revision virus papiloma humano. biología

REVISION
VIRUS PAPILOMA HUMANO. BIOLOGÍA MOLECULAR,
GENÉTICA Y MECANISMO ONCOGÉNICO. PARTE I.
Dra. Elizabeth Ball*
Dra. Elizabeth Ball. Virus Papiloma Humano. Biología Molecular,
Genética y Mecanismo Oncogénico. Parte I. Derm Venez 1998; 37:136141
RESUMEN
La biología molecular de la infección por el virus papiloma humano (VPH)
y su mecanismo oncogénico es compleja. El genoma y el ciclo de
replicación viral han sido bien caracterizados. Los métodos de
hibridización molecular y PCR han permitido relacionar al VPH con
lesiones premalignas y malignas de piel y mucosas. En los últimos 20
años se han descrito aproximadamente 77 genotipos de VPH y se han
clasificado en tres grupos de acuerdo a su potencial oncogénico y al tipo de
lesión que producen. En la primera parte de esta revisión, se discutirá la
biología molecular del VPH, la biología de la infección, la clasificación del
virus y algunas generalidades sobre las lesiones que producen en piel,
mucosa oral y anogenital y su potencial oncogénico.
ABSTRACT
The molecular biology of human papillomavirus (HPV) infection and
oncogenesis is complex. The genomic structure and the viral replication
cycle are well characterized. The molecular hybridization and PCR methods
of HPV detection have suggested the role of the virus in premalignant and
malignant lessions of the skin and mucosa. During the past 20 years
aproximately 77 genotypes have been described and classified in three
groups according to the type of lesion they produce and its oncogenic
potential. In the first part of this review we discuss the molecular biology of
HPV, the biology of the infection, the classification of the virus and some
considerations about the lesions it causes in skin, oral and anogenital
mucosa and its oncogenic potential.
Palabras clave:
Virus papiloma humano-biología molecular-métodos de detección del
virus-Tumores de piel y mucosas.
INTRODUCCIÓN.
El virus papiloma humano (VPH)
representa un grupo heterogéneo
de agentes que infectan tejidos
epiteliales y producen papilomas y
tumores benignos. En algunos
casos la infección viral puede llevar
a una transformación maligna'. La
naturaleza
infecciosa
de
los
papilomas genitales y cutáneos y su
relación con la actividad sexual ha
sido reconocida desde la época de
2
los romanos . Sin embargo, no es
sino hasta 1949
*
136
Médico Dermatólogo. Docente del Servicio
de Dermatología del Hospital Universitario
de Caracas DCV.
cuando por microscopia electrónica
se identificaron partículas virales
en verrugas humanas3.
Los papilomavirus (PV) han
sido aislados en al menos 24
especies de animales incluyendo
aves, reptiles y mamíferos y en
algunas de estas especies se ha
asociado a cáncer (Ca) invasivo. Se
han identificado hasta ahora más
de 77 tipos de VPH. Los estudios
comparativos demuestran que los
tipos de VPH en primates se
parecen
mas
a
su
tipo
correspondiente en el humano que
los tipos humanos entre sí. Esto
sugiere que la separación de los
diferentes genotipos humanos
ocurrió en el periodo pre-homínido.
La diversidad genética del VPH no
refleja la adquisición rápida de
mutaciones, sino una historia
antigua de adaptaciones del virus a
diferentes células del huésped y a
los mecanismo de control viral
desarrollados por el mismo3.
Actualmente el mayor aliciente
para el interés en el VPH se debe
no solo al aumento de la
prevalencia de infección por este
virus a nivel mundial en los últimos
años, sino al descubrimiento de su
relación causal con el Ca de cuello
uterino,
Ca
ano-genital
y
posiblemente otros Ca humanos,
entre ellos tumores de piel y
1,2,3
.
mucosas
Biología molecular del VPH
El VPH forma parte de la familia
de
DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL. 36, Nº 4, 1998
los papovavirus. Mide 55 nm y tiene
una
estructura
icosaédrica
compuesta
de
72
proteínas
capsométricas que encierran al
genoma viral'. El genoma consiste
en una molécula de DNA de doble
cadena circular cerrada que tiene
7900 pares de bases. Las regiones
del genoma que codifican proteínas
están localizadas en una de las dos
cadenas de DNA y se llaman
marcos abiertos de lectura (MAL).
Existen aproximadamente 9 a 10
1,5
MAL . El genoma del VPH se ha
dividido en 3 regiones: la región E
(early o temprana), la región L (late
o tardía) y la región LCR (long
control región) que no codifica
proteínas. La región E contiene
MAL que codifican los productos
necesarios para la regulación de la
replicación y trascripción del DNA
(El y E2) o para la transformación e
inmortalización
de
la
célula
huesped (E5 y E6). Las regiones L
consisten en MAL que codifican las
proteínas necesarias para la
1,5,6,7
formación de la cápside viral
LCR: contiene el sitio donde se
inicia la replicación y transcripción
del
DNA
viral,
elementos
reguladores de la transcripción y un
sitio de unión para la proteína
E21,2,5
MAL que codifican las proteínas
de la cápside: son los genes L1 y
L2 que codifican las proteínas del
mismo nombre.
MAL que codifican productos
reguladores virales: son los genes
El y E2.
E2: codifica a la proteína E2
necesaria para la replicación del
DNA viral. La proteína E2 tiene e
extremos o dominios con diferentes
funciones. El dominio carboxiloterminal se une a la región
iniciadora de la replicación en la
LCR del DNA viral. El dominio
amino-terminal representa el sitio
que activa la transcripción del DNA
viral, reclutando los factores
celulares
y
estimulando
la
expresión de genes celulares que
codifican proteínas necesarias para
activar la maquinaria
de transcripción viral. La proteína
E2 en su total longitud actúa como
estimuladora de la replicación y
transcripción del DNA viral. Los
fragmentos de proteína E2 actúan
como represores de la transcripción
viral, compitiendo con la proteína
E2 completa para su unión con la
LCR,
impidiendo
la
acción
estimuladora de la transcripción del
DNA viral. El predominio de esta
función represora explicaría por qué
está reducida la expresión y
replicación viral en los estratos
2,6
inferiores de los epitelios
E1: es una proteína reguladora
que se une en forma específica al
sitio de origen de la replicación
contenido en la LCR viral. Esta
unión es de baja afinidad, pero
cuando la proteína E2 se agrega,
entonces la unión se hace de alta
afinidad. Las mutaciones del gen El
aumentan la transcripción viral y la
capacidad
transformadora
e
inmortalizadora del genoma viral.
Se piensa que ello ocurre porque El
es capaz de suprimir al gen p97
promotor de la expresión de los
2,6.
oncogenes E6 y E7
MAL que codifican proteínas de
función no bien conocida: el gen E4
codifica una proteína que produce
un colapso de la red citoplasmática
de
filamentos
de
queratina,
permitiendo que el virus sea
descamado hacia el ambiente o
inoculado a otro tejido1,7,8,10.
MAL
que
codifican
oncoproteínas: son los oncogenes
E5, E6 y E7.
E6
y
E7:
codifican
las
oncoproteínas E6 y E7, las cuales
se unen a proteínas producto de
genes supresores de tumores,
bloqueando su acción reguladora
de la división celular. Los genes E6
y E7 se transcriben a partir de una
región promotora, p97 y p103
respectivamente, localizadas en la
LCR del genoma viral. La proteína
El y posiblemente la E2 pueden
interactuar con estos lugares
específicos del LCR y modular la
actividad del promotor suprimiendo
la expresión de los
DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL. 36, Nº 4, 1998
oncogenes E6 y E71,6,7
E5: este gen parece intervenir
en los estadios tempranos de la
carcinogénesis. La proteína ES es
abundante en la luz de los sacos de
Golgi de las células infectadas. Esta
localización es la misma de los
receptores del factor de crecimiento
epidérmico y factor de crecimiento
derivado
de
plaquetas.
La
oncoproteínas E5 impide la baja
regulación de estos receptores ya
que interfiere con su eliminación
lisosomal. Posiblemente E5 no es
esencial para el ciclo reproductivo y
la acción oncogénica del virus, pero
sí provee un ambiente celular más
apropiado para la replicación del
1
DNA viral .
Biología de la infección por VPH
La transmisión ocurre por
contacto directo persona a persona,
contacto sexual, contacto con
fomites
contaminados
y
más
recientemente se ha constatado su
presencia en algas y aguas
marinas9,10 El período de incubación
oscila entre 6 semanas y 8 meses1,5.
Todos los epitelios son susceptibles,
pero las uniones escamocolumnares
como las del cuello uterino, son
particularmente vulnerables a la
infección. Ciertos sitios anatómicos
son
específicamente
más
susceptibles de infectarse por
determinados tipos de VPH. Por
ejemplo, el tracto genital, laringe,
mucosa orofaríngea, ano, esófago y
el
lecho
ungueal
son
más
susceptibles a la infección por los
VPH del grupo 3 (ver mas adelante).
Entrada: el VPH infecta al
huésped mediante su implantación
directa a través de pequeñas
soluciones de continuidad del
epitelio. El virus inicialmente infecta
las células basales con 1 a 2 copias
de DNA viral por célula epitelial. Las
células
basales
infectadas
experimentan un retardo en su
diferenciación
y
se
dividen
lateralmente produciendo un clon de
celular basales infectadas. Durante
la
137
fase proliferativa de la célula basal,
la replicación del DNA viral está
restringida y coordinada con la
división celular normal (periodo de
latencia). Este modo de infección
garantiza que 1 célula originalmente
infectada
produzca
toda
una
población
clonal
de
células
infectadas en la superficie de la
lesión en desarrollo. Sin embargo si
un gran número de células basales
son infectadas, la lesión será
1,2,3,10
policlonal
Al iniciarse la diferenciación de
la célula basal y su viaje a través del
epitelio, comienza la replicación y
transcripción del DNA viral. Los
eventos
celulares
específicos
relacionados con la diferenciación
celular
traducen
señales
estimulatorias para la replicación
viral. Esta es la paradoja central del
VPH: su replicación está detenida en
las células basales las cuales se
encuentran en división activa y la
replicación viral se activa cuando la
célula está diferenciándose, por lo
tanto las enzimas necesarias para la
replicación viral no están presentes.
El virus debe movilizar estos factores
celulares necesarios para reproducir
su genoma viral. Se postula que los
oncogenes E5, E6 y E7 engañan a la
célula huésped para que ella
proporcione
los
materiales
y
enzimas necesarias para sintetizar
el DNA viral. Mientras que las
proteínas El y E2 reclutan estos
materiales hacia el DNA viral. El
VPH se replica en gran número sólo
en células altamente diferenciadas'.
Salida: después de que muchas
copias del DNA viral circular se han
sintetizado
en
los
estratos
superiores del epitelio, los genomas
son incorporados en una cápside
formada por las proteína L1 y L2. El
ensamblaje del virión ocurre dentro
del núcleo celular. Esta cápside
protege al DNA viral durante su
trayecto intracelular a través del
epitelio. EL virus no se elimina a
través de la membrana y no queda
recubierto de una envoltura
138
lipidica lo cual lo haría sensible al
daño ambiental como el calor,
desecación o detergentes. El hecho
de que el virus se ensamble en el
número de la célula y no se relacione
con los receptores de la membrana
celular posiblemente hace que sus
partículas no sean antigénicas y no
sean reconocidas por los mecanismo
de vigilancia inmune. Una vez
ensamblados, los nuevos virus son
llevados por los queratinocitos hasta
el estrato córneo de donde son
eliminados al ambiente exterior'. Las
células ya diferenciadas e infectadas
por un gran número de partículas
virales
experimentan
cambios
morfológicos. Los núcleos se hacen
grandes, hipercromáticos y se rodean
de un halo citoplasmático claro,
formando el coilocito2.
Tipos de VPH, Clasificación
En los últimos 20 años se han
caracterizado 77 genotipos y en un
futuro inmediato este número
(Cuadro
1).
Los
aumentará3
diferentes
Cuadro 1. Tipos de VPH y lesiones que producen.
Tipo de VPH
Tejido infectado o lesión asociada
1
Verrugas palmares y plantares profundas
2*, 4, 29, 57
3, 10, 28
5, 8, 14, 17, 20
Verrugas vulgares y plantares
Verrugas planas
EV (incluyendo CEC)
6, 11 *, 42, 43, 44, 54
Verruga y condilomas genitales, papilomas
larigenos u algunas displasias leves del tracto
genital
7
Extensas verrugas en manos de carniceros
9, 12, 15, 19, 12, 25, 36, 40, 46, 47, 50
Lesiones benignas en EV
Hiperplasia epitelial focal (enf. de Heck), Ca
13, 32
l genital, papulosis
16*
Ca y displasia del tracto
18, 30, 31, 33, 35, 40, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59 bowenoide, algunos Ca larineeos y esofágicos
26, 27, 49
Verrugas en inmunodeficientes
34
Enf. de Bowen de piel y NIC genital
37
Queratoacantomas
38
Melanoma maligno
41
Verrugas diseminadas, CEC
48
CEC
60
Quiste epidérmico
61, 61 b, 62, 64, 67
NIV (neoplasia intraepitelial vulvar)
63
Verruga plantar tipo mirmecia
65
Verruga pigmentada
66
Ca cervical
68
Lesión genital
69
NIC
70
Lesión anogenital: papiloma vulvar
71, 74
Neoplasia anal intraepitelial
72, 73
Papiloma oral (inmunosupresión)
75, 76, 77
Verruga vulgar (inmunosupresión)
(Tomado de referencias 4 y 15)
* E l VPH 2 se ha encontrado en TU orales benignos y malignos incluyendo el Ca de lengua (4).
* VPH 6 y 11 se han aislado de casos de Ca verrugoso genital, Ca de vulva, ano, lengua, CEC de
pulmón, papilomas de la cavidad oral, senos nasales y paranasales (4).
* VPH 16 se ha encontrado también en enfermedad de Bowen, nevus del pie, queratosis arsenicales, 1 caso
de papulosis bowenoide de la cara, CEC del dedo y del labio y queratoacantoma del dedo (4).
DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL. 36, Nº 4, 1998
tipos se discriminan de acuerdo a la
similitud de su DNA usando sondas
de DNA de VPH conocidos
mediante técnicas de hibridización
molecular. La complementariedad
de la doble cadena de DNA permite
que tipos similares de VPH se
hibridicen entre si con alta eficacia".
De acuerdo con la definición actual,
un nuevo tipo de VPH es reconocido
si demuestra más de un 10% de
diferencia en cuanto a la secuencia
de nucleótidos de los genes E6, E7
12
y L1 . Recientemente, se ha
concluido que una diferencia de más
del 10% en la secuencia de
nucleótidos del gen L1 es criterio
suficiente para definir un nuevo
tipo. Los diferentes tipos de VPH
resultan de cambios en la
secuencia de aminoácidos de las
proteínas virales codificadas; estas
variaciones son probablemente las
responsables de que cada genotipo
tenga diferente tropismo tisular y
13,
oncogenicidad
Los estudios clínicos, virológicos y
epidemiológicos
han
permitido
clasificar los tipos de VPH en 3
grupos1,3,6
Grupo 1: encontrados en
lesiones cutáneas (verrugas vulgares
y planas). Ejemplo: tipos 1,2,3,4,7.
Grupo 2: aislados de las
lesiones
de
pacientes
con
epidermodisplasia
verruciforme
(EV). Los dos más importantes son
los VPH 5 y 8, pero también el 14, 1
7 y 20. Otros tipos se
asocian a lesiones benignas de EV.
Grupo 3: afecta mucosas como
la orofaringe y la región anogenital.
Incluye a los VPH de bajo riesgo 6
y 11 frecuentes en condilomas
acuminados y papilomas laríngeos
y
que
raramente
producen
transformación maligna. Los VPH
de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51 y 5 2 ) s e han identificado
en Ca de cuello uterino, pene,
vulva, ano, papulosis bowenoide,
Ca espinocelular, algunos Ca
laríngeos y esofágicos y en
neoplasias intraepiteliales.
Métodos de detección del VPH
La mayoría de las infecciones
genitales por VPH son subclínicas y
pueden ser detectadas aplicando
ácido acético al 5% al área a
estudiar. El epitelio blanco-acético
representa focos de hiperplasia
epitelial debidas a infección por
VPH. Si la infección es latente no se
evidencia el epitelio blanco-acético
ya que aún no se ha iniciado la
replicación viral y no hay cambios
detectables en el tejido. Otro método
diagnóstico es la citología; la
presencia
de
coilocitos
es
altamente sugestiva de infección
por VPH. Sin embargo, con
frecuencia tejidos infectados por
VPH no demuestran coilocitosiss,
10
Los métodos de hibridización del
DNA
son
los
más
usados
actualmente
para detectar DNA del VPH en
especímenes clínicos y permite
diferenciar los diferentes tipos. El
principio consiste en que una
molécula de DNA que se coloca en
contacto con una molécula de DNA
igual o parecida, se unirá o
hibridizará a esta última y dicha
unión puede ser detectada. El
método de hibridización "standard
de oro" es el Southern Blot. Otras
variantes de los métodos de
hibridización son las siguientes:
hibridización in vitro con filtro (FISH)
similar al Southern Blot pero de más
fácil realización; hibridización in situ
que permite demostrar el DNA del
VPH directamente en la pieza
histológica y el Dot-Blot. La reacción
en cadena de la polimerasa (PCR)
es un método exquisitamente
5,10
Este método utiliza
sensible
"primers" que amplifican la región
E6 o L1 del genoma viral millones
de veces. Una nueva técnica,
sencilla
y
confiable,
es
la
combinación de PCR e hibridización
in situ, en la cual las secuencias del
DNA son amplificadas por PCR
seguido por el método standard de
hibridización in situ 1 5 (Cuadro 2)
VPH y lesiones tumorales orales
y genitales
Las lesiones por VPH más
frecuentes del tracto genital son los
condilomas acuminados, asociados
principalmente con VPH de bajo
Cuadro 2 . Pruebas para l a detección de l DNA del V P H
Método
Ventajas
Ventajas
Desventajas
Southern-Blot
Alta especificidad y sensibilidad
Detecta 1 molécula de DNA de
VPH/10 células
Fácil procesamiento
Proceso largo y difícil. No permite
detectar secuencias de DNA de
tipos desconocidos.
Baja sensibilidad y especificidad
Sensibilidad moderada
Requiere bx. Sensibilidad no bien
determinada
Requiere rigurosidad tecnológica
FISH
Dot Blot
Hibridización in
situ
PCR
DERMATOLOGIA VENEZOLANA, VOL. 36, Nº 4, 1998
Útil en tejidos
Sensibilidad. Detecta 1
molécula de DNA de VPH/
139
riesgo. La transformación maligna
puede ocurrir hasta en el 28% de
las lesiones genitales de larga
evolución si son producidas por
VPH de alto riesgo16. Hay
evidencias de que el VPH16 puede
permanecer latente en la mucosa
oral y genital17,18 y de que puede
ocurrir la transmisión vertical de la
madre al recién nacido''. La
infección perinatal es de particular
importancia ya que parece ser la
causante de papilomas laringeos
juveniles y posiblemente de cáncer
oral y genital20.
Cáncer cervical: las biopsias de
Ca cervical son positivas para DNA
de VPH en un 90 a 100 %. Los
tipos de VPH mas frecuentemente
encontrados son el 16 (50%) y el 18
(20%)3.10. En América Latina, 45%
de los casos de Ca de cuello
uterino están asociados a VPH
16y1821.
Cáncer de vulva: la positividad
del VPH para Ca de vulva es menor
que para el Ca cervical (<50% vs. el
95%). El Ca invasivo es con
frecuencia precedido por neoplasia
intraepitelial vulvar (NIV). En
mujeres jóvenes las lesiones son
multifocales y contienen VPH1615.
Cáncer de pene: 30% a 54% de
las biopsias de Ca de pene son
positivas para VPH', 22 VPH 16, 31 y
33
son
los
tipos
más
frecuentemente aislados en Ca de
pene22.
Cáncer anal: la positividad para
VPH en neoplasia intraepitelial anal
(NIA) y Ca anal y perianal excede el
70% con el uso de técnicas
sensibles. El Ca anal se asocia con
VPH 16 y 18 mientras que las NIA
de bajo grado y los tumores de
Buschke-Loewenstein se asocian
con VPH de bajo riesgo 6 y 11
3,15,23,24,
Papulosis bowenoide: asociada
a VPH 16. Su curso en jóvenes es
usualmente benigno con regresión
espontánea en meses. En personas
de mayor edad, no hay tendencia a
la regresión espontánea sino al
desarrollo de cáncer con rasgos de
enfermedad
140
de Bowen25. La coexistencia de
papulosis bowenoide y cáncer
invasivo de vulva y pene ha sido
previamente reportado26,
Tumores de la cavidad oral: la
cavidad oral puede infectarse con
varios tipos de VPH. La mayoría
pertenecen al grupo genital y
algunos cutáneos15. Dos nuevos
tipos, el 72 y 73 han sido aislados de
verrugas orales con atipia en
pacientes
inmunosuprimidos27.
Estos tipos de VPH pueden asociarse
a
lesiones
orales
benignas,
premalignas o malignas. Además,
VPH se ha encontrado en mucosa
oral normal en 1 %-43% de la
población dependiendo de la técnica
de detección utilizada28. Por lo tanto,
al igual que en la mucosa genital, el
VPH está presente en la mucosa
oral en forma latente. En estudios
recientes con PCR, la prevalencia de
VPH en cáncer oral, principalmente
VPH 161 varía del 20 al 74% (15).
Un 60% de los Ca de amigdalas
contienen DNA de VPH 16 o 33.
Estos VPH junto con el 2,27 y 57 se
han aislado en Ca de lengua,
orofaringe y laringe. En conclusión,
el DNA de VPH se encuentra en
aproximadamente el 10% de todos
3
los cánceres humanos .
VPH y Cáncer de Piel
En Ca cervical y ano-genital se
ha demostrado la integración del
genoma viral y la expresión de los
oncogenes
E6 y E7. Datos
comparables en relación a Ca de piel
no existente9,29 El VPH 16 se ha
demostrado en forma consistente
sólo en el Ca espinocelular
periungueal, lo que probablemente
refleja una transmisión genital del
virus. Se ha encontrado VPH en
aproximadamente el 10% de los Ca
de piel en otras localizaciones, pero
sin predominio de ningún tipo
particular. Los tipos 16 y 18 se han
aislado
ocasionalmente
en
queratoacantomas; tipos 2, 16 y 34
en enfermedad de Bowen, tipos 36 y
41 en queratosis actíneas; tipo 20 en
epitelioma
basocelular y tipos 5, 11, 16, 18 y
41 en Ca espinocelular9. En
individuos inmunocompetentes es
rara la presencia de VPH en Ca
espinocelulares, basocelulares y
Sin
lesiones
premalignas30.
embargo, con técnicas más sensibles
de PCR una alta prevalencia de
cáncer cutáneo positivo para VPH se
ha
observado
en
individuos
inmunocomprometidos15-31. No se ha
determinado aún en forma precisa el
papel del VPH en cáncer de piel en
individuos inmunocompetentes, sin
embargo, Zur Hausen sugiere que la
relación entre cáncer de piel y VPH
ha alcanzado la etapa que en 198384 relacionaba al VPH con el cáncer
de cuello uterino32.
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