desintoxicación Farmacología de la

TEMA 10
Farmacología de la
desintoxicación
y deshabituación
Bartolomé Pérez Gálvez
El progresivo conocimiento de las bases neurobiológicas del alcoholismo, especialmente en las dos últimas décadas, ha favorecido el desarrollo de nuevos
fármacos indicados para el tratamiento de esta enfermedad. Esta complejidad neurobiológica se manifiesta clínicamente por una, cada vez más evidente, heterogeneidad de la población alcohólica que solicita
tratamiento. Una diversidad que exige nuevos enfoques farmacológicos para el abordaje terapéutico de
esta patología.
En el tratamiento del trastorno por uso de alcohol
(TUA), clásicamente se distinguen dos fases principales
que discurren cronológicamente sin solución de continuidad:
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Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
A.La desintoxicación, con una duración habitual de 7-14
días, dirigida a la interrupción del consumo de alcohol, evitando la aparición de un síndrome de abstinencia al alcohol (SAA).
B.El proceso de deshabituación, dirigido a mantener la
abstinencia y prevenir las recaídas en el consumo, y
cuya extensión aproximada es de dos años.
Previamente a la instauración de un tratamiento de
desintoxicación en el TUA, es preciso evaluar la intensidad del SAA y, en base a esta, determinar el escenario terapéutico en el que se realizará la desintoxicación.
Para este fin puede utilizarse la escala Clinical Institute
Withdrawal Assesment for Alcohol-Revised (CIWA-Ar),
instrumento que valora diez síntomas del SAA, permitiendo estimar la severidad del mismo y, en consecuencia, planificar la intervención terapéutica más adecuada. El contexto en el que se realizará la desintoxicación
se determinará inicialmente según la puntuación obtenida en la CIWA-Ar:
TRATAMIENTO
DE DESINTOXICACIÓN
La primera fase del tratamiento del TUA es la desintoxicación. El concepto de desintoxicación incluye tanto el tratamiento de la sintomatología de abstinencia
como la prevención de este SAA. La desintoxicación
solo es una fase inicial del tratamiento. Por este motivo, con carácter previo al inicio de la desintoxicación,
es importante que el paciente haya aceptado un plan
de tratamiento integral, debidamente estructurado y
con objetivos iniciales claramente definidos.
CIWA-Ar <10: síndrome de abstinencia ligero. Régimen ambulatorio, no precisa de un tratamiento pautado de fármacos ansiolíticos, siendo suficiente el
tratamiento sintomático.
¦¦
CIWA-Ar = 10-20: síndrome de abstinencia moderado. En régimen ambulatorio cuando no presentara alto riesgo de complicaciones. Es aconsejable una pauta descendente de fármacos ansiolíticos.
¦¦
CIWA-Ar >20: síndrome de abstinencia grave. La
desintoxicación debe realizarse en un medio hospitalario.
¦¦
En la mayoría de los pacientes es preciso instaurar algún tipo de tratamiento farmacológico en esta
fase, dependiendo de la intensidad del síndrome y de
la previsión de complicaciones que sea preciso prevenir. No obstante, la desintoxicación no es necesaria
cuando el paciente presente un periodo de abstinencia superior a 72 horas y se encuentre asintomático, el
consumo sea intermitente y no se presente síntomas
de abstinencia y, finalmente, en el caso de que el objetivo terapéutico inicial no sea la abstinencia completa de alcohol.
Aunque la mayoría de las desintoxicaciones se realizan
en el ámbito ambulatorio con absoluta seguridad para
el paciente y eficacia terapéutica, otros factores pueden orientar hacia la idoneidad de desarrollar esta intervención en un medio hospitalario, como la ausencia de una persona responsable de la supervisión del
tra­tamiento, los antecedentes de fracasos previos en
desintoxicación hospitalaria, la ausencia de apoyo social, o la comorbilidad física o psiquiátrica (por ejemplo,
2
TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
TABLA 10-1 ❙ Pautas de administración de benzodiazepinas en el SAA
TIPO
PERFIL DEL PACIENTE
RÉGIMEN DE DOSIS
DOSIS DE CARGA
Pacientes con alto riesgo de complicaciones de un
SAA, desintoxicados en medio hospitalario.
PAUTA FIJA
Pacientes con riesgo de abstinencia complicada que Dosis decreciente para un intervalo fijo
son desintoxicados en medio no hospitalario.
de días.
DOSIFICACIÓN
DEPENDIENTE
DE LOS SÍNTOMAS
Apropiada para pacientes desintoxicados en un
contexto de supervisión médica (ambulatorio u
hospitalario).
riesgo autolítico) que desaconsejen una desintoxicación ambulatoria, entre otros.
Dosis elevadas hasta que desaparezca el SAA
o se alcance una sedación ligera.
Dosis dependiente de la aparición de síntomas
de abstinencia.
a su eficacia y tolerabilidad, siendo útiles igualmente
para prevenir complicaciones severas en el SAA, como
las convulsiones por deprivación o el delirium tremens.
En pacientes con hepatopatía severa, edad avanzada u
otros motivos que aconsejen evitar una sobresedación,
es aconsejable utilizar una benzodiacepina de vida media más corta (intermedia) y sin metabolitos intermedios, como es el caso del lorazepam. En cualquier caso,
debe vigilarse la posible aparición de efectos secundarios severos como la depresión cardiorrespiratoria, en especial cuando se utilicen dosis elevadas.
La desintoxicación de los trastornos por uso de alcohol
conlleva la utilización de dos tipos de intervenciones
farmacológicas:
1.Fármacos sedativos: su administración se dirige a
prevenir o disminuir la aparición del SAA. Incluye las
benzodiazepinas, el clometiazol, los antidopaminérgicos y los antiepilépticos.
2.Tratamiento de soporte: al objeto de restituir la homeostasis hidroelectrolítica y los déficits de sales y
vitaminas asociados al consumo de alcohol.
En la prevención y tratamiento del SAA se han propuesto tres opciones para la administración de benzodiazepinas ( TABLA 10-1 ):
A.Una dosis inicial alta y única (dosis de carga).
B.Una dosis fija, en pauta generalmente descendente.
C.Una dosis proporcional a la gravedad de síntomas de
abstinencia.
Fármacos sedativos
Benzodiazepinas
Por la rapidez de inicio de sus efectos, la duración de
estos y la posibilidad de revertir una sobredosis ocasional mediante el flumazenil, las benzodiazepinas constituyen el tratamiento de primera elección en la desintoxicación por un TUA. Se aconseja el uso de las de vida
media larga, como el diazepam, el clonazepam, el clorazepato dipotásico o el clordiazepóxido. Este tipo de benzodiazepinas –en especial, el diazepam y el clonazepam–
han demostrado mayor grado de evidencia en cuanto
La pauta dependiente de la aparición de síntomas es la
más aconsejable cuando el paciente no presente comorbilidad ni antecedentes de SAA grave o de convulsiones.
A excepción de aquellos casos en los que la administración oral pudiera estar dificultada (agitación, vómitos,
etc.) es preferible esta frente a la intravenosa (IV) lenta.
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Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
TABLA 10-2 ❙ Dosificación de pautas de benzodiazepinas en el SAA
TIPO
Método
de carga
VÍA
Oral
DOSIS
20 mg cada 1-2 horas hasta sedación.
¦¦
Día 1: 20 mg cada 6 horas.
Día 2: 20 mg cada 8 horas.
¦¦Día 3: 20 mg cada 12 horas.
¦¦Día 4: 20 mg cada 24 horas.
¦¦
Pauta
de 4 días
Oral
Intravenosa
¦¦
20 mg inicialmente. Después, infusión
lenta de 20 mg/hora hasta sedación.
¦¦
Dosis inicial: dosis máxima
de 100 mg/24 h, repartida en 3-4 tomas.
¦¦Reducción del 30% en el segundo día.
¦¦Reducción del 5% diario, hasta supresión.
¦¦Para el resto de benzodiazepinas, utilizar
dosis equivalente de diazepam y seguir
la misma pauta.
¦¦
Pauta
descendente
de prevención
del SAA
Oral
dado su elevado potencial adictivo.
Como orientación puede administrarse una dosis inicial de 7-16 cápsulas diarias (1.344-3.072 mg/día),
repartidas en 3-4 tomas. Se recomienda no superar dosis diarias de 4
g. A partir de esta dosis de inicio, se
procederá a disminuir gradualmente la administración de este fármaco,
disminuyendo una cápsula cada día
hasta llegar a la suspensión total.
Como efectos secundarios más
habituales destacan reacciones alérgicas (rinorrea) y gastritis. Las soTratamiento
20 mg inicialmente. Después, 5 mg cada
del delirium
Intravenosa
5-10 minutos (administración lenta)
bredosis de este fármaco pueden
tremens
hasta sedación.
producir, igualmente, paradas cardiorrespiratorias. Al igual que las benzoDebe evitarse la vía intramuscular (IM) por cuanto las
diazepinas, el clometiazol presenta tolerancia cruzada
benzodiazepinas se absorben erráticamente por esta vía.
con el alcohol. Es un fármaco con menor tolerabilidad
que estas y mayor gravedad de las interacciones si se
Existe un amplio rango de dosis, dependiendo de
consume alcohol, razones que desaconsejan su uso comúltiples variables como el peso, estado físico o nivel
mo primera elección, especialmente en tratamientos
de consumo. En la TABLA 10-2 se exponen las pautas
ambulatorios así como en pacientes hepatópatas y de
de administración más comunes:
edad avanzada.
¦¦
Clometiazol
El clometiazol (Distraneurine®) es un derivado tiazólico
de la vitamina B, con buena eficacia hipnótica, sedativa y anticomicial. Actualmente sólo se comercializa en
cápsulas de 192 mg.
Antidopaminérgicos
El tiapride (Tiaprizal®) es un antagonista de los receptores dopaminérgicos D2, perteneciente al grupo de
las benzamidas, con ligero efecto ansiolítico y que ha
demostrado ser eficaz en el tratamiento del SAA, en
especial respecto a la contención de determinados
síntomas como náuseas, temblor, sudoración o alucinaciones. Se presenta en comprimidos de 100 mg y en
Debe ser indicado en pauta descendente, con especial cuidado de alcanzar la suspensión en breve plazo,
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TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
ampollas inyectables de igual dosis. El rango habitual
es 400 a 1.200 mg al día en administración parenteral
(IM o IV) y de 300-800 mg al día, cuando se utiliza vía
oral, en casos de menor gravedad.
complicaciones hepáticas y hematológicas, asociadas a
los dos anticonvulsionantes de los que se dispone mayor número de estudios de eficacia en el tratamiento
del SAA: la carbamazepina y el ácido valproico.
Un aspecto importante a destacar es el hecho de que
los antidopaminérgicos pueden reducir el umbral convulsionante. Debe recordarse que las crisis epilépticas
por deprivación se presentan en el 3-10% de los pacientes no tratados. Por este motivo, el uso del tiapride debe
limitarse a pacientes que requieran dosis bajas o a la administración como fármaco coadyuvante, en este caso
asociada a benzodiazepinas o anticonvulsionantes.
En términos generales, algunos fármacos antiepilépticos podrían ser útiles en la prevención y tratamiento
del SAA (la carbamazepina, el ácido valproico o la oxcarbazepina) mientras otros tendrían un papel coadyuvante, permitiendo utilizar dosis más bajas de benzodiazepinas (gabapentina o pregabalina). Como indicación
específica, los antiepilépticos pueden ser útiles –solos o
en combinación con el tiapride– cuando sea preciso evitar la administración de benzodiazepinas.
El uso del haloperidol debe limitarse a la contención de episodios de agitación, preferentemente vía IM.
Tratamiento de soporte
En el tratamiento de desintoxicación de un TUA, es habitual que sea necesario añadir alguna intervención de
soporte, dependiendo del estado físico del paciente:
Antiepilépticos
Los fármacos antiepilépticos presentan una serie de
ventajas respecto a los fármacos anteriores, como es la
ausencia de riesgo de abuso y de potenciación de los
efectos cognitivos producidos por el alcohol. Por otra
parte, presentan un menor grado de interacción con el
alcohol, ofreciendo mayor seguridad en este sentido.
De igual modo, su efecto anti-kindling evitaría la sensibilización neuronal que genera una mayor gravedad en
los episodios sucesivos de SAA.
Tiamina (vitamina B1): se aconseja administrar 100300 mg IM, durante los tres primeros días, siguiendo
posteriormente con la misma dosis vía oral, al objeto de prevenir complicaciones neurológicas como la
encefalopatía de Wernicke o el síndrome de Wernicke-Korsakov. La administración de tiamina debe realizarse ante cualquier caso de paciente alcohólico, independientemente de que inicie un tratamiento de
desintoxicación o mantenga el consumo de alcohol.
Es conveniente mantener tratamiento oral de complejo vitamínico B (B1, B6 y B12) al concluir la desintoxicación y hasta la estabilización del estado físico
del paciente.
¦¦
No obstante, en la actualidad no existe suficiente evidencia respecto a la eficacia de estos fármacos
en el tratamiento del SAA, con resultados publicados
muy heterogéneos. Cabe destacar, por otra parte, las
limitaciones para su uso, que genera el riesgo de aparición de determinados efectos secundarios como las
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Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
Ácido Fólico: 5-10 mg/día, en caso de presentar anemia macrocítica.
¦¦
Antieméticos: cuando se prevean vómitos o en presencia de estos.
¦¦
Sales: control de niveles de K+ y Mg2+, con reposición
en caso de déficit.
¦¦
Hidratación: mínimo de 2-3 litros de líquido diarios.
importancia de la farmacoterapia en esta fase del tratamiento.
¦¦
Hasta la fecha, solo tres fármacos han sido aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA)
para el tratamiento de la dependencia al alcohol: el
disulfiram, la naltrexona (oral y depot) y el acamprosato. Se estima que estos fármacos solo son administrados al 20% de los pacientes que podrían beneficiarse de sus efectos terapéuticos. En España, se
eleva a seis el número de medicamentos que disponen de esta indicación: dos interdictores (el disulfiram y la cianamida cálcica), dos glutamatérgicos (con
el acamprosato como principio activo) y dos antagonistas opiáceos (la naltrexona oral y, recientemente,
el nalmefeno).
TRATAMIENTO
DE DESHABITUACIÓN
La segunda etapa del tratamiento de los trastornos por
uso de alcohol, la fase de deshabituación, tiene como
objetivo prevenir las recaídas en el consumo y desarrollar un estilo de vida compatible con la abstinencia
mantenida. Si bien, en esta segunda fase, las intervenciones psicoterapéuticas y psicosociales adquieren una
mayor relevancia que en la etapa de desintoxicación,
el uso de fármacos sigue siendo básico para una mejor
evolución clínica. Los tratamientos que no incluyen la
administración de medicación registran peores resultados que aquellos otros que aportan terapia farmacológica, incluso cuando esta fuera sólo placebo (Anton
y cols., 2006).
En consecuencia, los fármacos aprobados para el tra­
tamiento de deshabituación de los trastornos por uso
de alcohol se dividen en cuatro grupos.
1.Antidipsotrópicos o interdictores: el disulfiram (Antabús®) y la cianamida cálcica (Colme®).
2.GABAérgicos con acción sobre el sistema NMDAglutamato: el acamprosato (Campral® y Zulex®).
3.Antagonista de los receptores opiáceos μ y κ: la naltrexona (Revia®).
4.Modulador del sistema opioide: el nalmefeno (Selincro®). Esta nueva categoría se diferencia de la anterior en base a su distinto perfil receptorial como
antagonista μ y δ, y agonista parcial κ (European
Medicines Agency, 2013).
Los recientes avances en el conocimiento de la
neurobiología del alcoholismo; la evidencia de que
la enfermedad es etiológica y clínicamente heterogénea, disponiendo en muchos casos de una base genética; así como el desarrollo de modelos animales en
los que se constata la eficacia de diversos fármacos
en la reducción del consumo, justifican la creciente
Mientras los fármacos incluidos en el primer grupo actuarían mediante un mecanismo aversivo, los
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TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
glutamatérgicos y los antagonistas opiáceos serían
considerados anticraving, esto es, disminuirían la apetencia de alcohol por parte del paciente. El modulador
del sistema opioide, el nalmefeno, disminuiría la pérdida de control o incapacidad para dejar de beber, una
vez empezado el consumo (priming).
de conciencia y motivación del paciente en relación al
objetivo de la abstinencia. De igual modo, se ha constatado que también es mayor cuando se supervisa la
efectiva administración del fármaco. Es preciso recordar que estos fármacos deben ser prescritos una vez
el paciente haya sido debidamente informado de sus
efectos en caso de consumo, se descarte la presencia
de patologías que contraindiquen su utilización (alteración cardiovascular, embarazo o psicosis), y nunca debe
ser administrado sin conocimiento del enfermo. Debe
advertirse sobre los productos que pueden generar una
reacción adversa (cosméticos, medicamentos que contengan alcohol, vinagre, alimentos elaborados con alcohol o vinagre, etc.) al objeto de que el paciente evite
su consumo.
Antidipsotrópicos o interdictores
Son fármacos que inhiben la enzima aldehído-deshidrogenasa, produciendo un incremento de los niveles plasmáticos de acetaldehído, al bloquear la metabolización de este en acetato produciendo niveles de
acetadelhído entre 5 y 10 veces superiores a los habituales. Esta acumulación de acetaldehído produce el
denominado “efecto Antabús”, caracterizado por vasodilatación, taquicardia, palpitaciones, mareo-vértigo,
sudoración, dolor precordial, rubefacción facial, náuseas, vómitos, diplopía o visión borrosa, alteraciones
de la presión arterial, cefalea, dificultad respiratoria y
sudoración. En los casos más graves puede llegar a producir depresión respiratoria, arritmia, infarto de miocardio, colapso cardio-vascular, pérdida de conciencia,
convulsiones e incluso la muerte. La intensidad de los
síntomas es proporcional a la cantidad de alcohol ingerida y empiezan a ser observables a los 10-20 minutos
de iniciar el consumo.
Disulfiram
Fue el primer fármaco aprobado por la FDA, en 1951,
para el tratamiento de la dependencia al alcohol. A
pesar de ello, pocas investigaciones tienen la calidad
necesaria como ofrecer suficiente evidencia científica
respecto a su eficacia. Los tratamientos supervisados
con el disulfiram han evidenciado mayor eficacia que el
placebo (Jørgensen, Pedersen y Tønnesen, 2011) así como en comparación con otros fármacos como el acamprosato, la naltrexona o el topiramato (Miller, Book y
Stewart, 2011).
Los fármacos interdictores producen un efecto aversivo –más bien, disuasorio– hacia el alcohol, generando cambios cognitivos y motivacionales en el paciente, para quien el alcohol no es una opción por cuanto
su consumo le generaría una desagradable reacción adversa. La eficacia de estos fármacos depende del grado
El disulfiram produce una inhibición no reversible
de la enzima aldehído-deshidrogenasa. Se presenta en
comprimidos de 250 mg (Antabús®), administrándose 1-2 comprimidos diarios, en monodosis. El efecto se
inicia 12 horas después de la administración del fármaco y puede alcanzar una duración de hasta 15 días
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Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
(dependiendo del tiempo previo de uso regular del medicamento). Otras presentaciones -como los implantes
subcutáneos o la inyección depot IM hasta la fecha no
han evidenciado su eficacia. Sus posibles efectos secundarios incluyen somnolencia, astenia, disfunción
sexual, dermatitis, cefaleas, neuropatía o hepatopatía,
entre otros. Se trata de un fármaco con apenas un 20%
de cumplimiento terapéutico (Fuller y cols., 1986),
motivo por el que se aconseja su administración solo
en pacientes muy motivados y debiéndose valorar la
oportunidad de una supervisión por personas próximas
al paciente.
La cianamida cálcica se presenta en gotas, debiéndose administrar una pauta de 12 gotas/12 horas
(3 mg/gota; 72 mg/día). La inhibición enzimática que
produce es reversible, de tal forma que el riesgo de reacción adversa apenas dura unas 12 horas. Entre sus
efectos secundarios destaca mayor hepatotoxicidad
que la observada con el disulfiram.
GABAérgicos con acción sobre el sistema
NMDA-glutamato: el acamprosato
Aprobado para su uso en el tratamiento de la dependencia al alcohol en 2004, el acetilhomotaurinato de
calcio o acamprosato (Campral®, Zulex®) es un derivado de la taurina con actividad agonista GABA e inhibidor de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA.
Esta acción conjunta restauraría la función GABAérgica (disminuida por el consumo crónico de alcohol)
a la vez que disminuiría la hiperfunción de la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica, facilitando un
reequilibrio entre ambos sistemas y, en consecuencia,
el craving o ansia de alcohol. No presenta metabolismo hepático y sus efectos secundarios (gastrointestinales, prurito, mareos o cefaleas) suelen ser leves y
pasajeros. El acamprosato se presenta en comprimidos de 333 mg, con una posología de 2 comprimidos
cada 8 horas.
El disulfiram inhibe igualmente la dopaminabeta-hidroxilasa, disminuyendo la metabolización de
la dopamina y, en consecuencia, incrementando la
disponibilidad de dopamina en las sinapsis. Este efecto justifica su aparente eficacia en pacientes adictos
a la cocaína, así como su contraindicación en pacientes psicóticos. Contrariamente a esta última contraindicación, el disulfiram parece ser efectivo y seguro
en pacientes con un trastorno psicótico comórbido
(Green y cols., 2008).
Cianamida cálcica
A pesar de disponer de escasos estudios que evidencien la eficacia de este fármaco, la cianamida cálcica
(Colme®) es utilizada en la deshabituación del alcoholismo por su capacidad para inhibir la acetaldehído-deshidrogenasa y, en consecuencia, producir resultados similares a los obtenidos por el disulfiram. Su
eficacia fue inicialmente constatada en 1959 pero dispone de un número considerablemente inferior de estudios publicados.
Los diversos ensayos clínicos y metaanálisis publicados evidencian la eficacia del acamprosato, si bien
debe destacarse que no existe unanimidad entre los
resultados positivos registrados en estudios europeos
y los obtenidos en las investigaciones americanas.
Existen diferencias entre las muestras utilizadas que
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TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
podrían justificar esta diversidad de resultados: en los
estudios americanos se detecta una mayor representación de pacientes no desintoxicados antes de iniciar el
tratamiento con acamprosato (Miller, Book y Stewart,
2011). Metaanálisis recientes consideran que el acamprosato es un fármaco eficaz en mantener la abstinencia en pacientes desintoxicados pero que pierde su eficacia cuando estos inician el consumo; por el contrario,
los antagonistas opiáceos son más eficaces en evitar la
transición desde un consumo inicial a una recaída (Rösner y cols., 2010; Maisel y cols., 2013).
La naltrexona (Revia®) es un antagonista opioide de
los receptores μ y κ, de semivida larga, habitualmente
administrado por vía oral en dosis de 50 mg/día, si bien
en la mayoría de los estudios americanos se han utilizado dosis de 100 mg/día. En Estados Unidos se dispone de preparaciones intramusculares, con prometedores
resultados terapéuticos. Entre sus efectos secundarios
destaca la hepatotoxicidad, así como náuseas, cefaleas,
inquietud, insomnio, ansiedad o mareos.
La revisión realizada por Rösner y cols. (2010), sobre
un total de 50 ensayos clínicos que incluían 7.793 pacientes, evidenció que la naltrexona reduce el riesgo de
consumo excesivo de alcohol en un 17% respecto a la
tasa observada con placebo, disminuyendo igualmente
el número de días de consumo y la cantidad consumida
de alcohol, pero no la probabilidad de reincidencia. En
otros términos, favorece que un consumo puntual de
alcohol no se convierta en una recaída completa. Esta
característica de los antagonistas opiáceos ha dado lugar a una nueva línea de fármacos, dirigidos apara disminuir el riesgo de recaída aunque pudiera mantenerse
cierto nivel de consumo.
Sin embargo, la falta de unanimidad con este fármaco se manifiesta en los datos obtenidos en los dos
principales estudios multicéntricos realizados hasta la
fecha (COMBINE, en Estados Unidos, y PREDICT, en
Europa), en los que el acamprosato no registró superioridad respecto al placebo (Anton y cols., 2006; Mann
y cols., 2013).
Antagonista opiáceo (la naltrexona)
y modulador del sistema opioide
(el nalmefeno)
El consumo de alcohol produce un aumento en la liberación de opioides endógenos que, a su vez, aumentan
la liberación de dopamina en las neuronas mesolímbicas, favoreciendo el mecanismo de recompensa ante el consumo de esta sustancia. En consecuencia, los
fármacos con capacidad para bloquear los receptores
opiáceos –como la naltrexona o el nalmefeno–, producen una inhibición indirecta en la liberación de dopamina, disminuyendo los efectos gratificantes del alcohol y el deseo (craving) por consumirlo.
El nalmefeno (Selincro®) es un modulador del sistema opioide aprobado en 2013 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que aparece en el contexto de un enfoque terapéutico basado en la reducción
del consumo de alcohol. Este nuevo paradigma de
tratamiento permite ofrecer una respuesta terapéutica eficaz a un importante grupo de pacientes. Más del
40% de los alcohólicos que precisan tratamiento no
lo solicitan porque no se encuentran preparados para
dejar de beber totalmente (Aubin y Daeppen, 2013),
9
Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
pudiendo beneficiarse de un tratamiento dirigido a la
reducción del consumo, como paso previo a una abstinencia posterior y, en todo caso, disminuyendo la morbi-mortalidad asociada.
de días de consumo excesivo de consumo de alcohol
total- de más de un 50% a los 6 meses y más de 60% a
los 12 meses, administrado a demanda y junto a soporte psicosocial. El nalmefeno parece tener especial utilidad en sujetos que no presentan un consumo diario de
alcohol pero que, cuando este sucede, les caracteriza la
pérdida de control.
El nalmefeno presenta una estructura química similar a la naltrexona pero con un perfil ligeramente diferenciado, por cuanto se trata de un antagonista de
los receptores opioides μ y δ, y agonista parcial del receptor κ, aporta interesantes ventajas respecto a esta,
como la ausencia de hepatotoxicidad, una unión más
efectiva a los receptores opiáceos centrales, una vida
media más elevada (8-10 horas), y una mayor biodisponibilidad.
Los resultados obtenidos hasta la fecha apuntan
hacia un efecto inmediato en la reducción del consumo, desde el primer día, y mantenido durante un año,
tiempo máximo en el que se han evaluado sus resultados. El nalmefeno ha demostrado ser significativamente más efectivo que la naltrexona para suprimir
la ingesta de alcohol en animales dependientes a esta sustancia (Walker y Koob, 2008), así como evidenciar una mayor capacidad para reducir la intensidad del
craving (Drobes y cols., 2004). Estos hallazgos podrían
justificar los mejores resultados obtenidos por el nalmefeno en la reducción del consumo de alcohol, en
comparación con los registrados por la naltrexona en
los distintos ensayos clínicos realizados hasta la fecha.
El nalmefeno se administra a demanda (as-needed
o ‘según necesidad’), una vez al día cada vez que el paciente percibe riesgo de consumo y 1-2 horas antes de
consumir alcohol, en comprimidos de 18 mg, estando
indicado en la reducción del consumo de alcohol en
pacientes dependientes a esta sustancia. Esta novedosa forma de administración ha demostrado una elevada adherencia, con un cumplimiento superior al 80%
en ocho de cada diez pacientes (Sinclair y cols., 2014).
Puede verse un resumen de los fármacos aprobados
en la ( TABLA 10-3 ).
La eficacia del nalmefeno ha sido recientemente contrastada en tres extensos ensayos clínicos multicéntricos realizados en Europa con una muestra total de 1997 sujetos (Gual y cols., 2013; Mann y cols.,
2013; Van den Brink y cols., 2013; Van den Brink y cols.,
2014). En pacientes con un nivel de consumo elevado
según los criterios de la OMS (consumo de alcohol >60
g/día en hombres y >40 g/día en mujeres), se observó
una reducción en el consumo de alcohol -en términos
Otros fármacos no aprobados
Múltiples fármacos han sido utilizados en el tratamiento de los trastornos por uso de alcohol, aun cuando solo fuera a nivel experimental. En este grupo de fármacos “candidatos”, posiblemente sea el topiramato el
que presenta mayor extensión en su difusión y uso clínico. Se trata de un antiepiléptico que se ha asociado
10
TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
TABLA 10-3 ❙ Fármacos aprobados actualmente (junio de 2014) para el tratamiento de la dependencia al alcohol
DISULFIRAM
¦¦Inhibidor de la enzima aldehído deshidrogenasa.
¦¦Debe ser utilizado en pacientes altamente motivados
para mantener la abstinencia.
¦¦Es aconsejable la presencia de un familiar o allegado que supervise
la administración del fármaco: apenas un 20% de cumplimiento
terapéutico.
¦¦Evitar en pacientes con hepatopatía grave y/o neuropatía periférica.
Dosificación: 250 mg/24 h. Otras pautas dirigidas
a un almacenamiento rápido del fármaco para evitar
consumos inmediatos a la suspensión:
¡¡
Inicial: 250 mg/12 h, pasando a 250 mg/24 h a partir
del 5º-7º día.
¡¡
800-1200 mg/día hasta el 4º día, pasando a 400 mg/día entre
5º y 7º día, para continuar con 200 mg/24 h durante 5-6 meses.
¦¦
ACAMPROSATO
Antagonista del receptor glutamatérgico tipo NMDA
y agonista GABAérgico.
¦¦Su uso se aconseja en pacientes con craving de alivio
(relief craving) o craving motivado por ansiedad.
¦¦La reducción de episodios de consumo excesivo puede
considerarse como un buen resultado. Sin embargo, su eficacia
disminuye considerablemente en sujetos que reinstauran
un consumo regular.
¦¦Evitar en pacientes con insuficiencia renal severa.
¦¦Dosificación: 1.3-2 g/día, en 2-3 tomas/día, durante 12 meses.
Equivalente a 2 comprimidos/8 h. Difícil cumplimiento
de la pauta de administración.
¦¦
NALTREXONA
Antagonista de los receptores opioides μ y κ.
Medicación anticraving utilizada en pacientes con craving de
recompensa (reward craving). Realmente no es un anticraving
sino un antipriming.
¦¦Indicado en mantenimiento de la abstinencia y prevención
de recaídas.
Evitar el uso de la naltrexona en programas de mantenimiento,
en pacientes con sintomatología física de abstinencia
(CIWA >10) y/o que requieran tratamiento de desintoxicación:
estos pacientes deben dirigirse hacia la abstinencia.
¦¦Dosificación: 50-100 mg/día V.O. durante 3-6 meses.
Naltrexona depot (USA): 1 inyección IM (380 mg) mensual,
durante 6 meses.
¦¦
¦¦
¦¦
NALMEFENO
Modulador de los receptores opioides: antagonista de los
receptores μ y δ, y agonista parcial del receptor κ.
¦¦Se trata de un antipriming (reduce la probabilidad de pérdida
de control o incapacidad de cesar el consumo cuando este se
ha iniciado), más que un anticraving.
¦¦Indicado en programas de reducción del consumo, en
pacientes con un nivel de consumo de riesgo elevado (≥60 g/
día en hombres y ≥40 g/día en mujeres).
Evitar el uso del nalmefeno en programas de mantenimiento,
en pacientes con sintomatología física de abstinencia
(CIWA >10) y/o que requieran tratamiento
de desintoxicación: estos pacientes deben dirigirse
hacia la abstinencia.
¦¦Dosificación: 18 mg (1 comprimido) según necesidad
(1-2 horas antes de consumir alcohol), durante 6 meses.
¦¦
¦¦
OXIBATO SÓDICO*
Agonista del receptor GABA B.
Supresor del síndrome de abstinencia al alcohol.
¦¦Anticraving con propiedades alcohol-miméticas, de utilidad en
pacientes con craving de recompensa (reward) y de alivio (relief).
¦¦Es aconsejable la presencia de un familiar o allegado que
supervise la administración del fármaco.
Evitar en pacientes con poliadicción a sustancias y con
trastorno límite de la personalidad.
¦¦Dosificación:
¡¡
Desintoxicación: 50-100 mg/kg/día, cada 4-6 horas,
durante 7-10 días.
¡¡
Mantenimiento (anticraving): 50-75 mg/kg/día,
cada 6-8 horas, durante 3-12 meses.
¦¦
¦¦
¦¦
* No comercializado en España. Ensayo clínico concluido en 2014.
Modificado de Caputo y cols., 2014.
11
Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
a una disminución del craving y mantenimiento de la
abstinencia, posiblemente mediada por su potencial
anti-impulsivo. El topiramato actúa en los sistemas GABAérgico y glutamatérgico, e indirectamente modulando el dopaminérgico, mediante su acción directa sobre
los dos anteriores. Entre sus limitaciones se encuentra
su perfil de efectos secundarios (parestesias, anorexia y
alteraciones cognitivas) así como su lento escalado de
dosis. Determinados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, la
sertralina o el citalopram, han demostrado su eficacia
para mantener la abstinencia en ciertos tipos de pacientes (inicio tardío) pero empeoran el pronóstico en los
alcohólicos de inicio más tardío. Su eficacia parece mediada por su efecto antidepresivo, ansiolítico y anti-impulsivo. Otro fármaco serotoninérgico, el ondansetrón
(antagonista 5-HT3), ha demostrado eficacia clínica en
alcohólicos de inicio precoz (Johnson, 2008).
la quetiapina, la memantina, la vareniclina, el prazosín
o la gran mayoría de los antiepilépticos. Por su novedoso mecanismo de acción, cabe destacar el OSU6162,
un estabilizador dopaminérgico que tiene la capacidad
de suprimir, estimular o no influir en la actividad de
este tipo de neurotransmisión, dependiendo del tono
dopaminérgico previamente existente.
Elección del fármaco en la deshabituación
de la dependencia al alcohol
La dependencia al alcohol es una patología heterogénea, en cuanto se refiere a los sujetos afectados como
a los posibles tratamientos de los que disponemos. Por
ello, es aconsejable atender a ciertos criterios orientativos, durante el proceso de toma de decisiones, para elegir el fármaco más apropiado para cada paciente.
Una opción adecuada es valorar dos aspectos complementarios: por una parte, el efecto perseguido por el
tratamiento farmacológico o, en otros términos, la diana terapéutica a la que nos dirigimos; por otra, el objetivo de consumo que establecemos para ese momento, bien sea abstinencia, bien reducción.
En Europa han tenido gran difusión el baclofén y el
GHB (oxibato sódico). Ambos fármacos disponen de
autorización, en determinados países, para ser utilizados
en el tratamiento del alcoholismo. El baclofén es un agonista GABA B, aprobado en Francia para su utilización en
casos específicos, si bien su evidencia científica de su eficacia aún es limitada. Una situación similar ocurre con el
oxibato sódico, autorizado en Italia y Austria, con el que
actualmente se está desarrollando un ensayo clínico de
fase II en España. Si bien el GHB presenta resultados iniciales muy favorables, su elevado riesgo de abuso limita
sensiblemente su uso (Leone y cols., 2010).
Respecto al primer criterio (diana terapéutica), los
fármacos actualmente disponibles para el tratamiento
de la dependencia al alcohol muestran distintos efectos
terapéuticos que pueden ser complementarios entre sí:
1.Efecto disuasivo: los interdictores (el disulfiram y la
cianamida cálcica), actúan inhibiendo la enzima aldehído deshidrogenasa, y produciendo una elevación en los niveles de acetaldehído, causantes de
En la actualidad sigue evaluándose la eficacia de
múltiples fármacos como el flupentixol, el aripiprazol,
12
TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
una reacción tóxica que podría disuadir al sujeto del
consumo de alcohol.
objetivo esté dirigido a la abstinencia o a la reducción
del consumo –bien como objetivo intermedio previo a
plantear una abstinencia, bien a medio/largo plazo-,
optaremos por un perfil de fármaco sustancialmente
diferenciado.
2.Efecto ansiolítico: el acamprosato media su efecto a
través de una acción mixta caracterizada por un agonismo GABAérgico y una inhibición de los receptores
glutamatérgicos tipo NMDA. De este modo se restablece un equilibrio glutamato/GABA y se disminuye el
craving, especialmente en los sujetos con un consumo con fines de “alivio” (relief) psicológico. Entre los
fármacos GABAérgicos –y, por tanto, ansiolíticos– se
encontrarían también el oxibato sódico y el baclofeno, en ambos casos con un uso bastante reducido en
el momento actual y no aprobados todavía en España para el tratamiento de la dependencia al alcohol.
Para ello, deberemos atender a los criterios básicos
que decidirán la opción de tratamiento. Aunque la abstinencia debe ser siempre el horizonte a alcanzar en el
tratamiento, podremos valorar la opción de una reducción del consumo, preferentemente con carácter temporal. La reducción del consumo puede ser especialmente útil para facilitar que los pacientes acudan antes
a solicitar tratamiento, contribuyendo por tanto a mejorar el pronóstico y disminuir las complicaciones asociadas a la enfermedad. Un dato importante que debemos recordar es el hecho de que, en Europa, apenas
el 8% de los pacientes con abuso o dependencia al alcohol acuden a tratamiento (Alonso y cols., 2004), en
gran medida por no considerarse preparados para alcanzar una abstinencia completa. Por tanto, la reducción del consumo es también una estrategia terapéutica adecuada como objetivo intermedio para alcanzar
la abstinencia o, como objetivo inicial en aquellos pacientes con dependencia del alcohol leve o moderada
o que no responden a la abstinencia.
3.Efecto de disminución de la gratificación o recompensa: este tipo de mecanismo es característico de
los antagonistas opiáceos (la naltrexona y el nalmefeno). El bloqueo de los receptores opiáceos conllevaría una reducción en la liberación de dopamina a
nivel mesolímbico (n. accumbens) y, consecuentemente, de la gratificación producida por la ingesta de alcohol, disminuyendo la intensidad de este
mecanismo de recompensa causante del mantenimiento del consumo. En la práctica, los pacientes
advierten que beben más pausadamente y, como resultado, la frecuencia de consumiciones se reduce.
En todo caso, los pacientes candidatos a un tratamiento de reducción del consumo deben presentar un
TUA de intensidad ligera-moderada, cumpliendo menos de 4 criterios diagnósticos DSM-5, así como no haber presentado sintomatología física de abstinencia. En
caso contrario, el tratamiento debe orientarse hacia la
abstinencia (Sobell y Sobell, 1995).
Un segundo criterio en el que debemos sustentar
nuestra decisión clínica es el objetivo terapéutico que
perseguimos en un momento dado. ¿Cuál es la meta
que pretendemos alcanzar –y que el paciente acepta–
en este momento en concreto? Dependiendo de que el
13
Evidencia y herramientas para abordar al paciente con trastornos relacionados con el alcohol
FIGURA 10-1
diversos fármacos, al objeto de incrementar la eficacia
terapéutica actuando sobre distintos sistemas neurobiológicos implicados (Johnson, 2008).
OBJETIVO TERAPÉUTICO
Abstinencia
Interdictores: disulfiram
(Antabus®) y cianamida
cálcica (Colme®).
Acamprosato
(Campral®, Zulex®)
naltrexona (Revia®).
Reducción del consumo
La combinación más estudiada es la de la naltrexona y el acamprosato. Ambos fármacos complementan su acción: mientras el acamprosato parece ser
más eficaz en mantener la abstinencia, la naltrexona
disminuye la probabilidad de que un primer consumo
acabe convirtiéndose en una recaída franca. Aunque
obviamente aún no existen estudios en este sentido,
es plausible que el nalmefeno permita una combinación similar. Cabe reseñar que la adición de un interdictor mejoraría estas combinaciones, basándose en
la mayor eficacia evidenciada por el disulfiram (Miller,
Book y Stewart, 2011) y su diferente mecanismo de acción. Otras opciones que han sido consideradas, aun
estando fuera de indicación en ficha técnica, es la combinación de topiramato e ISRS, así como del ondansetrón asociado a la naltrexona.
Nalmefeno (Selincro®).
Fármacos disponibles en España y su elección según
el tipo de objetivo terapéutico.
Si finalmente el objetivo se centra en la abstinencia
y la prevención de recaídas, los fármacos de elección
serían los interdictores: el acamprosato y la naltrexona
( FIGURA 10-1 ). Si, por el contrario, la opción se inclina hacia una reducción del consumo, deberemos utilizar el nalmefeno.
En los tratamientos dirigidos tanto a la reducción
del consumo como a la abstinencia, debe considerarse
como condición obligatoria la inclusión de un componente de intervención psicoterapéutica o psicosocial,
como coadyuvante del tratamiento farmacológico. Finalmente, conviene recordar la necesidad de añadir el
tratamiento específico de las patologías psiquiátricas
que aparezcan de forma comórbida.
Combinación de tratamientos farmacológicos
Los trastornos por uso de alcohol son neurobiológicamente complejos. Como exponíamos anteriormente,
esta característica obliga a considerar la necesidad de
dirigir el tratamiento farmacológico a varias dianas terapéuticas. Frente a la habitual tendencia hacia la monoterapia, en la actualidad se aconseja la asociación de
14
TEMA 10 Farmacología de la desintoxicación y deshabituación
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