sulfamidas - Universidad Autónoma de Madrid

TEMA 67.67.
67 SULFAMIDAS, ANTIBIOTICOS
GLICOPEPTIDOS Y OTROS
Dr. Antonio J. Carcas Sansuán
Departamento de Farmacología y Terapéutica
Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario La Paz
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Consumo de antibacterianos en España
Sulfamidas
En 1932 Domagk investigaba la hipotesis de que los colorantes
pudieran ser captados
p
p
selectivamente p
por los p
patogenos
g
como las
tinciones.
SO2NH2
NH2
SO2NH2
higado
N
N
[H]
H2N
Prontosil rubrum
H2N
Sulfanilamida
El Prontosil era activo en ratones con infecciones estreptococicas
Se pudo detectar en orina un metabolito activo que se identificó
como sulfanilamida incolora.
Sulfamidas
• Historia
– 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del
Prontosil Rubrum
Rubrum,, un colorante azoico
azoico..
– 1933 Se administra Prontosil a una niña de 10 años que
sobrevivio..
sobrevivio
– 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin éxito.
éxito.
– A fi
finales
l de
d los
l 30 se sintetizan
i t ti
nuevos derivados
d i d de
d la
l
sulfanilamida,, lo que aumenta la eficacia y disminuyen
sulfanilamida
los efectos adversos.
adversos.
– En 1968 se combinan Sulfas y Trimetoprim
Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de
Medicina en 1939
ESTRUCTURA DE LAS SULFAMIDAS
p-aminobenzoic
p
aminobenzoic acid + Pteridine
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Dihydrofolate
reductase
d t
Tetrahydrofolic acid
Thymidine
Methionine
Purines
Inhibición de la síntesis de Ac
Ac. Fólico
Fólico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
•
Base de selectividad.
Sulfonamides
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim
Dihydrofolate
reductase
Tetrahydrofolic acid
Methionine
Thymidine
y
Purines
Sulfamidas,
Sulfamidas espectro antibacteriano y resistencias
•
S
Son
activos
i
f
frente
– bacterias gram +
– gram negativas,
– chlamydia, plasmodium
plasmodium,, toxoplasma, paracoccidiodes
paracoccidiodes,, etc.
etc.
•
Resistencias:
– Se desarrollan facilmente
– Se desarrollan por mutación (alteración del enzima).
enzima).
– Disminución de la penetración (transferencia de plásmidos).
plásmidos).
– Sobreproducción de PABA.
PABA.
– La
L resistencia
i t
i es cruzada
d para todas
t d las
l sulfamidas
sulfamidas.
lf id .
Sulfamidas, clasificación clásica:
por su velocidad de eliminación
•
Sulfamidas de eliminación rápida (t
(t1
1/2 = 4-7 h)
h):: sulfísoxazol,
sulfametazina, sulfametiazol
sulfametiazol..
•
Sulfamidas de eliminación
sulfametoxazol, sulfadiazina.
sulfadiazina.
•
Sulfamidas de eliminación lenta (t
(t1
1/2 = 24
24--60 h)
h):: sulfametoxipiri
sulfametoxipiri-dazina
•
Sulfamidas de eliminación muy lenta (t
(t1
1/2 >60 h)
h):: sulfadoxina,
sulfaleno..
sulfaleno
•
S lf id poco absorbibles:
Sulfamidas
absorbibles
b
bibl : sulfasalacina
lf
l i
•
Sulfamidas de uso tópico:
tópico: Sulfadiacina argéntica
media
(t1
(t
1/2
=
11--24
11
h.):
Sulfamidas: reacciones adversas
•
Náuseas y vómitos,
vómitos cefalea,
cefalea etc
etc..
•
Cianosis por metahemoglobinemia.
metahemoglobinemia.
•
Reacciones
de
hipersensibilidad:
hipersensibilidad:
erupciones,
fiebre,
reacciones anafilácticas (a veces son graves
graves:: S. Lyell, S.
Stevens--Johnson)
Stevens
•
Depresión medular
medular..
•
Anemia hemolítica.
hemolítica.
•
Cristaluria .
•
Contraindicadas en los últimos meses del embarazo.
embarazo.
Síndrome de
Stevens-Stevens
Johnson &
NET
Síndrome de StevensStevens-Johnson & NET
Síndrome de StevensStevens-Johnson & NET
• Algunos fármacos asociados a SJS/NET:
– Sulfamidas
– Antiepilépticos:
• Carbamacepina
C b
i (HLA B*1502 en chinos
hi
H
Han))
• Fenitoína (HLA B*1502 en chinos Han)
– Anti
Anti--inflamatorios no esteroideos
– Alopurinol (HLA
(HLA--B5801 en europeos)
Sulfamidas: indicaciones de uso
• Nocardiosis
• Infecciones Urinarias
• Infecciones
por
protozoos:
protozoos:
Pneumocistis carinii
Plasmodium
• Colitis ulcerosa (sulfasalazina
sulfasalazina))
• Quemaduras (sulfadiacina
(sulfadiacina argéntica
argéntica))
y
Inhibición de la síntesis de Ac
Ac. Fólico
Fólico.
p-aminobenzoic acid + Pteridine
•
Base de selectividad.
Sulfonamides
Pteridine
synthetase
Dihydropteroic acid
Dihydrofolate
synthetase
Dihydrofolic acid
Trimethoprim
Dihydrofolate
reductase
Tetrahydrofolic acid
Methionine
Thymidine
y
Purines
Trimetoprim:: resistencia bacteriana
Trimetoprim
• Mecanismos:
– Reducción en la p
permeabilidad celular,,
– Sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa
– Producción de una reductasa de conformación alterada
• Aparición:
– Mutación,
– Reductasas resistentes codificadas por plásmidos.
Cotrimoxazol
(Trimetroprim+Sulfametoxazol)
•
Cotrimoxazol : Es la asociación a dosis fija en proporción 1 a 5 de
trimetroprim y sulfametoxazol, que proporciona concentraciones en
proporción 1:20,
20, que es la que produce una óptima actividad
antibacteriana..
antibacteriana
Cotrimoxazol : Farmacocinética
•
Absorción/disposición::
Absorción/disposición
– Absorción rápida y extensa después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg
SMX..
SMX
– Las
L
concentraciones
t i
plasmáticas
l
áti
máximas
á i
d 1—2 µg/ml
de
/ l y 40
40—
—60 µg/ml
/ l
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas (50
50%
% más altas en equilibrio -steady
steady--state
state--).
– Las concentraciones de ambos fármacos en el plasma se encuentran en la
proporción
ió de
d 1:20
20..
•
Distribución::
Distribución
– El sulfametoxazol
lf
t
l se distribuye
di t ib
ampliamente
li
t en todos
t d
llos tejidos
t jid
y fluidos
fl id
d l
del
organismo incluyendo los fluidos sinovial, pleural, peritoneal y ocular
ocular..
– Trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluidos
fluidos:: bilis, humor acuoso,
médula
éd l ósea,
ó
fl id prostático
fluido
táti
y vaginal
vaginal.
i l. En
E ell líquido
lí id cefalorraquídeo,
f l
íd
llas
concentraciones suelen ser de un 30 a 50
50%
% las de la sangre.
sangre.
– Ambos se excretan en la leche materna y cruzan la barrera placentaria
placentaria..
– La unión a las proteínas del plasma es del 44
44%
% para el trimetoprim y del 70
70%
% para el
sulfametoxazol..
sulfametoxazol
Cotrimoxazol : Farmacocinética
•
Eliminación::
Eliminación
– Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después
de haber experimentado un cierto metabolismo en el hígado. Hasta
el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados
en la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración
glomerular con alguna
g
g
secreción tubular. Parte del sulfametoxazol
se reabsorbe.
– La semi-vida de eliminación del sulfametoxazol oscila entre las 6 y
12 h
horas en llos pacientes
i t con lla ffunción
ió renall normall y entre
t llas 20
y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal.
– Por su parte,
parte la semi-vida
semi vida de eliminación del trimetoprim es de unas
8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal.
– Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la
diálisis.
Cotrimoxazol : Interacciones
Cotrimoxazol : Reacciones Adversas
•
Ná
Náuseas,
Náuseas
, diarrea
di
diarrea,
, vómitos
ó it
•
Glositis, estomatitis
•
Fotosensibilidad,, Exantema
Fotosensibilidad
Exantema,, urticaria, prurito
•
Hiperpotasemia,, hiponatremia
Hiperpotasemia
hiponatremia..
•
Leucopenia, trombocitopenia
trombocitopenia,, eosinofilia
•
Anemia megaloblástica en tto.
tto. prolongado.
•
Aumento de transaminasas y CPK
•
Cefalea,, Meningitis aséptica, neuropatía periférica
Cefalea
Cotrimoxazol : Contraindicaciones
Absolutas:
Porfiria..
Porfiria
Transtornos hematológicos graves
graves.
Relativas:
Deshidratación.
Predisposición a la deficiencia de ácido fólico o
hipopotasemia..
hipopotasemia
Ancianos.
Asma.
Insuficiencia hepática o renal.
Embarazo, lactancia y niños de menos de 6 semanas de
nacidos.
nacidos
Cotrimoxazol: indicaciones de uso
• Infecciones agudas y crónicas de tracto urinario,
urinario
• Bronquitis crónica,
• Sinusitis,
• Gastroenteritis
G
Gastroenteritis.
ii .
• Es de elección en profilaxis y tratamiento de la neumonía
por pneumocistis carinii.
carinii.
• Profilaxis toxoplasmosis
p
(T.. g
((T
gondii).
gondii)
).
Glicopéptidos:
Vancomicina y Teicoplanina
Vancomicina
•
Historia
– Se aisla en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en
India e Indonesia (Streptomyces
(Streptomyces orientalis)
– Cuando se dispuso de la meticilina paso a ser segunda línea
– Actualmente es de nuevo de eleccion para MRSA
Vancomicina: mecanismo de acción
• Se une a precursores de la pared celular, inhibiendo su
sintesis: se unen al terminal DD-ala
ala--D-ala y bloquean la
incorporacion de peptidos a la pared celular
•
E
Espectro:
t
– Muy activo frente a cocos y
bacilos gram positivos
positivos.
– Es rápidamente bactericida sobre
bacterias en crecimiento.
Analogo D-ala-D-ala
Estructura de la pared celular
Síntesis del
peptidoglucano o
mureína
Síntesis de la pared celular
NAM
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
L-ala
L
ala
NAG
NAM
NAM
L-ala
NAG
NAG
NAM
D-glu
D-glu
D-glu
L-lys
y
L ala
L-ala
gly
L-lys
D-glu
D-ala gly
gly
gly L-lys
gly
D-ala
L-ala
L-ala
L-lys
gly
gly
D-glu
gu
D-ala gly
gly
gly
L-lys
g
D-glu
D-ala
D
ala gly
gly
gly L-lys
gly
D-ala
Estructura final de la pared
gly
D-ala
NAG
Inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana por vancomicina
vancomicina.
Vancomicina: espectro antibacteriano
•
Muy activo frente a cocos y bacilos gram positivos.
•
Es rápidamente bactericida sobre bacterias en crecimiento.
Correlación cinética-dinámica
Tipo de actividad/
Mecanismo de acción
Antibióticos
Valor
Parámetro
sugerido
Cmax/CMI
8 a 10*
Aminoglucósidos
AUC/CMI
100*
>100*
Síntesis proteínas, RNA,
DNA
Quinolonas
Cmax/CMI
 12
AUC/CMI
 125
Tiempo--dependiente/
Tiempo
Beta--lactámicos
Beta
T > CMI
50--70% IA
50
Síntesis pared bacteriana
Glicopéptidos
AUC/CMI
125
ConcentraciónConcentracióndependiente/
Comparison of Vancomycin days to erradication for
MRSA IInfections
f ti
Perrcent Cu
ulture Po
ositive
100
AUIC <400
80
60
40
AUIC
U C >400
00
20
0
P=0.0402
free AUIC=140
0
10
20
Day
y of Eradication
Moise & Schentag. Am J Health Sys Pharmacy: October 2000 Suppl.
30
Resistencia a vancomicina
Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del
pentapeptido D-ala-D-ala
D ala D ala en D
D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser
ala D Lac/D ala D Ser.
Ello origina la pérdida de un puente H y una mucho menor afinidad
(>1/1000) de la vancomicina por este péptido.
Vancomicina: Farmacocinética
•
No absorción oral.
•
Distribución:
– Vd: muy variable,
variable 0
0,5
0,55-1 L/Kg
5L/Kg.
– Unión a proteínas: 3030-55%
– Penetración tejidos:
j
• LCR: 55-68%
• Hueso: 77-38%
• Válvula cardiaca: 15%
• Líquido pleural: 20
20--50%
• Tejido pulmonar: 2424-41%
•
Eliminación:
– Hepática residual.
– Eliminación renal, proporcional
al Clcr.
– Eliminación por hemodiálisis.
– Vida media de eliminación muy
variable.
Vancomicina: toxicidad
•
Reacciones de hipersensibilidad:
– “Red Man Syndrome” (degranulación mastocitos)
– Exantema-Urticaria-Anafilaxia-Hipotensión-Angioedema
Exantema Urticaria Anafilaxia Hipotensión Angioedema
•
Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia
•
Ot t i id d
Ototoxicidad:
– Reversible
– Cp> 50-80 mcg/ml (irreversible?)
•
Nefrotoxicidad:
– 5% en estudios no controlados (similar a fármacos considerados no
nefrotóxicos).
– Probable incremento en asociación con otros nefrotóxicos
nefrotóxicos.
– Mayor a concentraciones altas (>20 mcg/mL)
Vancomicina: indicaciones
• Estafilococias graves en sujetos alérgicos a las
penicilinas,
o
resistentes
a
las
isoxozalidinpenicilinas.
isoxozalidinpenicilinas
• En endocarditis por Streptococcus viridans, en
pacientes alérgicos a penicilinas.
• Por vía oral en la colitis pseudomembranosa
p
yatrogénica producida por clindamicina y otros
antibióticos de amplio espectro.
Teicoplanina
• Antibiótico glicopéptido, igual que la vancomicina, con la
que comparte
t mecanismo
i
de
d acción
ió y espectro.
t
Es
E más
á
liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor
toxicidad que la vancomicina.
Teicoplanina
•
No absorción oral.
•
Administración IV o intramuscular.
•
Unión a proteínas: 90%
•
Vd: 0,80,8-1,6 L/Kg.
•
Cinética multicompartimental.
•
Eliminación renal (proporcional Clcr).
•
Vida media: 155155-168 horas (dosificación crónica).
•
Dosis: 6
6--12 mg/kg/día.
mg/kg/día
Fosfomicina
• Antibiótico de espectro bastante amplio: cocos Gram(+) y
bacilos Gram(-).
• Se comporta como un falso sustrato,
sustrato impidiendo la
formación de la unidad básica de la pared bacteriana Nacetilmurámico.
• Se elimina por vía renal como fármaco activo
• Resistencias
Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan
resistencia en un sólo escalón
• Toxicidad
T i id d escasa. Muy
M raramente
t alergénico.
l é i
Espectinomicina
• Es un derivado aminociclitol.
• Remeda a los aminoglucósidos en su mecanismo de
acción uniéndose a la subunidad 30S ribosomal e
inhibiendo la traslocación.
• Espectro amplio,
g
gonorrhoeae.
pero
se
utiliza
sólo
en
N.
• Indicado en la gonorrea anogenital no complicada,
cuando el germen es resistente a beta-lactámicos.
beta lactámicos