Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ORIGINALES Estudio doble ciego de la eficacia y la seguridad de la combinación a dosis fija de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino en comparación con el incremento de dosis de amlodipino en pacientes con hipertensión esencial no controlada con 5 mg de amlodipino R. Marín-Iranzoa, A. de la Sierra-Iserteb, A. Roca-Cusachsc, J. Oliván-Martínezd, J. Redón-Mase, M. Luque-Oterof, M. de la Figuera-von Wichmang, C. Pontes-Garcíah y J. Delgadillo-Duartei en representación del grupo del estudio ENVIDA a Unidad de Nefrología. Hospital de Covadonga. Oviedo. b Unidad de Hipertensión. Departamento de Medicina Interna. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona. c Unidad de Hipertensión. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. d Unidad de Hipertensión. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla. e Departamento de Medicina Interna. Hospital Clínic Universitari. Valencia. f Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. g Centro de Salud Pública La Mina. Sant Adrià de Besós. Barcelona. h Sección de Farmacología Clínica. Grupo Vita, S.A. Sant Joan Despí. Barcelona. i Departamento de Desarrollo Biológico. Grupo Vita, S.A. Barcelona. Introducción. En hipertensión arterial el tratamiento combinado y el incremento de la dosis se consideran opciones terapéuticas útiles tras el fracaso del tratamiento inicial. Material y método. Ensayo clínico doble ciego que comparó la combinación a dosis fijas de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino (E/N) con 10 mg de amlodipino (A) en 323 pacientes hipertensos no controlados previamente con 5 mg de amlodipino. Resultados. Tras 6 semanas de tratamiento los grupos E/N y A tuvieron porcentajes similares de normalización de la presión arterial (55% frente al 60,2%; p = 0,4588). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron significativamente menos frecuentes con E/N que con A (19,8% frente al 37%; p = 0,0029), especialmente por una menor incidencia del edema maleolar en E/N (11,1% frente al 33,6%; p < 0,0001). Conclusión. Combinando los datos de eficacia y tolerancia, el tratamiento con E/N permitió el control de la presión arterial de 2,8 pacientes por cada paciente con acontecimientos adversos, mientras que para A esta tasa fue de 1,6 a 1. PALABRAS CLAVE: hipertensión, tratamiento antihipertensivo, combinación a dosis fijas, enalapril, nitrendipino, amlodipino. Marín-Iranzo R, de la Sierra-Iserte A, Roca-Cusachs A, Oliván-Martínez J, Redón-Mas J, Luque-Otero M, de la Figuera-von Wichman M, Pontes-García C, Delgadillo-Duarte J. Estudio doble ciego de la eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino en comparación con el incremento de dosis de amlodipino en pacientes con hipertensión esencial no controlada con 5 mg de amlodipino. Rev Clin Esp. 2005;205(9): 418-24. Correspondencia: R. Marín Iranzo. Unidad de Nefrología. Hospital Covadonga. C./ Celestino Villamil, s/n. 33006 Oviedo. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 13 de septiembre de 2004. 418 Double blind study of the efficacy and safety of the fixed dose combination of enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg versus the increase of amlopidine dose in essential hypertensive patients not controlled with amlodipine 5 mg Introduction. Combined therapy or dose-tiration are acceptable second-line therapeutic options after a first treatment failure. Material and methods. This double blind clinical trial compared the fixed dose combination of enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg (E/N) with amlopidine 10 mg (A) in 323 hypertensive patients not previously controlled with amlodipine 5 mg. Results. After 6 weeks of treatment, the E/N and A groups had similar percentages of blood pressure normalization (55% versus 60,2%; p = 0.4588). The adverse events related with the treatment were significantly less frequent with E/N than with a (19.8% versus 37%; p = 0.0029), especially due to a lower incidence of malleolar edema in E/N (11.1% versus 33.6%; p < 0.0001). Conclusion. Combining the efficacy and tolerability data, treatment with E/N permitted control of blood pressure of 2.8 patients per every patient with adverse events, while this rate for A was 1.6 to 1. KEY WORDS: hypertension, antihypertensive treatment, fixed dose combination, enalapril, nitrendipine, amlodipine. Introducción El objetivo del tratamiento antihipertensivo es disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares asociadas a la elevación de la presión arterial (PA) por medio de una reducción tanto de la presión arterial Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24 00 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS sistólica (PAS) como de la diastólica (PAD) por debajo de unos objetivos terapéuticos específicos 1-3. Sin embargo, varios estudios han descrito que más del 50% de todos los pacientes hipertensos siguen presentando valores no controlados de PA a pesar del tratamiento antihipertensivo 3-7. Las principales opciones terapéuticas tras el fracaso del tratamiento inicial son el incremento de la dosis, la utilización de fármacos alternativos o la adición al tratamiento previo de un fármaco diferente 1-3. Esta última opción puede tener ventajas teóricas con respecto al incremento de la dosis, tales como evitar los acontecimientos adversos relacionados con la dosis 8 y mejorar el cumplimiento terapéutico 1,2,8,9. De hecho, algunos estudios clínicos, como el Hypertension Optimal Treatment (HOT, Tratamiento óptimo de la hipertensión), han demostrado que hasta un 70% de los pacientes pueden requerir tratamiento combinado para conseguir el control de la PAD 10, y en el último informe del Joint National Committee (JNC) 1 se propone la utilización de entrada de combinaciones de fármacos en aquellos casos cuya PA sea superior al objetivo terapéutico en más de 20 mmHg y 10 mmHg en la PAS y PAD, respectivamente. Se ha descrito en detalle el fundamento para la combinación de antagonistas del calcio (AC) e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) 11. Los AC son fármacos eficaces que consiguen controlar la PA en la mayoría de los pacientes, aunque su tolerancia puede ser un factor limitante. La adición de un IECA a un AC reduce la incidencia de edema maleolar, lo que en potencia mejora la tolerancia y mantiene al mismo tiempo una gran eficacia 12-16. La combinación a dosis fija de 10 mg de enalapril/ 20 mg de nitrendipino se ha seleccionado y desarrollado como tratamiento de segunda línea de la hipertensión de acuerdo con las recomendaciones actuales de las autoridades sanitarias 17,18. Tras los estudios preclínicos y de fase I se realizó un ensayo factorial 4 × 4 en el que se examinaron las 16 posibles combinaciones procedentes de 4 dosis distintas de cada principio activo; en este estudio participaron 496 pacientes hipertensos. Según sus resultados, las dosis de 10 mg de enalapril + 20 mg de nitrendipino fueron la combinación óptima en cuanto a eficacia 19. Esta selección de dosis se confirmó en dos estudios de fase III con un diseño específico, en los que se cuantificó el beneficio adicional de añadir nitrendipino al tratamiento con enalapril en pacientes no controlados con enalapril en monoterapia (estudio ENEAS-1, que incluyó 360 pacientes) y el beneficio adicional de añadir enalapril al tratamiento con nitrendipino en pacientes no controlados con nitrendipino en monoterapia (estudio ENEAS-2, que incluyó 424 pacientes) 20. Adicionalmente, la eficacia y la seguridad a largo plazo de la combinación enalapril/nitrendipino se sustentan en los resultados de un extenso ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 4.695 pacientes, el ensayo Syst-Eur 21, en el que se observó el efecto beneficioso sobre la morbilidad y la mortalidad de un tratamiento basado en nitrendipino que permitía la adición de enalapril o hidroclorotiazida. 00 En el presente estudio se comparan la eficacia y la tolerancia de la combinación fija de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino (E/N) frente al incremento de la dosis de amlodipino (de 5 a 10 mg) (A) en pacientes con hipertensión esencial cuya PAD seguía sin controlarse tras 4 semanas de tratamiento con 5 mg de A. Material y métodos Diseño El presente estudio se diseñó como un ensayo multicéntrico, comparativo, de dos grupos paralelos de pacientes hipertensos que no alcanzaron el control adecuado de su hipertensión después de 4 semanas de tratamiento con 5 mg de A y que fueron asignados de forma aleatoria y en condiciones de doble ciego a recibir la combinación a dosis fijas E/N o bien 10 mg de A. El estudio constó de tres períodos consecutivos: un período de run-in con placebo (dos semanas), un período de monoterapia con 5 mg de A (4 semanas) y un período de tratamiento a doble ciego (6 semanas). Tras la selección, los pacientes acudieron a la consulta en 5 ocasiones: inclusión (V1, semana 0), final del período de run-in (V2, semana 2), visita de aleatorización (V3, semana 6), visita intermedia (V4, semana 8) y final del estudio (V5, semana 12). Población del estudio Para incorporarse a la fase de run-in los pacientes debían cumplir los siguientes criterios: tener entre 18 y 75 años de edad, haber sido diagnosticados de hipertensión arterial esencial al menos tres meses antes de la inclusión, presentar una PAD entre 90 y 109 mmHg y otorgar su consentimiento informado por escrito. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: ser mujer en edad fértil, encontrarse en estadio III de la hipertensión según el JNC-VI 22, padecer hipertensión secundaria o maligna, retinopatía avanzada, insuficiencia cardíaca de tipo III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, arritmias, enfermedad coronaria o ictus en los últimos 6 meses, presentar insuficiencia renal crónica o insuficiencia hepática, diabetes mellitus no controlada, recibir tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos o nitratos, tener antecedentes de abuso de alcohol o drogas, intolerancia a la medicación del estudio o fármacos relacionados, presentar cualquier circunstancia que, a criterio médico, pueda interferir en la participación óptima del paciente en el estudio o provocar un riesgo significativo para su salud o haber recibido un tratamiento en investigación durante los últimos tres meses. Se incluyó a los pacientes en la fase de monoterapia si tenían una PAD entre 95 y 109 mmHg, una creatinina sérica ≤ 150 µmol/l, enzimas hepáticas ≤ 3 veces la normalidad, bilirrubina ≤ 1,5 veces la normalidad y concentraciones séricas normales de potasio. Los pacientes con valores de PAD de 90 mmHg al término del período de monoterapia y que no presentaban criterios de exclusión o problemas de tolerabilidad fueron elegibles para la aleatorización. Tratamientos Los pacientes recibieron diariamente placebo (lactosa) (período de run-in, dos semanas), un comprimido de 5 mg de A (Norvasc® Pfizer GmbH) (período de monoterapia, 4 semanas) y dos comprimidos de 5 mg de A (Norvasc® Pfizer GmbH) o bien un único comprimido de la combinación a dosis fijas de E/N (Eneas®, Laboratorios Vita, S.A.) (período doble ciego, 6 semanas). Los fármacos del estudio se encap- Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24 419 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS sularon para permitir el enmascaramiento; cada cápsula contenía uno o dos comprimidos, según fuese necesario. La ausencia de interferencia de las cápsulas en la biodisponibilidad de los compuestos activos se comprobó mediante ensayos de disolución. La preparación de los suministros para el ensayo clínico estuvo a cargo de los Laboratorios Vita, S.A., siguiendo las normas de buena práctica de fabricación, y el material se etiquetó según una lista de aleatorización generada por ordenador en bloques de 4. En V3 se distribuyó aleatoriamente a los pacientes elegibles mediante asignación consecutiva a números secuenciales relacionados con la medicación en doble ciego. Tamaño de la muestra El estudio requería 98 pacientes válidos por grupo para detectar una diferencia clínicamente relevante de 4 mmHg, suponiendo una desviación estándar para la PAD de 9,9 mmHg, una prueba «t» de Student bilateral con un error alfa < 5% y una potencia estadística del 80%. Las pérdidas de pacientes evaluables por desviaciones del protocolo se estimaron en un 20%, por lo que se requirió la aleatorización de 245 pacientes. Las retiradas prematuras y las respuestas al tratamiento antes de la aleatorización se estimaron en un 25%, por lo que se previeron 326 pacientes para el período de run-in. Criterios de valoración La variable principal de eficacia fue la reducción de la PAD (en mmHg) entre V3 y V5. Las variables secundarias de eficacia fueron la reducción de la PAS (en mmHg) entre V3 y V5 y el porcentaje de pacientes que lograron controlar su PAD (< 90 mmHg), su PAS (< 140 mmHg) o ambas. Las variables de tolerancia fueron la incidencia de acontecimientos adversos (AA) de tipo clínico y biológico, detectados por el investigador o referidos por el paciente en respuesta a una pregunta de tipo general formulada durante la visita y las variaciones de la frecuencia cardíaca. La relación causal de los AA fue evaluada por los investigadores, clasificándolos en no relacionados con el tratamiento del estudio o con relación al menos posible. Se solicitó a los pacientes la devolución de los envases con la medicación sobrante, que se contabilizó al final del estudio. Un paciente fue considerado «no cumplidor» si tomó menos del 80% de las dosis pautadas a lo largo del estudio. Aspectos éticos El Comité de Ética de cada centro aprobó el protocolo del estudio antes del reclutamiento del primer paciente. El ensayo clínico se realizó de conformidad con las directrices de buena práctica clínica, la declaración de Helsinki y la legislación española. Cada uno de los pacientes otorgó su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el estudio. menos del 80%. Las variables se describieron por su media y su desviación estándar o sus frecuencias absoluta y relativa, según procediese. El análisis principal de la eficacia comparó la reducción de la PAD entre ambos tratamientos desde el momento de la aleatorización hasta la finalización del estudio mediante un ANCOVA ajustado por la PAD basal (al final del período de run-in con placebo). Se realizaron análisis similares para la PAS. Otros análisis (tasas de control de la PAD y la PAS, modificaciones de la frecuencia cardíaca, incidencias de AA [todos los comunicados y todos los AA relacionados, así como los que motivaron retirada del estudio]) se realizaron mediante la prueba del 2 Chi , la prueba exacta de Fisher o la prueba «t» de Student, según estuviese indicado. Resultados Pacientes estudiados En este estudio se incluyó a 328 pacientes reclutados entre marzo y octubre de 2001 en 29 centros españoles. El diagrama de flujo de los pacientes se muestra en la figura 1. Características basales En la tabla 1 se presentan las características basales de los pacientes separados por grupo de tratamiento. No se detectaron diferencias en la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la duración de la hipertensión, los tratamientos antihipertensivos previos ni en los valores de frecuencia cardíaca o PAD basales. Los pacientes asignados al tratamiento con A presentaban unos valores iniciales de PAS más elevados, pero no de modo sig- run-in con placebo (328) Retiradas (5) Acontecimientos adversos (2) Otros (3) Monoterapia (323) Retiradas (78) Control adecuado (50) Acontecimientos adversos (11) Otros motivos (17) Fase doble ciego (245) Amlodipino 10 mg (119) Métodos estadísticos El tratamiento de los datos y los análisis estadísticos se llevaron a cabo mediante el programa SAS 6.12 para Windows. Se hicieron análisis de seguridad de todos los pacientes que tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio. Se realizaron análisis de eficacia de todos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión/exclusión, tuvieron mediciones finales válidas de la PA y cuyo grado de cumplimiento de la medicación del estudio fue al 420 Desviaciones mayores (21) Análisis de eficacia (98) Enalapril/nitrendipino (126) Desviaciones mayores (26) Análisis de eficacia (100) Fig. 1. Diagrama de flujo de los pacientes. Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24 00 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS TABLA 1 Características basales de los pacientes por grupo de tratamiento Enalapril/ nitrendipino (n = 100) Amlodipino 10 mg (n = 98) Edad (años) 55,43 (11,8) 56,19 (11,4) Sexo (hombres) 59 (59%) 52 (53,1 %) 2 IMC (kg/m ) 29,6 (3,8) 29,7 (4,1) Intervalo desde el diagnóstico (años) 7,8 (6,5) 7,5 (6,5) Tratamiento antihipertensivo previo 84 (84%) 83 (84,6%) Diuréticos 33 (33%) 34 (34,7%) Inhibidores de la ECA 35 (35%) 30 (30,6%) Antagonistas del calcio 30 (30%) 28 (28,6%) Antagonistas de la angiotensina II 20 (20%) 26 (26,5%) Bloqueadores beta 14 (14%) 11 (11,2%) Bloqueadores alfa 5 (5%) 3 (3,1%) Dos o más tratamientos previos 40 (40%) 43 (43,9%) Frecuencia cardíaca (latidos por minuto) 74,4 (8,7) 73,0 (9,9) PAD (mmHg) en el momento de la inclusión 94,9 (7,3) 94,8 (6,7) PAS (mmHg) en el momento de la inclusión 149,8 (12,6) 153,4 (15,3) Significación p = 0,643 p = 0,399 p = 0,754 p = 0,209 p = 0,893 p = 0,801 p = 0,510 p = 0,825 p = 0,276 p = 0,556 p = 0,488 de 7,7 (6,4 a 8,9) mmHg en el grupo E/N y de 9,2 (7,9 a 10,4) mmHg en el grupo A. La diferencia media entre los grupos fue de –1,5 (–3,3 a 0,2) mmHg (ANCOVA; p = 0,088). La media final (± DE) de la PAD fue de 87,8 ± 7,6 mmHg en el grupo E/N y de 85,6 ± 6,4 mmHg en el grupo A. La PAS se redujo en el grupo E/N en una media (IC 95%) de 8,2 (6,0 a 10,5) mmHg y en el grupo A en una media de 12,1 (9,9 a 14,3) mmHg. La diferencia media entre los grupos fue de –3,9 (–7,0 a –0,7) mmHg (ANCOVA p = 0,017). Las variaciones en la PA a lo largo del estudio en ambos grupos de tratamiento se muestran en la figura 2. No se observaron diferencias significativas en las tasas de control de la PAD o PAS entre los tratamientos. Las tasas de control (PAD y PAS) fueron del 55% en el grupo E/N y del 60,2% en el grupo A; diferencia: –5,2 (–18,9 a 8,5); p = 0,4588 (tabla 2). p = 0,682 p = 0,291 p = 0,940 p = 0,065* Las variables continuas se describen por la media (DE). *Diferencia (IC 95%) 3,6 (–0,3 a 7,5 mmHg). IMC: índice de masa corporal; ECA: enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. nificativo (153,4 ± 15,3 frente a 149,8 ± 12,6 mmHg; diferencia: 3,6; IC 95%: –0,3 a 7,5; p = 0,065). Cumplimiento El cumplimiento medio fue del 96,9%; sólo en 7 casos (3 en amlodipino y 4 en enalapril/nitrendipino) se refirieron cumplimientos inferiores al 80% de la medicación proporcionada para cada período. Eficacia En la tabla 2 se presentan las diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a la reducción y a las tasas de control de la PA. Como se puede ver, la PAD se redujo entre V3 y V5 en una media (IC 95%) Seguridad La incidencia global de AA, tanto relacionados como no relacionados con el tratamiento, fue del 10,4% tras dos semanas de placebo y del 14,6% tras 4 semanas de monoterapia con 5 mg de A. Durante el período doble ciego, el 25,4% de los pacientes asignados a E/N y el 42% de asignados a 10 mg de A experimentaron al menos un AA (diferencia: –16,6%; IC 95%: –28,3% a –4,9%; p = 0,006). La incidencia de AA considerados por el investigador como al menos posiblemente relacionados con los tratamientos a doble ciego fue del 19,8% en el grupo E/N y del 37% en el grupo A (diferencia: –17,1%; IC 95%: –28,3% a –6,0%; p = 0,0029). El AA notificado con mayor frecuencia fue el edema maleolar; su incidencia fue significativamente menor en el grupo E/N (11,1%) que en el grupo A (33,6%) (diferencia: –22,5%; IC del 95%: –32,6% a –12,5%; p < 0,0001). La tabla 3 muestra los AA relacionados con una incidencia global > 1%. No se notificaron AA graves, pero 24 pacientes se retiraron por AA: 2 en el grupo placebo, 7 en el grupo E/N y 15 en el grupo A (11 pacientes con la dosis de 5 mg y 4 pacientes con la dosis de 10 mg). Las variaciones de la frecuencia cardíaca entre la aleatorización y la finalización del estudio fueron diferentes entre ambos tratamientos. La frecuencia cardíaca TABLA 2 Diferencias en las reducciones y las tasas de control de la presión arterial entre los tratamientos Reducción PAD V5-V3 Reducción media (IC 95%) (mmHg) Reducción PAS V5–V3 Reducción media (IC 95%) (mmHg) Control de la PAD (PAD < 90 mmHg) (N pacientes [%]) Control de la PAS (PAS < 140 mmHg) (N pacientes [%]) Control de la PA (PAS y PAD < 140/90 mmHg) (N pacientes [%]) Enalapril/nitrendipino Amlodipino Diferencia 7,7 (6,4 a 8,9) 9,2 (7,9 a 10,4) –1,5 (–3,3 a 0,2) 8,2 (6,0 a 10,5) 12,1 (9,9 a 14,3) –3,9 (–7,0 a –0,9) 75 (75%) 78 (79,6%) –4,6 (–16,2 a 7,1) 60 (60%) 69 (70,4%) –10,4 (–23,6 a 2,8) 55 (55%) 59 (60,2%) –5,2 (–18,9 a 8,5) Valor p ANCOVA* 0,088 ANCOVA* 0,017 Chi2 0,4408 Chi2 0,1244 Chi2 0,4588 * Ajuste en función de los valores de presión arterial diastólica (PAD) o presión arterial sistólica (PAS) al final de período de run-in con placebo. 00 Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24 421 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS PAS 160 150 * mmHg 140 Fig. 2. Variaciones de la presión arterial durante los períodos de estudio. PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; V: visita; *: p = 0,017 para la diferencia entre tratamientos. PAD 130 Período de run-in 120 100 90 80 V1 V2 Enalapril/nitrendipino Discusión Los tratamientos antihipertensivos con la combinación a dosis fijas de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino o con 10 mg de amlodipino durante 6 semanas no mostraron diferencias significativas en cuanto a la reducción de la PAD en pacientes no controlados previamente con 5 mg de amlodipino. Además, las tasas de control de la PA fueron similares en ambos grupos; se alcanzó el objetivo de PAD y PAS al final del estudio en el 55% de los pacientes tratados con E/N y en el 60,2% de los tratados con A. Las reducciones medias de la PAD de 7,6 mmHg y 9,2 mmHg se tradujeron en unos valores diastólicos medios de 87,7 y 85,6 mmHg para los grupos E/N TABLA 3 Número de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos (incidencia > 1%) considerados al menos posiblemente relacionados con el fármaco del estudio Amlodipino 5 mg (n = 323) Edema maleolar Cefalea Rubefacción/calor Incidencia global Período doble ciego Edema maleolar* Mareos Rubefacción Cefalea Sensación de calor Incidencia global*** 19 8 6 47 Enalapril/nitrendipino (n = 126) 14 1 2 3 4 25 (11,1%) (0,8%) (1,6%) (2,4%) (3,2%) (19,8%)** (5,9%) (2,5%) (1,8%) (14,6%)** Amlodipino 10 mg (n = 119) 40 3 2 1 0 44 (33,6%) (2,5%) (1,7%) (0,8%) (0%) (37%)** * Prueba de la Chi2 p < 0,0001. ** 9, 8 y 10 pacientes notificaron más de un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento en A 5 mg. E/N y A 10 mg, respectivamente. *** Prueba de la Chi2 p = 0,0029. 422 Período a doble ciego 110 disminuyó en 2,9 lpm en el grupo E/N y no mostró variaciones en el grupo A (diferencia: –3 lpm; IC 95%: –5,2 a –0,71 lpm; p = 0,0099). Por último, no se registraron alteraciones relevantes en los parámetros analíticos durante el estudio. Período de monoterapia Amlodipino 5 mg V3 V4 V5 Amlodipino 10 mg y A, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en la reducción de la PAS entre los tratamientos fueron significativas a favor de A. Los valores basales eran semejantes entre ambos grupos para todas las evaluaciones, con la excepción de la PAS, que estaba más elevada en el grupo A que en el grupo E/N. La magnitud de la reducción de la PA debida al tratamiento se ha asociado al valor basal de la PA 1,2. Las disminuciones más elevadas de la PAS en el grupo de A podrían haber estado influidas de alguna manera por los mayores valores basales. Sin embargo, los ajustes de ANCOVA en función de los valores basales no modificaron el signo de las diferencias en la PAS. La reducción de la PA observada en el presente estudio con E/N coincide aproximadamente con lo descrito en informes anteriores. Dos ensayos anteriores en condiciones de doble ciego mostraron reducciones adicionales de PAD/PAS de 8,3/10,5 mmHg y de 8,1/9,7 mmHg, respectivamente, tras 12 semanas de tratamiento con E/N en pacientes que no habían respondido previamente a una monoterapia con enalapril o nitrendipino 20. Los valores de las reducciones de la PA observadas en el presente estudio han sido ligeramente menores (7,6 mmHg para la PAD y 8,1 mmHg para la PAS, respectivamente), lo cual puede obedecer a una menor duración del tratamiento, de sólo 6 semanas. Esta duración del seguimiento puede constituir una limitación del ensayo, pues si bien en la mayoría de estudios es evidente que la mayor reducción de la PA se consigue en las primeras semanas de tratamiento, el período de seguimiento más frecuentemente recomendado para valorar la eficacia de los fármacos antihipertensivos es de 2 a 3 meses 18. Por otra parte, las reducciones de la PAD/PAS referidas en estudios previos con amlodipino varían entre 10/17 mmHg tras 4 semanas de tratamiento con 5 mg de A 23, 9,8/11,5 mmHg tras una dosis inicial de 5 mg, seguida de ajuste hasta 10 mg en caso necesario 24, y 6,3/11,4 mmHg para una dosis inicial de 2,5 mmHg, ajustada hasta un máximo de 10 mg en caso necesario 25. En el presente ensayo se han observado reducciones de las PAD/PAS concordantes con estos datos (9,2 y 12,2 mmHg). Se comprobó un número significativamente menor de AA en el grupo E/N que en el grupo A, tanto totales Rev Clin Esp. 2005;205(9):418-24 00 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. MARÍN-IRANZO R, ET AL. COMBINACIÓN A DOSIS FIJA FRENTE A INCREMENTO DE DOSIS como relacionados con el tratamiento. Los principales tipos de AA notificados fueron los previstos, teniendo en cuenta que ambos regímenes incluían un AC del tipo dihidropiridínico. En términos cuantitativos, la incidencia de edema fue menor, de manera significativa y relevante, con la combinación en dosis fija de E/N que con el tratamiento con 10 mg de A (33,6% frente al 11,9%). La menor incidencia de edema cuando se asocia un IECA a una dihidropiridina se ha descrito y documentado con anterioridad 26. Este hecho puede estar relacionado con la vasodilatación poscapilar inducida por el IECA, que regularía el aumento de la presión intracapilar inducido por el AC, reduciendo así la exudación y el edema asociados a este último fármaco 26,27. La reducción a un tercio en la incidencia de edema observada en el presente estudio con E/N en comparación con la dosis completa de A fundamenta la racionalidad de la presente combinación. Otros AA previstos fueron menos frecuentes (rubefacción, cefalea, sensación de calor y palpitaciones). Este hecho redujo la capacidad del ensayo para detectar diferencias entre los tratamientos. La retirada de los pacientes con menor tolerancia al AC durante el período de monoterapia puede haber sido la causa de la menor incidencia de estos AA durante el período doble ciego. El aumento de la frecuencia cardíaca se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente 28,29, y se ha descrito repetidas veces como un posible motivo de preocupación al prescribir fármacos dihidropiridínicos. En el presente ensayo se observaron diferencias significativas en la variación de la frecuencia cardíaca entre ambos tratamientos; la frecuencia cardíaca final fue casi 3 lpm más baja en los pacientes que recibieron E/N que en los tratados con A. Esto indica que la asociación de un IECA con una dihidropiridina puede amortiguar en parte el aumento de la frecuencia cardíaca asociado en ocasiones a esta última. Sin embargo, no pudimos valorar si este hallazgo es relevante desde el punto de vista clínico puesto que el estudio no se diseñó con este objetivo. En resumen, tras un fracaso inicial para controlar la PA con 5 mg de A, tanto el tratamiento combinado con E/N como el ajuste de la dosis con A, lograron controlar la PA en un porcentaje similar de pacientes. Sin embargo, el perfil de tolerancia de la dosis de A de 10 mg resultó peor que el de la combinación en dosis fija de E/N, con una mayor incidencia de AA, especialmente edema maleolar. En el presente ensayo, de cada 100 pacientes tratados con ajuste de la dosis de A, 60 lograron alcanzar su objetivo de PA y 37 notificaron al menos un AA relacionado con el tratamiento, de lo que resulta una relación beneficio-riesgo de 1,6 pacientes controlados por cada AA notificado. En cambio, de cada 100 pacientes tratados con E/N, 55 lograron alcanzar su objetivo de PA y 20 notificaron al menos un AA relacionado con el tratamiento; por lo tanto, la relación beneficio-riesgo fue de 2,8 pacientes controlados por cada AA notificado. A pesar de que se obtuvo una reducción más pronunciada de la PAS con el régimen de ajuste de la dosis de A de 5 a 10 00 mg, el análisis de la relación beneficio-riesgo parece favorecer la elección de la combinación a dosis fijas de 10 mg de enalapril/20 mg de nitrendipino en los casos en que el tratamiento inicial con 5 mg de A no tiene éxito. AGRADECIMIENTOS Investigadores del grupo del estudio ENVIDA: Abellán J (CS San Andrés. Murcia), Aracil J (CS El Cristo. Oviedo), Aranda P (Hospital Carlos Haya. Málaga), Arrieta J (Hospital Nuestra Señora de Aránzazu. San Sebastián), Artigao M (CS de Villacerrada. Albacete), Ballvé JL (CAP Florida Nort. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona), Cano A (CAP Bon Pastor. Barcelona), Divisón JA (CS de Fuentealbilla. Fuentealbilla, Albacete). Fernández C (Hospital Virgen del Rocío. Sevilla), Fernández F (Hospital Princesa de España. Jaén). Gil-Extremera B (Hospital Clínico Universitario San Cecilio. Granada), Gorostidi M (Hospital Comarcal de Jarrio. Coaña. Asturias). Guerediaga J (Hospital San Agustín. Avilés. Asturias), Jiménez MJ (Hospital Sant Joan. Reus. Tarragona), Laporta F (CS La Roda. La Roda. Albacete) Ledesma A (CAP El Remei. Vic. Barcelona), Liébana A (Hospital General Ciudad de Jaén. Jaén), López de Coca E (CS Chinchilla. Chinchilla. Albacete), María Orte LM (Hospital Ramón y Cajal. Madrid), Ocón J (Fundación Puigvert. Barcelona), Olmos JR (Hospital Universitario La Fe. Valencia), Pascual JM (Hospital de Sagunto. Sagunto. Valencia), Pladevall M (Hospital General de Vic. Vic. Barcelona), Plana J (Hospital Sant Camil. Sant Pere de Ribes. Barcelona), Prieto MA (CS Vallobín. La Florida. Asturias), Pujol M (ABS El Carmel. Barcelona), Redón J (Hospital Clínic Universitari. Valencia), Robles Pérez NR (Hospital Infanta Cristina. Badajoz) Sobrino J (Hospital Esperit Sant. Santa Coloma Gramanet. Barcelona), Suárez C (Hospital Universitario La Princesa. Madrid), Tornero F (Hospital Virgen de la Luz. Cuenca), Combalía J y Terán M (Grupo Vita, S.A. Barcelona). BIBLIOGRAFÍA 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Breen LA, Izzo JL Jr, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-72. 2. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension J Hypertension. 2003;21:1983-92. 3. Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. Guía sobre el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión arterial en España 2002. Hipertensión. 2002;19 Supl 3:34-41. 4. Mancia G, Sega R, Milesi C, Cesana G, Zanchetti A. Blood pressure control in the hypertensive population. Lancet. 1997;349:454-7. 5. Colhoun HN, Dong W, Pouler NR. 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