Alelos HLA-DQB1 y DRB1 asociados con la enfermedad

Alelos HLA-DQB1 y -DRB1 asociados con la enfermedad celíaca en pacientes hospitalarios
Rev Med Uruguay 2001; 17: 107-113
Alelos HLA-DQB1 y DRB1 asociados con
la enfermedad celíaca en pacientes hospitalarios
Mag. Rossana Carolina Poggio Favotto 1,
Dra. Adriana Beatriz Mimbacas 2, Dra. Beatriz Crispino 3,
Dra. Clara Jasinski4, Dr. Horacio Cardoso 5
Resumen
La enfermedad celíaca (EC) es una afección autoinmune que presenta asociación con
determinados genes del sistema HLA. Se ha descrito que ciertas variantes (alelos) HLA de
clase II DQ y DR están involucradas en la susceptibilidad primaria de esta enfermedad. La
frecuencia de los alelos HLA varía entre los diferentes grupos étnicos. La población actual de
nuestro país presenta características étnicas particulares y, hasta el momento de realizado
este trabajo, no se conocía la asociación de estos alelos con la enfermedad. Se presentan, por
tanto, los datos obtenidos mediante determinación molecular de alelos HLA de clase II de
cadena beta DQ y DR para una muestra total de 37 individuos (pacientes y controles). Se
calculó el riesgo relativo (RR) y la fracción etiológica (FE) para cada alelo, genotipo y
haplotipo DQB1-DRB1. Se determinó que los alelos DQB1*0201 y DRB1*03 están
positivamente asociados a los pacientes (RR=10,7, p<0,001 y RR=13, p<0,001
respectivamente). Cuando se analizaron los haplotipos, fue precisamente la combinación de
estos alelos la que presentó una asociación positiva con la EC. Estos resultados permitieron
establecer que, si bien existe mezcla étnica en nuestra población, los alelos involucrados en la
susceptibilidad de la enfermedad celíaca son los mismos a los descritos en la literatura
variando la frecuencia y, por lo tanto, el riesgo asociado a cada alelo.
Palabras clave: Enfermedad celíaca - genética.
Alelos.
1. Magister en Biología. Becaria de la División Citogenética, Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable. Montevideo,
Uruguay.
2. Doctora en Biología. Asistente Grado 2, Unidad Asociada, Instituto de Biología, Facultad de Ciencias, Montevideo, Uruguay; Investigador Asistente Asociado, División Citogenética, Instituto de
Investigaciones Biológicas Clemente Estable. Montevideo, Uruguay.
3. Médico Genetista. Asistente Grado 3, División Citogenética,
Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable. Montevideo, Uruguay.
4. Médico Gastroenterólogo-Pediatra. Prof. Adjunto de Pediatría.
Vol. 17 Nº 2 Agosto 2001
Jefe de Gastroenterología Pediátrica. Clínica Pediátrica “B”. Hospital Pereira Rossell. Montevideo, Uruguay.
5. Médico Genetista. Jefe de la División Citogenética, Instituto de
Investigaciones Biológicas Clemente Estable. Montevideo, Uruguay.
Correspondencia: Mag. Rossana Poggio. Instituto Clemente
Estable. Avenida Italia 3318. CP 11600. Montevideo. Uruguay .
E-mail: [email protected]
Financiado por: Laboratorio Roche, Uruguay; División Citogenética
IIBCE; PEDECIBA.
Recibido: 6/3/01.
Aceptado: 3/8/01.
107
Mag. Rossana Carolina Poggio Favotto, Dra. Adriana Beatriz Mimbacas, Dra. Beatriz Crispino y colaboradores
Introducción
La enfermedad celíaca (EC) se define como una intolerancia permanente a determinadas proteínas componentes
del gluten de trigo, cebada, centeno y avena, la cual origina una lesión severa de la mucosa del intestino delgado
superior(1-3). Es una de las principales causas de mala absorción intestinal en los países desarrollados. Se ha determinado que la prevalencia de esta enfermedad en Europa
se caracteriza por presentar una amplia gama comprendida entre 1/300 y 1/8.000 (4-7). Como factor desencadenante
se ha identificado una proteína monomérica denominada
α gliadina, componente de la fracción soluble del gluten.
Se postula como mecanismo hereditario un modelo multifactorial donde están implicados muchos genes y factores ambientales en su expresión fenotípica(8, 9).
Al igual que otras afecciones de base autoinmune, la
EC presenta una fuerte asociación con determinadas variantes (alelos) de las moléculas del sistema HLA de clase
II(10). Estas moléculas son glucoproteínas que se encuentran presentes en la membrana plasmática formando
heterodímeros (unión no covalente de una cadena alfa (α)
y otra beta (β)). Los genes que codifican para cada una de
las cadenas expresan, en forma codominante, los dos
alelos, dando como resultado la expresión de por lo menos seis moléculas de clase II en la membrana celular para
un individuo heterocigota DR, DQ, y DP (11). Todos los
estudios realizados a nivel molecular indican que la susceptibilidad de la EC está primeramente asociada con la
codificación en cis (en el mismo cromosoma) o en trans
(en distintos cromosomas) del heterodímero DQ2
(DQA1*0501-DQB1*02), encontrándose presente en más
de 95% de los pacientes. El heterodímero DQ8
(DQA1*0301-DQB1*0302) también predispone a la enfermedad, pero es menos frecuente, encontrándose en 5%
de los pacientes(12).
En Uruguay, los datos de un estudio epidemiológico
realizado indican una incidencia de 1 en 2.000 nacimientos
para esta enfermedad(13), lo que haría –para una población
de tres millones doscientos mil habitantes– un total de
1.600 individuos susceptibles de padecerla. Teniendo en
cuenta nuestra tasa de natalidad (aproximadamente de
56.000 nacimientos por año)(14), se esperaría detectar alrededor de 35 niños potencialmente celíacos por año. Si
bien existe abundante información en la literatura sobre la
relación existente entre HLA y EC, no se ha publicado en
nuestro país, hasta el momento, ningún trabajo sobre la
frecuencia de los alelos HLA de clase II asociados con
esta enfermedad.
Desde el punto de vista tanto antropológico como
genético, nuestra población actual ha resultado de una
mezcla de los distintos grupos poblacionales que la originaron (caucásicos, negros y amerindios)(15).
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El objetivo de este trabajo fue establecer las asociaciones de los alelos del sistema de antígenos de leucocitos
humanos (HLA) con la enfermedad celíaca en nuestro país.
La combinación de estos alelos así como sus frecuencias difieren en las distintas poblaciones. Es, por tanto, de
suma importancia caracterizar a la población uruguaya ya
que el riesgo relativo que presentan determinados alelos
en otras poblaciones no es necesariamente extrapolable.
Material y método
La identificación de los alelos HLA se realizó mediante el
empleo de técnicas moleculares. Se estudiaron un total de
37 individuos: 1) 17 pacientes, niños menores de 12 años
provenientes de la Policlínica de Gastroenterología del
Hospital Pereira Rossell con diagnóstico de EC confirmado por tres biopsias intestinales (criterio de ESPGAN);
2) 20 controles, seleccionados mediante muestreo aleatorio de un banco de ADN de 500 individuos que pertenece
a la División Citogenética del IIBCE. Esta muestra asegura
una correcta representación de la población general dado
que se encuentra estratificada por cobertura de salud, correspondiendo a individuos no relacionados genéticamente y seleccionados al azar en centros asistenciales públicos y privados de la ciudad de Montevideo. Se realizó la
extracción de ADN genómico a partir de sangre periférica
empleando las técnicas de fenol-cloroformo y DNAzol
(Promega). Se amplificó el exón 2 de los genes DRB1 (280
pb) y DQB1 (255 pb) mediante la técnica de la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) utilizando cebadores específicos. Los productos fueron hibridados con oligonucleótidos (sondas) mediante las técnicas de oligonucléotidoalelo específico reversa (“ASO reverse”)(16) y sembrado
en puntos (“dot blot”)(17). Los cebadores y las sondas
empleadas para este estudio fueron definidos en el 11º y
12º Workshop Internacional de Histocompatibilidad. Se
utilizó la nomenclatura oficial de los factores del sistema
HLA del Comité de la Organización Mundial de la Salud.
Para el análisis de los resultados se estimó el riesgo relativo (RR) por el método de Woolf(18) a partir de tablas de
contingencia de 2 x 2 y la fracción etiológica (FE). A su
vez, se utilizó el test de Chi2 para establecer la significancia
estadística con las correcciones de Yates(19) y Fisher(20).
Resultados
Para mejor comprensión de los resultados los mismos serán presentados por grupo de HLA.
I. Alelos
I.1. DQB1. Los datos de frecuencia, RR, FE y de probabilidad de los alelos HLA-DQB1 son presentados en la tabla
Revista Médica del Uruguay
Alelos HLA-DQB1 y -DRB1 asociados con la enfermedad celíaca en pacientes hospitalarios
1. El alelo DQB1*0201 fue el más frecuente estando positivamente asociado a los pacientes. Por el contrario, se
determinó que el alelo DQB1*0501 se encuentra sólo en el
grupo control.
I.2. DRB1. Los datos obtenidos a partir del análisis estadístico de los alelos HLA-DRB1 aparecen en la tabla 2. Se
determinaron diferencias significativas para algunos de
los alelos entre ambos grupos. El alelo DRB1*03 fue el
más frecuente en los pacientes lo que determinó una asociación positiva con la EC. Los alelos DRB1*01, *0103,
*08 y *14 se encontraron únicamente en los controles,
presentando este último alelo una diferencia significativa.
II. Genotipos
II.1. DQB1. Se analizaron los genotipos DQB1 y los valores de las frecuencias obtenidos de los genotipos de los
pacientes y los controles encontrándose diferencias en
ambos grupos (datos no presentados). Para determinar la
contribución de cada alelo en los genotipos, éstos se agruparon de acuerdo con los alelos DQB1 que presentaron
valores de RR positivos mayores a cero. Los datos de
frecuencia, RR, FE y valor de probabilidad de los genotipos
DQB1 específicos agrupados aparecen en la tabla 3. El
análisis estadístico muestra diferencias significativas en-
Tabla 1. Alelos HLA-DQB1 en pacientes y controles
FRECUENCIA (%)
Alelo
DQB1 específico
Pacientes
N (%)
Co ntroles
N (%)
RR
(95% CI)
DQB1*05 01
00 (22,2)
08 (40,0)
00,0
DQB1*0602
02 (11,8)
04 (20,0)
00,5
_
DQB1*02 01
16 (94,1)
12 (60,0)
10,7
85,3
DQB1*0301
02 (11,8)
06 (30,0)
00,3
_
DQB1*0302
03 (17,6)
01 0(5,0)
04,1
13,3
DQB1*0305
00 (22,2)
02 (10,0)
00,0
DQB1*0402
00 (22,2)
03 (15,0)
00,1
FE
(%)
_
_
_
p
0,0033
NS
0,0172
NS
NS
NS
NS
RR: riesgo relativo. FE: fracción etiológica. NS: valor no significativo (p>0,05). p: valor de probabilidad
Tabla 2. Alelos HLA-DRB1 en pacientes y controles
FRECUENCIA (%)
Alelo
DRB1 genérico
Pacientes
N (%)
Co ntroles
N (%)
RR
(95% CI)
DRB1*0 1
00 (22,2)
04 (20,0)
00,1
DRB1*0 103 (†)
(º)
00 (22,2)
01 0(5,0)
00,4
FE
(%)
_
_
_
p
NS
NS
NS
DRB1*1 5
01 0(5,9)
03 (15,0)
00,4
DRB1*03
13 (76,5)
04 (20,0)
13,0
70,6
0,0007
DRB1*0 4
03 (17,6)
01 0(5,0)
04,1
13,3
NS
DRB1*1 1
04 (23,5)
04 (20,0)
01,2
04,4
DRB1*1 3
01 0(5,9)
03 (15,0)
00,4
DRB1*14
00 (22,2)
05 (25,0)
00,1
_
0,0356
DRB1*0 7
08 (47,1)
08 (40,0)
01,3
11,8
NS
DRB1*0 8
00 (22,2)
04 (20,0)
00,1
_
_
NS
NS
NS
(†): alelo específico. RR: riesgo relativo. FE: fracción etiológica. NS: valor no significativo (p>0,05). p: valor
de probabilidad
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Mag. Rossana Carolina Poggio Favotto, Dra. Adriana Beatriz Mimbacas, Dra. Beatriz Crispino y colaboradores
tre ambos grupos. Se determinó que el genotipo *0201/
*0201 está positivamente asociado a los pacientes. Sin
embargo, la presencia del alelo *0201 en heterocigosis
con otro alelo menos el *0302 presentó diferencias significativas a favor del grupo control.
II.2. DRB1. Se analizaron los genotipos DRB1 presentes
en los pacientes y los controles encontrándose diferencias significativas entre ambos grupos (datos no mostrados). Al igual que para los genotipos DQB1 a los efectos
de observar la contribución de los alelos DRB1 se realizó
una agrupación de los genotipos de acuerdo a los alelos
que presentaron valores de RR positivos mayores a cero.
En la tabla 4 se presentan los datos obtenidos mediante el
análisis estadístico de los genotipos DRB1 genéricos agrupados. Los genotipos DRB1 *03 / *03 y el *03 / *07 muestran una asociación positiva con los pacientes.
III. Combinación de haplotipos HLA-DQB1-DRB1
Se analizaron los haplotipos DQB1-DRB1 presentes en
cada grupo (datos no consignados). Con la finalidad de
obtener datos de los genotipos completos, se consideraron las combinaciones de los haplotipos DQB1-DRB1 teniendo en cuenta, para la agrupación, aquellos que presentaron valores de RR mayores a cero.
En la tabla 5 se muestran los datos del análisis de las
distintas combinaciones de haplotipos. Se determinó que
la combinación de haplotipos DQB1-DRB1 doble homocigota *0201-*03 / *0201-*03 es la que está positivamente
asociada a los pacientes. Asimismo la combinación de
haplotipos que le sigue en el valor de la asociación es
*0201-*03 / *0201-*07 con un RR=10,4 (valor significativo).
Tabla 3. Distribución de los genotipos DQB1 en pacientes y controles
FRECUENCIA (%)
GENOTIPO
DQB1 específico
*0 201 / *0201
*0 201 / *0302
a
*0 201 / X
b
*0 302 / X
X/X
Pacientes
N (%)
Co ntroles
N (%)
RR
(95% CI)
FE
(%)
p
11 (64,7)
01 0(5,0)
34,8
62,8
0,0001
02 (11,8)
01 0(5,0)
02,5
07,1
NS
03 (17,6)
10 (50,0)
00,2
_
0,0353
01 0(5,9)
02 (10,0)
00,6
00 (22,2)
06 (30,0)
00,1
_
NS
_
0,0167
Xa : cualquier alelo menos *0201, *0302. Xb : cualquier alelo menos *0201. X / X: cualquier genotipo menos los
que fueron considerados. RR: riesgo relativo. FE: fracción etiológica. NS: valor no significativo (p>0,05).
p: valor de probabilidad
Tabla 4. Distribución de los genotipos DRB1 en pacientes y controles
FRECUENCIA (%)
GENOTIPO
DRB1 genérico
*0 3 / *03
Pacientes
N (%)
Co ntroles
N (%)
RR
(95% CI)
FE
(%)
p
14 (23,5)
00 (22,2)
13,7
21,8
0,0360
06 (35,3)
01 0(5,0)
10,4
31,9
0,0240
*0 3 / *X
03 (17,6)
02 (10,0)
01,9
08,5
NS
*0 7 / *11
02 (11,8)
01 0(5,0)
02,5
07,1
NS
0,0167
*0 3 / *07
a
b
*0 7 / *X
00 (22,2)
06 (30,0)
00,1
_
*0 4 / *X
02 (11,8)
01 0(5,0)
02,5
07,1
NS
00,1
_
0,0014
X/X
00 (22,2)
09 (45,0)
Xa : cualquier alelo menos *03, *07. Xb: cualquier alelo menos *03. X / X: cualquier genotipo menos los que
fueron considerados. RR: riesgo relativo. FE: fracción etiológica. NS: valor no significativo (p>0,05). p: valor
de probabilidad
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Revista Médica del Uruguay
Alelos HLA-DQB1 y -DRB1 asociados con la enfermedad celíaca en pacientes hospitalarios
Tabla 5. Distribución de las combinaciones de haplotipos DQB1-DRB1 en pacientes y controles
COMBINACIÓN
HAPLOTIPO
DQB1 - DRB1
FRECUENCIA (%)
Pacientes
N (%)
Co ntroles
N (%)
RR
(95% CI)
FE
(%)
*0 201-*03 / *0201-*03
4 (23,5)
00 (20,0)
13,7
21,8
0,0360
*0 201-*03 / *0201-*07
6 (35,3)
01 0(5,0)
0 0,4
31,9
0,0240
*0 201-*03 / *0201-*11
1 0(5,9)
00 (20,0)
0 3,7
04,3
NS
*0 201-*03 / *0302-*04
1 0(5,9)
00 (20,0)
0 3,7
04,3
NS
*0 201-*11 / *0302-*04
1 0(5,9)
00 (20,0)
0 3,7
04,3
NS
_
p
NS
*0 201-*03 / X
1 0(5,9)
02 (10,0)
0 0,7
*0 201-*07 / X
2 (11,8)
03 (15,0)
0 0,8
_
*0 302-*04 / X
1 0(5,9)
00 (20,0)
0 3,7
04,3
NS
0 0(5,9)
14 (70,0)
0 0,3
_
0,0001
X/X
NS
RR: riesgo relativo. FE: fracción etiológica. NS: valor no significativo (p>0,05). p: valor de probabilidad
Discusión y conclusiones
El análisis de los datos obtenidos permitió determinar el
riesgo relativo de cada alelo y establecer, de esta manera,
las asociaciones de los HLA-DQB1 y -DRB1 con la EC en
nuestro país. Como era de esperar, se encontraron diferencias significativas entre los alelos tipificados en la
muestra de pacientes y el grupo control. Se lograron establecer las asociaciones de riesgo para la EC de acuerdo
con los valores determinados de riesgo relativo (RR). Se
tuvo en cuenta para esto que, si un determinado alelo es
muy frecuente en pacientes y su valor de RR es superior a
la unidad, se dice que este alelo se encuentra “asociado”
con la enfermedad(21). Los análisis realizados permitieron
determinar que los alelos positivamente asociados con la
EC son el DQB1*0201 y DRB1*03 para nuestro país. El
aporte de estos alelos, tanto en homocigosis como en
heterocigosis, mostró los valores de asociación más altos
en los genotipos. Asimismo, se halló el haplotipo
DQB1*0201-DRB1*03 en la mayoría de los pacientes con
el valor de RR más alto y significativo. Cuando se analizaron las combinaciones de los haplotipos presentes en las
muestras estudiadas *0201-*03 / *0201-*03 se detectó
únicamente en los pacientes determinando el valor de riesgo más alto y significativo. Asimismo, la combinación
*0201-*03 / *0201-*07 se caracterizó por un valor RR alto
y significativo. Las otras combinaciones que implicaron
cierta asociación con la EC (aunque sus valores no fueron
significativos) poseen por lo menos los haplotipos *0201*03 o *0302-*04, o ambos. Estos resultados nos indican
que no sólo es importante la presencia de los alelos de
Vol. 17 Nº 2 Agosto 2001
riesgo DQB1 y DRB1 sino también su combinación y la
dosis de éstos. En general, los datos de otros países indican que la presencia del heterodímero DQ2 con el alelo
DQB1*0201 en heterocigosis está presente en la mayoría
de los pacientes y que la homocigosis de este alelo potencia la susceptibilidad a la EC (22-24). Para nuestro país, el
efecto de la dosis génica del alelo DQB1*0201 está bien
marcado dado que su condición en homocigosis está presente en un alto porcentaje (64,7%) de los pacientes. Teniendo en cuenta los datos obtenidos sobre la frecuencia
de los alelos DQB1 y DRB1 en nuestra población y los
valores de desequilibrio originados por ligamiento (25) de
los haplotipos determinados(26), podemos inferir que en
los pacientes estudiados de nuestro país están presentes
tanto los alelos DRB1 como los heterodímeros DQ2 y DQ8
descritos en la literatura como asociados con la EC (27-31).
Además, esto indica al igual que lo publicado(32-35) que la
presencia de uno de estos heterodímeros es necesaria para
la manifestación de la susceptibilidad a la EC en nuestros
pacientes.
El análisis de los alelos HLA mediante la utilización de
técnicas moleculares como la PCR-ASO permitieron obtener datos más precisos que los determinados por métodos serológicos clásicos(36,37). Con este trabajo, nuestro
grupo está en condiciones de estudiar la capacidad de
desarrollar la enfermedad en los familiares de los afectados y diferenciar entre los individuos que pueden ser considerados de alto riesgo y los individuos de bajo riesgo
para el desarrollo de la EC.
Este trabajo también contribuye en la caracterización
de los orígenes de nuestra población. Los resultados de la
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Mag. Rossana Carolina Poggio Favotto, Dra. Adriana Beatriz Mimbacas, Dra. Beatriz Crispino y colaboradores
comparación de nuestros datos con los obtenidos para
muestras de otras poblaciones (38-40), donde el componente mayoritario es también caucásico, indican que los alelos
positivamente asociados con la EC son los mismos, variando únicamente la frecuencia y, por tanto, la distribución de los genotipos. Las diferencias determinadas indican que el contexto histórico y geográfico influye en la
distribución de los alelos en nuestra población.
Al doctor Leonardo Fainboim, jefe del Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas “José de San Martín” de la ciudad de Buenos Aires, quien brindó la posibilidad de tipificación de parte de la muestra. A la doctora
Daniela de Armas por colaborar en la selección de los
pacientes.
les données obtenues par détermination moléculaire
d’allèles HLA de type II de chaîne beta DQ et DR dans un
échantillon de 37 individus (patients et contrôles). On a
calculé le risque relatif (RR) et la fraction étiologique (FE)
pour chaque allèle, génotype et haplotype DQB1-DRB1.
On a déterminé que les allèles DQB1*0201 et DRB1*03
sont positivement associés aux patients (RR=10,7, p<0,001
et RR = 13, p<0,001 respectivement). Lorsqu’on a réalisé
les haplotypes, c’est précisément la combinaison de ces
allèles celle qui a présenté une association positive avec
la EC.
Ces résultats ont permis d’établir que, quoiqu’il existe
un mélange ethnique dans notre population, les allèles
impliqués dans la susceptibilité de la maladie coeliaque
sont les mêmes que ceux décrits à la littérature, avec des
variantes de fréquence et par conséquent du risque
associé à chaque allèle.
Summary
Bibliografía
Coeliac disease (EC) is an autoimmune disorder associated to particular genes of the HLA system. Certain DQ
and DR class II HLA alleles are responsible for primary
susceptibility. The frequency of the HLA alleles varies
according ethnic groups. The current population of Uruguay shows different ethnic characteristics. At the time of
preparing this paper, the association between these alleles and the disease was not known. Therefore, data was
obtained from 37 people (patients and control) by molecular determination of DQ and DR class II HLA alleles. Relative risk (RR) and ethiologic fraction (FE) for each DQB1DRB1 allele, genotype and haplotype. DQB1*0201 and
DRB1*03 are positively associated to patients (RR=10.7,
p<0,001 and RR=13, p<0,001 respectively). When analyzing haplotypes, the combination of these alleles was positively associated to EC.
Despite the fact that our population is a result of diverse ethnic groups, alleles engaged in coeliac disease
susceptibility are the same as those described in the literature yet frequency and risk associated to each allele
vary.
1.
Agradecimientos
Résumé
La maladie coeliaque (EC) est une affection auto-immune
qui est associée à des gènes spécifiques du système HLA.
On a décrit que certaines variantes(allèles)HLA de type II
DQ et DR sont impliqués dans la susceptibilité primaire de
cette maladie. La fréquence des allèles HLA varie selon
les groupes ethniques. La population actuelle de notre
pays présente des caractéristiques ethniques particulières
et, au moment de faire ce travail-ci, on ne connaissait pas
la relation de ces allèles avec la maladie. On présente alors,
112
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