ALFA-METILDOPA MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
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FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS Son fármacos que imitan la acción de las catecolaminas endógenas Adrenalina, Noradrenalina y Dopamina estimulando el Sistema Nervioso Simpático ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO β1 β1 Atención Estimulación Taquipnea Anorexia Sec hormonal α1 Secreción de Renina Vasoconstricción β2 α1 α2 Vasodilatación Vasoconstricción Venoconstricción Agregación plaquetaria β2 Vasodilatación Glucogenólisis Est. Huso N-M Captación de K α 1 β3 Vasoconstricción Lipólisis β1 Inotropismo Cronotropismo Dromotropismo Batmotropismo β1 α 2 Glucogenólisis < Sec. Insulina ACTIVACION DEL S. N. SIMPATICO α1 β2 Midriasis (Radial del iris) Relaj músc ciliar Menor Produc. Humor acuoso β2 α1 Relaj útero gestante Contracción β2 α1 Broncodilatación Secrec dismin. α1 < Peristaltismo vasoconstricción < Tono de esfínteres α1 β2 > Tono esfínter Relaj del Detrusor α1 α1 Menor Saliv. vasoconstricción Eyaculación Músc liso uretra prostática TIPOS Y SUBTIPOS DE ADRENOCEPTORES Receptor Agonista Efectos Tipo Alfa1 Alfa1A Alfa1B Alfa1D Epin ≥ NE >> Iso IP3, DAG común a todos Tipo Alfa2 Alfa2A Alfa2B Alfa2C Epin ≥ NE >> Iso Dism AMPc, común a todos Dism AMPc, Esmt. conductosK+, Inhib.de conductos de Ca++ Dism de AMPc, Inhib. conductos de Calcio Tipo beta Beta1 Beta2 Beta3 Beta 1 Iso > Epi = NE Beta 2 Iso> Epi>>NE Aumento AMPc, común a todos D1 =D2 >>Beta >>alfa Aumento AMPc Dism de AMPc, Estm. conductos K+ Dism de AMPc Aumento AMPc Tipo Dopamina D1 D2 D4 D5 SIMPATICOMIMETICOS Agonistas Simpaticomiméticos Acción Directa Agonista α No α1 selectivo Agonista β No β1 β2 α2 selectivo Acción Indirecta Liberación Anfetamina Tiramina Inhibición de la recaptación Cocaína ATC IMAO SIMPATICOMIMETICOS 1. DE ACCIÓN DIRECTA A. No selectivos: Epinefrina: β1=β2=α 1= α 2 Norepinefrina α 1= α 2 =β1 B.Selectivos α 1 Fenilefrina Tetrahidrozolina Oximetazolina Fenilpropanolamina Xilometazolina Pseudoefedrina C. Selectivos α 2 Clonidina Alfametildopa D. Selectivos β1 y β2 Isoproterenol β1=β2 E. Selectivos β1 Dobutamina F. Selectivos β2 Broncodilatadores S IM P A T IC O M IM E TI C O S 2 . D E A C C IÓ N IN D IR E C TA A . L ib e ra ci ón d e N o re p in efr in a B .In h ib ic ió n d e la r ec ap t ac ió n d e N o re pi n efr in a t ip o I C . In h ib ic ió n d e la M .A . O . A n fe tam in as M e til fen id a to M e til en d io xim et an fe tam in a C o ca ín a A n ti d ep re si vos T ri cí cli co s In h ib id or e s d e la M on o am in oo x id as a 3 . A C C IO N D I RE C T A E I N D IR E C T A A . N o s ele c tivo s B . S el ec tiv os α -1 D o pa m in a D 1 > β 1> α 1 E fed r in a α 1 > β 1 = β 2 L ib er ac ió n d e N or ep in e fr in a M e ta ra m in o l Et ile fri n a Fen t er m in a L ib er ac ió n d e N or ep in e fr in a RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LOS SIMPATICOMIMETICOS OH OH OH -CH-CH2-NH2 OH OH OH OH -CH-CH2-NH-CH3 α OH OH -CH-CH2-NH-CH Isoproterenol -CH-CH-NH-CH3 OH β Feniletilamina CH3 CH3 Fenilefrina CH3O -CH2-CH2-NH2 Adrenalina OH OH Dopamina Noradrenalina OH -CH2-CH2-NH2 -CH-CH-NH2 OH CH3 OCH3 Metoxamina -CH2-CH-NH2 -CH-CH-NH-CH3 OH CH3 Efedrina Anfetamina CH3 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS 1. Actividad Catecolamínica: Dos átomos de carbono entre el anillo bencénico y el grupo amino 2. Efecto alfa y beta: presencia de grupos OH en posición 3 y 4 del anillo bencénico, formando el grupo catecol 3. Presencia de grupo catecol: sustrato metabólico para la COMT y difícil penetración a SNC 4. Actividad Beta: sustituciones alquílicas en el grupo amino lateral 5. Sustituciones en el carbono alfa: Disminución de la afinidad por la Monoaminooxidasa 6. Sustituciones en el carbono beta: actividad alfa y beta 7. Penetración a SNC: ausencia de grupos OH en el anillo bencénico 8. Disminución de sustituciones en el grupo amino: aumento de la actividad alfa ADRENALINA – EFECTOS CARDIOVASCULARES •Efectos B1 cardíacos,aumento PAS, Disminución PAD, mantenimiento PAM •Vasodilatación por estímulo B2 •Aumento del consumo de O2 •Disminución de la eficiencia cardíaca (trabajo vs consumo O2) •Estímulo de la despolarización de fase 4 del PA •Aumento del flujo coronario: aumento de duración relativa de la diástole y dilatación metabólica por consumo de O2 y Adenosina •Efecto de epinefrina reversa en presencia de bloqueo alfa •Efecto presor en presencia de bloqueo beta ADRENALINA OTROS EFECTOS •Broncodilatación •Disminución de la descarga de mediadores inflamatorios del mastocito (β 2) •Aumento de la secreción de glucacón, disminuc secreción de insulina •Acción Calorigénica por desdoblamiento de TG •Temblor muscular •Hipocalemia, Glucogenólisis, lipólisis •Aumento de la actividad del Factor V de la coagulación •Leucocitosis, Eosinopenia TOXICIDAD DE LA ADRENALINA • • Efectos adversos derivados del efecto farmacológico • Hemorragia cerebral • Arritmia cardíaca Contraindicado en tratamiento con B-bloquedores no selectivos FARMACOCINETICA DE LA ADRENALINA • Metabolismo por la COMT y la MAO • Absorción subcutánea lenta por vasoconstricción • Presentaciones • 1:200 (5 mg/ml) • 1:10.000 (0.1 mg/ml) (0.01%) • 1:100.000 (0.01 mg/ml) (0.001%) • 1:1000 (1 mg/ml) (0.1%) • Dosificación • IV: 0.25 a 0.5 mg • SC: 0.3 – 0.5 mg NORADRENALINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Aumento de todas las presiónes arteriales •Aumento de la RVP incluída venoconstricción •Disminución de la FC por efecto vagal reflejo •Aumento del flujo coronario de manera indirecta •Efectos metabólicos semejantes a adrenalina, pero a dosis altas TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Angina de pecho ISOPROTERENOL EFECTOS FARMACOLOGICOS •Agonista Beta no selectivo que disminuye PAD, PAM y aumenta PAS •Aumento del Gasto cardíaco y la FC •Relajación de músculo bronquial y disminución de la liberación de histamina •Menor hiperglicemia que con adrenalina porque el estímulo beta aumenta la liberación de insulina •Lipólisis TOXICIDAD •Palpitaciones, cefalea •Arritmias •Angina de pecho EFECTOS DE LA ADMINISTRACION IV DE CATECOLAMINAS EN EL HUMANO NORADRENALINA FC ADRENALINA ISOPROTERENOL 100 50 PA 180 60 RVP 10 mcg/min 10 mcg/min 10 mcg/min DOPAMINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Vasodilatación:Interacción con receptores D1 en lecho mesentérico, renal y coronario a dosis de 0.5-2 mcg/kg/min •Aumento de la excreción de Na+, la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal •Entre 2-10 mcg/kg/min: efecto inotrópico (+) por estímulo B1 y liberación de NA •Vasoconstricción por estímulo alfa1 a dosis >10 mcg/kg/min TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Angina de pecho •Disminuír la dosis en pacientes que toman IMAO o ATC DOBUTAMINA EFECTOS FARMACOLOGICOS •Isomero (-) es agonista alfa 1 •Isómero (+) es antagonista alfa-1 y 10 veces más potente como AGONISTA BETA •AMBOS ISÓMEROS SON AGONISTAS BETA •No activa receptores dopaminérgicos •Aumento del GC, FC y conducción AV TOXICIDAD •HTA •Arritmias •Infarto USOS TERAPEUTICOS ADRENALINA NORADRENALINA - Shock anafiláctico - Hipotensión Arterial - Prolongación del efecto de los anestésicos locales - Broncoespamo - Paro cardíaco DOPAMINA ISOPROTERENOL - Oliguria por insuficiencia pre-renal - Bradicardia o bloqueo cardíaco - Shock cardiogénico y séptico - Taquiarritmia helicoidal DOBUTAMINA IBOPAMINA - Tto a corto plazo de ICC - ICC - Descompensación cardíaca postquirúrgica AGONISTAS ALFA-1 SELECTIVOS Activan receptores alfa-1 en músculo liso vascular aumentando RVP y TA con disminución refleja de FC •FENILEFRINA simpaticomimético de acción directa útil como Descongestionante nasal y midriático METARAMINOL simpaticomimético de acción directa e indirecta, util para hipotensión y Taquicardia Auricular Paroxística •ETILEFRINA: Directo e indirecto •FENTETRAMINA: Directo e indirecto OTROS AGONISTAS ALFA-1 SELECTIVOS Tetrahidrozolina Oximetazolina Xilometazolina Fenilefrina Simpaticomiméticos de uso tópico en mucosa nasal y ocular útiles como descongestionantespor su efecto vasocontrictor USOS CLINICOS: Resfriado Común Rinitis Alérgica Sinusitis Conjuntivitis Alérgica EFECTOS ADVERSOS - Rinitis medicamentosa - Hiperremia reactiva - Efectos sistémicos - Atrofia de la mucosa - Midriasis que puede precipitar glaucoma OTROS SIMPATICOMIMETICOS EFECTOS ADVERSOS DE USO POR VIA ORAL -Insomnio FENILPROPANOLAMINA - Palpitaciones - Agonista alfa-1 - HTA -Antigripal -Supresor del apetito - Estimulación de SNC EFEDRINA -Agonista alfa y beta y efecto indirecto - Estimulante del SNC PSEUDOEFEDRINA - Estímulo de receptores alfa -Antigripal Incontinencia urinaria - Halucinaciones ANFETAMINAS EFECTOS FARMACOLÓGICOS Fentermina, fenmetrazina, dietilpropion, fenfluramina Efectos estimulantes de SNC (isómero D): - Aumento del estado de alerta, disminución de la fatiga, autoconfianza - Acciones alfa y beta periféricas por efecto indirecto - El uso prolongado va seguido de fatiga y depresión - Pueden aumentar el efecto de analgésico de la morfina - Disminuyen el apetito por estimulación del centro hipotalámico lateral TOXICIDAD - Central: hiperactividad, irritabilidad, insomnio, alucinaciones, activación de tendencias suicidas u homicidas - Cardiovasculares: Diaforesis, Cefalea, palpitaciones, HTA, arritmias, angina, convulsiones ANFETAMINAS DEPENDENCIA Y TOLERANCIA - Dependenia psicológica -Tolerancia al efecto anoréxico USOS TERAPÉUTICOS - Obesidad - Narcolepsia - Transtorno de hiperactividad con déficit de atención -METILENDIOXIMETANFETAMINA - Efectos centrales predominantes con menores efectos terapéuticos -METILFENIDATO -Estimulante leve del SNC con menores efectos en las actividades mentales que motoras - Narcolepsia -Transtorno de hiperactividad con déficit de atención FISIOLOGIA DE LOS RECEPTORES PRESINAPTICOS ALFA - 2 * Disminución de la descarga de NE * Estímulo del flujo vagal CARACTERISTICAS DE LA CAPTACION 1 Y 2 Transporte de NA (corazón de rata) Captacion 1 Captación 2 Vmax (ngr/mol/min) 1.2 100 Especificidad NA>A>ISO A>NA>ISO Localización Neuronal No neuronal (músculo liso, músculo cardíaco, endotelio) Sustratos MetilNA Dopamina, 5 HT Tiramina Noradrenalina Dopamina, 5 HT Histamina Inhibidores Cocaína Antid tricíclicos Fenoxibenzamina Anfetamina Corticosterona Fenoxibenzamina ESTIMULO DE ADRENOCEPTORES ALFA - 2 PRESINAPTICOS A NIVEL DE SNC (-) NA NA NA NA NA NA NA MAO NA (+) RVP TA ALFA-2 NA Ca ++ ALFA-1 NA NA BETA-1- FC-GC SITIOS DE ACCION DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS TERMINALES SIMPATICAS Reserpina Guanetidina DIURETICOS B-BLOQUEADORES IECA Captopril Enalapril CENTRO VASOMOTOR Metildopa Clonidina GANGLIOS SIMPATICOS Trimetafán ALFA BLOQUEADORES Prasozín MUSCULO LISO VASCULAR VASODILATADORES DIRECTOS Hidralacina Minoxidil Diazóxido Nitroprusiato CALCIOANTAGON Nifedipina Diltiacem Verapamilo ALFA-METILDOPA MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS FARMACOLOGICOS METILDOPA _ E NE NA NA NA (-) METILDOPA NA METILNA PA METILNA (+) ALFA-1 NA NA NA NA MAO Ca ++ GC - FC (+) ALFA-2 DC BETA-1 METIL NA METILNA RVP RV ALFAMETILDOPA FARMACOCINETICA * METABOLISMO DE PRIMER PASO * F: 25% T/2: 2 hr * EFECTO: 6 - 8 hr A 24 hr * TRANSPORTE ACTIVO NEURONAL * ELIMINACION RENAL ALFAMETILDOPA EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de Flujo simpático central No relacionados con el efecto farmac. -Hipotensión -Bradicardia -Sequedad de mucosas -Sedación -Depresión -Disminución de la líbido -Hiperprolactinemia -Pseudotolerancia Coombs (+): 10-20% Anemia Hemolítica: 1-5% Hepatitis: 3 meses Sindrome Lúpico Citopenias Fibrosis Retroperitoneal Miocarditis ALFAMETILDOPA USOS CLINICOS Hipertensión Arterial esencial, preferiblemente asociado a diurético Hipertensión Arterial en la Embarazada Pre-eclampsia MECANISMO DE ACCION Y EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA CLONIDINA CLONIDINA (-) NA NA NA NA NA NA NA MAO NA (+) RVP TA ALFA-2 NA Ca ++ ALFA-1 NA NA BETA-1- FC-GC FARMACOCINETICA DE LA CLONIDINA - Liposoluble - F. 90% t/2:8-12 hr - Efecto : 1-3 hr ->Dosis: >Efecto - Transdérmica: Cee: 3-4 días -Eliminación Renal CLONIDINA EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de Flujo simpático central -Depresión, Sedación -Sequedad de mucosas -Bradicardia -Hipotensión -Pseudotolerancia -Dermatitis de Contacto -Sind de Abstinencia:0.3 mg (18-36 hr) USOS CLINICOS DE LA CLONIDINA -Hipertensión Arterial (asociada a diurético) - Coadyuvante en Analgesia - Abstinencia por Narcóticos - Insuficiencia Autonómica - Oleadas de Calor - Diagnóstico de Feocromocitoma - EDA del diabético -Glaucoma de angulo abierto: Apraclonidina que disminuye la formación de humor acuoso y disminuye la presión intraocular
