, esta vez de forma clínica visible. Unos segundos después de que el alergeno haya entrado en contacto con algún tejido humano (la mucosa conjuntival en el ojo), se une a 2 anticuerpos IgE específicos adyacentes sobre la superficie del mismo mastocito, activando la serina esterasa de la membrana externa e induciéndole a liberar mediadores químicos potentes que generarán los signos y síntomas alérgicos de forma directa o indirecta. Como consecuencia de la agregación inducida por antígenos de receptores en la superficie de los mastocitos, se inicia rápidamente una serie de señales intracelulares complejas que al final provocan un paso de calcio al interior celular, que va a conducir a una secreción del contenido granular de los mastocitos. Las células desgranuladas se regeneran y, una vez el contenido de los gránulos se ha vuelto a sintetizar, la célula es capaz de volver a adquirir su función en la respuesta alérgica3,6 (fig. 2). Las investigaciones realizadas en la última década han puesto de manifiesto que los mastocitos no son un grupo de células tan homogéneo como se pensaba. Según el lugar del cuerpo humano donde se localicen, los mastocitos presentan diferencias sustanciales en su morfología, contenido en mediadores, sensibilidad a agentes que los activan, sensibilidad o respuesta a fármacos, y dependencia en factores para la diferenciación. Esta heterogeneidad está regulada por diversos factores, entre los que destacan algunas citocinas, fibroblastos y alteraciones en el microambiente en el que desarrollarán sus acciones. Los detalles exactos de esta heterogeneidad aún no son del todo conocidos, si bien en aras de una mejor comprensión nos referiremos a 2 tipos de mastocitos (los de tipo mucoso y los asociados al tejido conectivo), ya que al principio se creyó que los primeros sólo se situaban en las mucosas del tracto respiratorio e intestinal y contenían sobre todo triptasa en sus gránulos, y los segundos se hallaban en la piel y el peritoneo. Pero se observó que los mastocitos de la mucosa conjuntival eran, de forma predominante, del llamado ti22 JANO 1-7 JULIO 2005. VOL. LXIX N.º 1.572 Epitelio conjuntival Histamina ado orm f Pre Síntesis Vaso sanguíneo ECF-A Heparina Cinasa Triptasa Leucotrienios Eosinófilo Basófilo Prostaglandinas Citocinas Mastocito activado Factor liberador de histamina Factor activador de plaquetas Figura 2. Respuesta alérgica. Fase aguda. Adaptada con permiso de de Lichyenstein LM. Allergy and the immune system. Scientific Am. 1993;2569:117-24. po de tejido conectivo, a pesar de que la conjuntiva era una mucosa. De todas formas, esta heterogeneidad ha resultado ser beneficiosa para el oftalmólogo, ya que los mastocitos del tipo de tejido conectivo son más propensos a ser estabilizados por los fármacos de que disponemos, y por ello se nos ha facilitado el control de la respuesta alérgica o más bien la estabilización y profilaxis de nuevos brotes7. Pueden diferenciarse 2 tipos de mediadores químicos que se encuentran y se liberan de los mastocitos activados: mediadores preformados y mediadores sintetizados de novo. Entre los mediadores ya formados dentro de los gránulos, una vez se activa la respuesta alérgica destacan la histamina y el factor quimiotáctico eosinofílico de anafilaxia, que son liberados de una forma muy temprana. Una vez liberada, la histamina se une rápidamente a varios tipos de células mediante 2 de los 3 subtipos de receptores de la histamina, el H1 y el H2, que son los que se encuentran en la conjuntiva, que están distribuidos de forma diferente en cada tejido y de los cuales se derivan efectos diferentes. La estimulación de los receptores H1 en las terminaciones nerviosas causa picor y aparece ya antes de 5 min tras el contacto con el alergeno. La histamina unida al receptor H1 en las células endoteliales aumenta la permeabilidad vascular, contribuyendo a la formación de edema en un plazo no superior a los 10 min y a la captación de leucocitos en el área afectada. Recordemos que la presencia de picor y edema en la conjuntiva es lo más característico en la alergia ocular. El factor quimiotáctico eosinofílico de anafilaxia es un péptido capaz de provocar un gradiente quimiotáctico que atrae eosinófilos al lugar de la liberación de este péptido. La liberación de heparina no tiene un efecto directo en la fase temprana de la respuesta alérgica, pero sí se ha demostrado recientemente que tiene alguna implicación en reacciones inflamatorias de la fase tardía de esta respuesta alérgica. El segundo grupo de mediadores alérgicos, los mediadores sintetizados de novo, son un grupo de lípidos, en especial prostaglandinas y leucotrienos; factor activador de plaquetas (PAF), y citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 y factor de necrosis tumoral [TNF] alfa), que son sintetizadas después de que las moléculas del alergeno entren en contacto con las moléculas de IgE en la célula. Su síntesis depende de la activación de una cascada de señales intracelulares que se siguen tras la unión a las IgE. La contribución de todos los mediadores alérgicos, los preformados y los sintetizados de novo, se esquematizan en las tablas I y II. Respuesta alérgica tardía Los mediadores y citocinas (IL-1, IL-4, IL-5, PAF, TNF…) liberados por los mastocitos y las células T facilitadoras dan lugar al aumento de monocitos, células T, basófilos y eosinófilos, que, (380) 6642 Conjuntivitis 22/6/05 16:00 Página 4 TABLA I. Mediadores de la respuesta alérgica Mediador Actividad Síntomas Histamina Estimula las terminaciones nerviosas Dilata los vasos sanguíneos Picor Hiperemia (ojo rojo) Factor activador de plaquetas Dilata los vasos sanguíneos Reclutamiento de eosinófilos Hiperemia (ojo rojo) Edema, hinchazón Prostaglandinas Leucotrienos Tromboxanos Dilata los vasos sanguíneos Estimula la producción de moco Hiperemia (ojo rojo) Secreción mucoide Factor quimiotáctico neutrófilo Reclutamiento de neutrófilos Prolongación de la respuesta inmune Bradicinina Permeabilidad de los pequeños vasos Edema, hinchazón Factor quimiotáctico eosinófilo Reclutamiento de eosinófilos Prolongación de la respuesta inmune Proteasas (triptasa, cinasa…) Puede degradar la membrana basal vascular Permeabilidad de los pequeños vasos Edema, hinchazón TABLA II. Mediadores de la respuesta alérgica. Citocinas de los mastocitos que amplifican la inflamación Citocinas Actividad IL-3 Diferenciación de mastocitos y eosinófilos IL-4 Factor de crecimiento de células B y T para promover la síntesis de IgE y las moléculas de adhesión del endotelio. Desarrollo de mastocitos IL-5 Estimula las células B y los eosinófilos, su quimiotaxis, supervivencia y desgranulación IL-6 Factor de crecimiento hibridoma Aumenta la inflamación IL-8 Atrae neutrófilos y células T IL-13 Estimula el crecimiento de las células B TNF-α Estimula la respuesta inmune MIP-1α Quimiotaxis de los eosinófilos FGF Estimula el crecimiento fibroblástico, capaz de favorecer la cicatrización TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; MIP-1α: proteína inflamatoria de macrófago; FGF: factor de crecimieno fibroblástico. procedentes de la circulación general, se acumulan en los tejidos donde tiene lugar la reacción inflamatoria alérgica (infiltración celular). Estas células secretarán sustancias (proteína básica principal, proteína catiónica principal, neurotoxina derivada del eosinófilo, peroxidasa derivada del eosinófilo…) que pueden prolongar y exacerbar los signos y síntomas iniciales y, a la larga, provocar daño tisular local. Los síntomas asociados con esta fase tardía de la reacción alérgica aparecen de 6 a 12 h después de iniciada la fase precoz de la respuesta. Esta respuesta tardía puede persistir durante días, prolongando y aumentando la respuesta alérgica y produciendo infiltración de células inflamatorias en el área intersticial y perivascular. En el curso diario, los pacientes con conjuntivitis alérgica no aprecian síntomas de esta fase tardía tras la fase de reacción aguda; sin embargo, la exposición a alergenos en pacientes sensibilizados puede dar lugar a una inflamación persistente secundaria a esta fase tardía de síntomas más sutiles pero que a la larga puede conducir a cambios estructurales permanentes en la conjuntiva afectada. Por suerte, esta fase tardía sólo se manifiesta de forma importante en las entidades clínicas Vaso sanguíneo Leucotrienios Citocinas Eosinófilo Prostaglandinas Lípidos Quimocinas Mastocito activado Histamina Citocinas Figura 3. Respuesta alérgica. Fase tardía. (383) Basófilo menos frecuentes, como son la queratoconjuntivitis atópica y, en menor medida, en la vernal, de lo que se deduce que serán estas 2, y sobre todo la primera, las que requerirán tratamiento adicional para evitar las consecuencias estructurales en la conjuntiva y en la córnea que pueden acarrear pérdidas importantes de la agudeza visual (fig. 3). La remodelación del tejido y la cicatrización son las consecuencias de los trastornos alérgicos crónicos. La remodelación incluye tanto la producción como el depósito de componentes de la matriz extracelular, al igual que la degradación y el aclaramiento de productos de nueva síntesis. Se han identificado 3 fases principales que se superponen en la respuesta tisular a la lesión: la inflamación, la formación de tejido de granulación (incluyendo la proliferación, la migración y la diferenciación de fibroblastos) y la remodelación. Este proceso fisiológico puede convertirse en un proceso patológico exagerado, desde la remodelación tisular hasta la fibrosis extensa. Los fibroblastos constituyen el objetivo principal y son las células efectoras de estos procesos debido a su habilidad para migrar al área lesionada, proliferar, producir componentes de matriz extracelular, diferenciarse a miofibroblastos y, finalmente, contraer el tejido8. La presencia de basófilos y eosinófilos en grandes cantidades en el lugar de la inflamación, con tejido invadido por componentes del sistema inmune, es el signo capital que indica la presencia de una reacción alérgica. La atracción de los basófilos y eosinófilos a los lugares inmunorreactivos es debida en parte a la expresión aumentada de moléculas de adhesión en los leucocitos circulantes y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, inducidas por los mediadores de los mastocitos (histamina, factor activador de las plaquetas, leucotrienos, prostaglandinas, citocinas). Éstas estimulan la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales vasculares, circulando cerca de la pared vascular, y finalmente migrando entre las células endoteliales hacia los tejiJANO 1-7 JULIO 2005. VOL. LXIX N.º 1.572 25 6642 Conjuntivitis 22/6/05 16:00 Página 5 Reclutamiento de eosinófilos Película lacrimal Eosinófilo Superficie ocular Conjuntiva Diapedesis y adhesión de eosinófilo Eosinófilo Mastocito ECF-A ICAM1 de ICAM expresión Receptor Vaso sanguíneo Figura 4. Respuesta alérgica. Reclutamiento de eosinófilos. dos vecinos, gracias a moléculas de adhesión intercelular (molécula de adhesión vascular y selectina-E). Todo ello conlleva una amalgama de mediadores químicos en estos tejidos que controlan la ruta migratoria. Los eosinófilos son ya de por sí una fuente importante de leucotrienos, prostaglandinas y citocinas que provoca la persistencia de eosinófilos y la quimioatracción de más eosinófilos, y de esta manera actúan como una retroalimentación positiva. Adicionalmente, los eosinófilos liberan proteínas tóxicas ricas en arginina, muy básicas y altamente cargadas, capaces de causar daño tisular importante, como se ha mencionado antes. Los basófilos son activados de una forma similar a los mastocitos y también liberan muchos de los mediadores preformados o lipídicos. Los eosinófilos se activan mediante interacciones con productos liberados por otras células inflamatorias, tales como IL-3, IL-5, PAF, complejos antígeno-anticuerpo y posiblemente IgE, con las que se unen a través de receptores de alta o baja afinidad (fig. 4). Genética en alergia ocular De todos es conocido que hay una gran predisposición hereditaria para la conjuntivitis alérgica aguda, y en algunos estudios la tasa de transmisión llega al 95-98%. Esta tasa disminuye al 45-64% en la queratoconjuntivitis vernal, y es algo menor en otros tipos de alergia ocular. De todas maneras, el modo de herencia en estos procesos es complicado y multifactorial. Son muchos los factores involucrados en la patogenia de cada una de las entidades, como se ha apuntado con anterioridad, y ello hace que hoy día el estudio de la genética sea difícil y con pocas aplicaciones prácticas9. Un niño con un padre atópico tendría 4 veces más probabilidad de desarrollar una alergia, factor que se eleva a 10 si ambos padres son atópicos3. Bibliografía 1. Abelson MB. Preface. Acta Ophthalmol Scand. 1999;77:5. 2. Calonge M. Classification of ocular atopic/allergic disorders and conditions: an unsolved problem. Acta Ophthalmol Scand 1999;77:10-3. 3. Montero Iruzubieta J, García Roldán A. Alergia ocular. En: Benítez del Castillo JM, Durán de la Colina J, Rodríguez Ares MT, editores. Superficie ocular. Ciudad: Ed. Ponencia SEO; 2004. p. 201-16. 4. Novartis Ophthalmics educational service. New approaches in the management of allergic conjunctivitis. International version. Update 2001. 5. Leonardi A. Pathophysiology of allergic conjunctivitis. 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