Vacunas combinadas. Contexto internacional y perspectivas de

"
Vacunas combinadas.
desarrollo
Contexto internacional y perspectivas
de
Ramón Barberá Morales.
Instituto Finlay. Centro de Investigación-Producción
de Vacunas y Sueros. Ciudad de La Habana. Cuba.
Este trabajo presenta la situación actual de las enfermedades infecciosas en el mundo y la política de la OMS en cuanto
al mejoramiento o desarrollo de vacunas para el control de estas. Se destaca la importancia de las vacunas por su
eficiente costo/beneficio de aplicación, y se exponen las regulaciones farmacéuticas actuales para la producción de
vacunas y su consecuencia en los costos de investigación-desarrollo e introducción de nuevos productos. La aspiración
de contar con una nueva vacuna ideal que facilite su aplicación, hace pensar en un producto multiantigénico universal,
estable al calor y de uso oral. La factibilidad técnica y económica de esto para los productores aún no está demostrado.
No obstante el desarrollo de vacunas combinadas sobre la base de la DTP es prometedor en este objetivo. Se exponen
las consideraciones
básicas a tener presente en el desarrollo de vacunas combinadas, así como las potencialidades
cubanas de trabajar en el objetivo de obtener nuevos productos de interés nacional así como para la exportación.
Palabras claves: vacunas, antígenos,
infecciones,
regulaciones.
El Instituto Finlay tiene entre sus principales líneas de
trabajo el desarrollo o mejoramiento de vacunas de uso
humano. Debido a su prestigio nacional e internacional
fue convocado para participar en la Iniciativa para la
Vacuna de la Infancia, con el objetivo de obtener una
vacuna
ideal multiantigénica,
estable
al calor,
preferiblemente aplicada por vía oral.
Los resultados obtenidos hasta el presente en Cuba en la
obtención de materias primas activas y vacunas mono o
polivalentes novedosas permitirá el desarrollo de nuevas
combinaciones de interés.
El objetivo de este trabajo es mostrar el contexto
internacional actual en relación con las enfermedades
infecciosas y las perspectivas de desarrollo de las
vacunas combinadas para su control.
Situación de las enfermedades infecciosas en el mundo
En el mundo enferman anualmente decenas de millones
de personas debido a causas de origen infeccioso. La
OMS reporta como causas fundamentales: dengue,
sarampión, enfermedades
diarreicas, fiebre tifoidea,
meningitis e infecciones agudas respiratorias (1¡.
Como causas principales de muertes en niños de 0-14
años de edad de países en desarrollo, se señalan las
infecciones respiratorias agudas, enfermedades diarreicas, fiebre tifoidea, sarampión, malaria, tétanos, tuberculosis, pertussis, meningitis, SIDA y sífilis (Figura 1).
Figura 1. Muestra la importancia relativa de estas enfermedades
M:rtaIi<kI
~
ctti<ba6 , odd..lrlecciCIXB
¡0-14éñ:s)
TáaIceMa1e;:89»00)
.
Fatlms
A:iio
Vacunas disponibles en el mercado no incorporadas al PAI.
Ed
Vacunas preventivas incluidas en el PAI.
O
No existen vacunas para prevención.
Fig.1 Importancia relativa de las diferentes enfermedades infecciosas, como causas fundamentales de mortalidad en niños de 0-14 años de
edad. El área gris representa aqueltas enfermedades donde existen vacunas que son utilizadas en el~ndo
dentro de los Programas
Ampliados de Inmunizaciones (PAI). El área negra representa las enfermedades que ya cuentan con vacunas en el mercado para su
prevención. El área blanca representa las enfermedades donde no existen medidas profilácticas de control.
10
VacciMonitor, enero de 1998
Basado en la situación de las enfermedades infecciosas
en el mundo el Programa Global de Vacunas e
Inmunización (1), ha priorizado:
.
.
Promover el desarrollo de nuevas vacunas o el
mejoramiento de la eficacia inmunológica en las
vacunas ya existentes, con el objetivo de controlar
las enfermedades que presentan altas morbilidad y
letalidad.
Simplificar las formas de administración de vacunas
con
el
uso
de
vacunas
multiantigénicas
(combinadas) .
Importancia de las vacunas
Las vacunas son consideradas como una herramienta
fundamental de los sistemas nacionales de salud en el
mundo, debido a su importancia social en la prevención
de enfermedades. Está demostrado que el costo/beneficio
de aplicación de vacunas, en el control de enfermedades,
es muy ventajoso con relación a los obtenidos con las
terapias farmacéuticas tradicionales. El Banco Mundial
considera que las vacunas constituyen la intervención
médica más eficiente por su costo/beneficio (2).
Existen evidencias negativas que demuestran que la
disminución de coberturas en el uso de vacunas, han
permitido reaparecer enfermedades ya erradicadas en
diferentes países. Tal es el caso en algunos países de
Europa del Este, donde se reportan evidencias de difteria,
sarampión y tuberculosis en años recientes (3). La
presencia tarde o temprano de resistencia antimicrobiana,
en la mayoría de los patógenos es otra razón importante
para promover la inmunización.
Regulaciones
vacunas
fundamentales
para
la producción
de
Inicialmente las vacunas fueron excluidas de las
legislaciones farmacéuticas, en la década de los ochenta
se amplió el alcance de estas legislaciones, con la
introducción
de
los
inmunobiológicos.
Como
consecuencia de esto se introdujeron los criterios de
calidad, seguridad y eficacia para autorizar la
comercialización de vacunas. También se incorporaron
las licencias de manufacturas, bajo el cumplimiento de
las Buenas Prácticas de Producción (4).
En este sentido la política de la OMS, ha sido fortalecer
las autoridades nacionales regulatorias para garantizar lo
anterior. Otra línea de trabajo de la OMS es la
armonización de los requisitos mínimos de producción y
control de vacunas, mediante la preparación de
estándares escritos y materiales de referencia (5, 6, 7).
La investigación-desarrollo (1+ D) de vacunas, genera
altos costos en la introducción d_e-1astécnicas modernas
de producción y control, así como para la realización de
evaluaciones
en poblaciones humanas,
donde se
VacciMonitor, Año 7 No. 1
demuestre
ensayo.
la seguridad
y
eficacia
del
producto
en
Las Buenas Prácticas de Producción exigen que antes de
introducirse un producto al mercado, debe demostrarse la
consistencia
funcional de la instalación productiva, los
procesos y el personal que garantizará la producción y el
control de las vacunas.
El cumplimiento de todo lo anterior genera altos costos
de operación, lo que no siempre está en correspondencia
con los precios de las vacunas, sobre todo los que se
emplean en el Programa Ampliado de Inmunización (PAI).
Esta situación ha favorecido el sentimiento mercantilista
en los grandes productores
de vacunas y la
concentración de capitales en pocas firmas reconocidas.
De las veinte compañías importantes que existían en el
mundo en las décadas de los sesenta y setenta,
solamente 10 se mantienen activas (3). Estas se
encuentran ubicadas en las regiones económicas más
importantes como los Estados Unidos, Japón y Europa.
Estos países a través de conferencias internacionales de
armonización han establecido pautas que pudieran llegar
a incluirse en las legislaciones farmacéuticas (8).
Como consecuencia de la política anterior en los países
en desarrollo prácticamente la producción de vacunas ha
desaparecido.
Situación actual
combinadas
y
perspectivas
de
las
vacunas
La obtención de una vacuna ideal que contenga antígenos
protectores contra todas las enfermedades y se utilice
por vía oral, lograría una inmunización universal, que
simplificaría la implementación,
incrementaría
la
aceptación y disminuiría los costos de aplicación. Si
además estos antígenos son resistentes al calor se
evitarían los inconvenientes y gastos de las cadenas de
frío empleadas en la actualidad.
Los objetivos anteriores constituyen el fundamento de la
Iniciativa para la Vacuna de la Infancia, cuya secretaría
facilita la comunicación y participación de productores
públicos y privados, académicos, agencias internacionales, instituciones nacionales y otros interesados en
la temática (2).
Aún no es predecible el día en que estos objetivos
puedan materializarse y si resultaría factible técnica y
económicamente para los productores ofrecer la vacuna
ideal. No obstante desde hace varias décadas se realizan
intentos con el objetivo de lograr vacunas combinadas,
sobre todo las que se emplean en el Programa Ampliado
de Inmunización (PAI) de la OMS.
Las enfermedades que se controlan por el PAI, son:
tétanos, difteria, pertussis, sarampión, tuberculosis,
poliomielitis y más recientemente la hepatitis B .
11
hace mucho tiempo se han empleado vacunas
Desde
inactivadas combinadas como la DTP (Difteria, Tétanos y
Pertussisl
y las polivalentes
contra neumococos
(23
polisacáridos
de diferentes
serotipos) y meningococos
(polisacáridos de diferentes serogruposl respectivamente.
Otras vacunas
combinadas
usadas desde hace algún
tiempo son las vacunas vivas como las trivalentes contra
la poliomelitis y la vacuna contra sarampión, rubéola y
parotiditis (91.
Para el desarrollo
presente
.
.
.
de vacunas
las consideraciones
combinadas
se deben tener
siguientes:
Debido al alto costo de investigación-desarrollo e
introducción de las vacunas combinadas, solo se
obtendrán los candidatos cuyos componentes sean
recomendados
de acuerdo con las políticas
nacionales de salud.
La posibilidad de incompatibilidades o la interferencia
mutua entre antígenos, excipientes, preservativos o
adyuvantes en cualquier vacuna en desarrollo, hace
necesario que cada candidato sea evaluado en
cuanto a calidad, estabilidad, eficacia y seguridad.
Las pruebas clínicas incluirán la evaluación de la
tolerancia
local y sistémica,
así como
la
inmunogenicidad.
Los
estudios
serán
bien
controlados, y se comparará la combinación en
ensayo con su componente ya licenciado como
vacuna. Estas evaluaciones se harán al inicio y al
final de la fecha de expiración del producto que se
evalúa (101.
Los resultados prácticos más importantes en el desarrollo
de vacunas combinadas. Se pueden resumir como sigue:
ha sido administrada a niños pequeños desde hace cinco
décadas, constituye un bloque central para muchas
futuras combinaciones.
La DTP puede presentarse en su forma tradicional con el
componente
pertussis
celular
(DTPw),
o
en
presentaciones menos reactogénicas con el componente
pertussis acelular (DTPa). Están disponibles en el
mercado combinaciones que incluye:
.
.
.
necesario
completa
tres virus
los virus
inmunizar
En el caso de la vacuna triple viral (sarampión, rubéola y
parotiditisl existe interferencia para el virus del
sarampión, por el de la parotiditis. En esta combinación
es
necesario
aumentar
significativamente
la
concentración viral de virus del sarampión, con relación a
la vacuna monovalente para lograr un ciento por ciento
de seroconversión (11 l.
Vacunas combinadas ¡nactivadas
Las
vacunas
combinadas
basadas
en
mezclas
de
antígenos inactivados son más promisorias. La vacuna
inactivada contra difteria, tétanos y pertussis (OTPI que
12
B (HBI
Vacuna polio inactivada
(lPVI
OTP-HB
OTP-IPV
Vacuna Haemophilus influenzae tipo B(Hib) DTP-Hib
Eventualmente se han utilizado combinaciones de todas
estas: DTP-HB-IPV-Hib. Existen otras combinaciones en
desarrollo como las vacunas: hepatitis A y hepatitis B
(HAV-HBV), hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo B
(HBV + Hibl (91.
Las combinaciones anteriores podrían seguir aumentando
en la medida que se obtengan nuevas vacunas
inactivadas monovalentes. Con las ya existentes se
podrían contar con decenas de posibles combinaciones.
Existen diferentes vías de obtención de vacunas
combinadas que facilitarán su disponibilidad, estas son:
.
·
.
Vacunas vivas combinadas
La vacuna trivalente contra la poliomelitis es
aplicarla tres o más veces para lograr una
inmunización debido a la interferencia entre los
en la vacuna viva atenuada; a diferencia de
atenuado~
que
por separado
logran
efectivamente con una sola aplicación (91.
Antígeno hepatitis
Por mezcla de los componentes durante la fabricación
y presentación
en un frasco como producto
terminado.
Por llenado de las diferentes vacunas en cámaras
separadas de una jeringuilla con compartimento, lo
que permite la mezcla en la aplicación.
Mezclar las vacunas desde frascos separados por el
personal que la aplica, en el momento de la
administración.
Obtener nuevas tecnologías de vacunas posibilitan otras
estrategias para el desarrollo de vacunas combinadas
(101. Las más importantes son:
·
·
·
·
El desarrollo de nuevos adyuvantes
la respuesta inmune.
para potencializar
La encapsulación de antígenos vacunales para lograr
su liberación controlada.
Vacunas
basadas
multiexpresión
genética.
Vacunas
en
antigénica
de Polinucleótidos
vectores
vivos
con
lograda por ingeniería
que permitan
la síntesis
de proteínas antigénicas en los sitios de aplicación, sin
incorporación al genoméL!:Wlas células del hospedero.
La obtención de vacunas combinadas a partir de estas
nuevas tecnologías requerirán de evaluaciones más
VacciMonitor, enero de 1998
severas y extensivas para demostrar su seguridad y
eficacia, antes de ser aceptado en uso masivo.
Estrategia cubana para el
combinadas de uso humano
desarrollo
de
vacunas
MBCV-PMAV: Por su novedad en el control de los tres
tipos fundamentales de meningitis meningocócica. Esta
combinación es solicitada por algunos países africanos.
Otras posibles combinaciones a desarrollar serían:
En Cuba la situación de salud luego del triunfo
revolucionario no es dramática como en otros países en
desarrollo. Las campañas de vacunación se realizan con
amplias coberturas y en la actualidad se inmuniza contra
12 enfermedades, lo que ha posibilitado que la mayoría
de las enfermedades infecciosas que nos afectaban se
hayan controlado o erradicado.
DTP-MBCV: Por su novedad en el control de la meningitis
BC en niños pequeños con una vacuna básica del PAlo
La obtención de novedosas tecnologías de vacunas,
dentro del desarrollo integral de la Biotecnología cubana
ha permitido establecer un programa de desarrollo
priorizado, con el objetivo de completar el arsenal de
vacunas contra los principales agentes infecciosos que
afectan a Cuba y sobre todo al mundo en desarrollo para
satisfacer la demanda nacional y exportar vacunas como
fuente importante de entrada de divisas a la economía
nacional.
DTP-MBCV-HibV:
MBCV-HibV: Por
meningitis
.
.
.
.
.
El desarrollo
garantizado
.
.
.
Polisacáridos
Lo que permitirá contar en el futuro con un potencial alto
de antígenos para el desarrollo de vacunas combinadas.
DTP-HBV:
Por el incremento de uso en el mundo.
MBCV-HBV: Por su novedad, ya que MBCV es la única
comercializada contra el meningococo B. Es demandada
por las autoridades cubanas de salud para incorporar en
el programa de inmunización.
VacciMonitor, Año 7 No. 1
combinadas
en Cuba está
por:
El grado de organización de las ciencias
estrategia biotecnológica nacional priorizada.
y la
La existencia de un Programa Nacional de Vacunas,
La existencia
(PN).
combinaciones:
de vacunas
.
Haemophilusinfluenzae tipo B (Hib).
actual priorizó las siguientes
de meningitis en niños pequeños
Las estrechas coordinaciones que existen con las
Autoridades Nacionales Regulatorias y de Salud, así
como con la OMS y su Organización Regional para
las Américas (OPS) facilitan el intercambio.
Pertussis (P)
La estrategia
Por su novedad en el control de las
.
PolisacáridoVi de Salmonellatyphi (Pvi).
de neumococos
de las
organizado por el Ministerio de Ciencia Tecnología y
Medio Ambiente, coordinado por el Instituto Finlay,
que garantiza la participación de amplios sectores
científicos
del país, los que de forma integrada
trabajan en el desarrollo acelerado de los objetivos
este Programa. En el programa (1+ D) participan
de
investigación
y
conjuntamente
centros
producción,
facultades
universitarias
y centros
hospitalarios.
Recombinantecontra la hepatitis B (HBV).
Difteria (D)
control
en combinación con una vacuna básica del PAI.
Antileptospirósicatrivalente
.
.
.
.
el
BC y Hib.
causas fundamentales
Antitetánica (TI
Polisacáridode meningococoA (PMA).
en
causas fundamentales de meningitis.
AntimeningocócicaBC (MBCV)
Se trabaja intensamente en la investigación o el
desarrollode las siguientes Materias PrimasActivas:
novedad
MBCV-PMAV- HibV: Por su novedad en el control de las
Ya se cuenta con tecnologías para producir las siguientes
vacunas:
.'
su
.
de una infraestructura
de Investigación,
Desarrollo y Producción que cuenta con unidades de
investigación
en diferentes
centros,
plantas
de
desarrollo de tecnologías, así como una planta
flexible para la producción de vacunas bacterianas
inactivadas,
la
que
está
en
constante
perfeccionamiento
con el objetivo de cumplir con las
BPP más exigentes.
Se cuenta con personal técnico calificado para llevar
la investigación,
desarrollo y el
control de calidad de los productos.
eficientemente
.
El
seguimiento
post-licenciamiento
nacional
e
internacional de los productos mediante un trabajo
estructurado
de asistencia
a este objetivo.
científico técnica
aplicada
13
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Combined Vaccines. International Context and Development Perspectives
Abstraet
This study shows the current situation of infectious diseases in the world and WHO policies for the improvement or
development of vaccines for their control. Emphasis is made on the importance of efficient cost/benefit applications of
vaccines. Current pharmaceutical regulations for the production of vaccines are included, as well as the cost consequences of
research and development and the introduction of new products. The desire of having a new ideal vaccine that would ease
its application, makes us think of an oral and thermal-stable universal multi-antigenic producto Its technical and economic
feasibility has yet to be proven to manufacturers. However, the development of DPT based combined vaccines are promising
for this goal. The paper includes basic considerations to bear in mind for the development of combined vaccines and the
Cuban potentials to work towards the aim of attaining new products of national and export interest.
Key Words~
Vaccines,
antigens.
inlections,
regulations.
Recibido:
21-10-97
..............................................................................................................................................................................................
Aprobado:
8-11-97