Vacunas antitumorales en desarrollo clínico

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REVISIÓN
Vacunas antitumorales en desarrollo clínico
43.866
Antoni Ribasa y Manuel Ribas-Mundób
a
División de Hematología/Oncología. Universidad de California. Los Ángeles. bDepartamento de Medicina Interna.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona.
El principio general que guía el desarrollo de vacunas antitumorales es la presentación de antígenos tumorales en un
contexto que el sistema inmunitario reconozca como una
señal de «peligro»1. Esta «señal de peligro» induce la activación de los linfocitos T con capacidad citotóxica (respuesta
inmunitaria celular). El paso clave es la iniciación de esta
respuesta inmunitaria, que está estrechamente regulada por
mecanismos de control homeostático encaminados a evitar
la generación de procesos autoinmunitarios2. De hecho, una
respuesta antitumoral no deja de ser una respuesta autoinmunitaria contra antígenos «propios» presentados por el
cáncer. En esta revisión describiremos las bases científicas
de tratamientos destinados a generar una respuesta inmunitaria celular antitumoral.
Con toda seguridad, el primer tratamiento inmunitario celular con actividad antitumoral demostrada fue el bacillus Calmette-Guérin (BCG)3. Los estudios clásicos de George Mathé demostraron que la inyección intratumoral de BCG podía
estimular una respuesta antitumoral4. La base inmunológica
de este fenómeno es que la BCG genera un proceso inflamatorio idóneo para la atracción de múltiples células presentadoras de antígenos, que recogen antígenos liberados
por las células tumorales dañadas por la BCG y las presentan al sistema inmunitario en un contexto de «peligro»1.
Esta forma de inmunoterapia sigue siendo utilizada para el
tratamiento del carcinoma superficial de vejiga urinaria5.
La transferencia adoptiva de células efectoras del sistema
inmunológico de un donante a un receptor de un trasplante
de células hematopoyéticas es la forma de inmunoterapia
celular utilizada con más frecuencia en la actualidad. Esto
puede hacerse después de administrar altas dosis de quimioterapia (trasplante alogénico)6, o más recientemente
después de dosis más bajas de quimioterapia pero con la finalidad de hacer desaparecer los linfocitos del receptor,
permitiendo así el injerto de células hematopoyéticas e inmunológicas del donante (trasplante minidosis)7. Cualquiera
de estas estrategias puede ser seguida de la infusión de leucocitos del donante, con lo que se intenta transferir adoptivamente una inmunidad antitumoral del donante al receptor
(«efecto injerto contra tumor»)8. La gran limitación de estos
tratamientos es su poca especificidad frente a las células tumorales. La conocida y grave toxicidad derivada del desarrollo de «la enfermedad del injerto contra el huésped» es el
resultado de su falta de especificidad para las células cancerígenas.
Correspondencia: Prof. Dr. M. Ribas-Mundó.
Departamento de Medicina Interna.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
08916 Badalona. Barcelona. España.
Recibido el 7-11-2001; aceptado para su publicación el 22-11-2001.
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Med Clin (Barc) 2002;118(12):472-6
La transferencia adoptiva de linfocitos activados por linfocinas (LAK) o linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) ha sido
ampliamente estudiada en modelos preclínicos y en estudios
clínicos en humanos, pero todavía con pobres resultados9,10.
Entre las causas principales cabe destacar la falta de especificidad tumoral de las células LAK y la poca capacidad de los
LIT para encontrar el tumor después de su activación ex vivo
y reinfusión al huésped10. Actualmente, se encuentran en
fase de experimentación clínica distintas estrategias de clonación de linfocitos T citotóxicos con especificidad para células cancerígenas y técnicas de modificación genética de
linfocitos T para proveerlos de receptores de células T específicos para reconocer antígenos tumorales.
Distintas vacunas basadas en células tumorales completas
llevan años en estudios clínicos principalmente en pacientes con melanoma maligno (Melacine, CancerVax, OncoVax,
MVAX). Estas células tumorales se procesan para optimizar
la presentación de sus antígenos tumorales y se inyectan
conjuntamente con potentes adyuvantes inmunológicos o
haptenos (BCG, toxina de difteria, dinitrofenil, KLH, virus).
Esto permite poder presentar los antígenos tumorales de las
células cancerígenas en un contexto inflamatorio de «peligro» para, de este modo, atraer células especializadas en la
presentación de antígenos. Estas vacunas tumorales parten
de células completas autólogas o alogénicas.
Las vacunas alogénicas suelen estar formadas por lisados
de líneas celulares establecidas en el laboratorio que contienen antígenos tumorales compartidos por tumores. Este
concepto queda claramente ejemplarizado en un tumor inmunogénico como el melanoma maligno, en el que se ha
demostrado que linfocitos específicos para un melanoma
pueden reconocer células de melanoma de otros pacientes,
lo que ha llevado a la noción de la presencia de antígenos
tumorales compartidos por cánceres de distintos pacientes.
La ventaja principal de esta estrategia es su facilidad de
producción para el uso clínico. Las vacunas formadas por
células tumorales autólogas permiten vacunar contra antígenos específicos de ese tumor. Tienen el inconveniente lógico de la dificultad de acceder a tumores en todos los pacientes para generar vacunas individualizadas, ya que una
minoría de tumores puede ser cultivada ex vivo a partir de
biopsias o resecciones quirúrgicas. La principal desventaja
de las vacunas tumorales de células completas (tanto autólogas como alogénicas) es la capacidad limitada de estimular respuestas inmunológicas, en parte debido a los efectos
inmunodepresores de las células tumorales11. De hecho, la
mayoría de los estudios prospectivos aleatorizados que usan
esta clase de vacunas tumorales no ha logrado demostrar
una actividad antitumoral eficaz12-14.
La caracterización de citocinas producidas por células del
sistema inmunitario y su producción por técnicas de recombinación genética permitieron la administración sistémica
de dosis suprafisiológicas de interleucina-2 (IL-2) e interferón (IFN). Después de más de 15 años de experiencia clíni-
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ca, aún no está claro el mecanismo (linfocitos T, células natural killer) implicado en las poco frecuentes pero duraderas
respuestas a estas citocinas en melanomas y cáncer de riñón15. Su mayor problema estriba en que son unos tratamientos altamente tóxicos, con frecuencia más tóxicos que
la propia quimioterapia.
Para disminuir esta toxicidad se han desarrollado formas de
proveimiento paracrino de estas citocinas donde se cree
que son necesarias, esto es, en el tumor. Células tumorales
cultivadas ex vivo a partir de biopsias o de resecciones tumorales pueden ser modificadas genéticamente para producir las moléculas inmunostimuladoras, en lo que se ha
llamado vacunas tumorales modificadas genéticamente16.
Éste es un proceso laborioso y largo (mínimo de un mes),
difícilmente aplicable a la práctica clínica. Sin embargo, se
han desarrollado procedimientos para acortar este proceso
usando vectores de transducción (introducción de genes foráneos a la célula) más eficientes, y la posibilidad de usar líneas tumorales alogénicas que contengan antígenos compartidos entre tumores de distintos individuos, sobrepasando
así la principal limitación del requerimiento de vacunas individualizadas para cada paciente17. De entre las moléculas
inmunostimuladoras que se han introducido en células tumorales de modelos murinos queda claro que la más activa
es el factor de crecimiento de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF)18. GVAX es el nombre de una vacuna antitumoral
consistente en la introducción del gen del GM-CSF a células
de distintos tumores, que está en fase avanzada de investigación clínica. En el caso de que no puedan obtenerse células cancerígenas autólogas, no puedan cultivarse ex vivo o
no se haya conseguido modificarlas genéticamente, también se han usado células tumorales alogénicas modificadas genéticamente para expresar de una forma estable el
GM-CSF. El mecanismo de acción principal de las vacunas
tumorales que expresan GM-CSF es la atracción de células
presentadoras de antígeno al lugar de la vacunación, recogiendo así los antígenos tumorales liberados por las células
usadas en la vacuna y ejerciendo una presentación cruzada
de estos antígenos al sistema inmunitario19.
Otra forma de proveimiento paracrino de citocinas inmunostimuladoras es la inyección intratumoral de plásmidos (secuencias cortas de ADN guiadas por un promotor siempre
activo). Esto permite a la célula tumoral producir las moléculas inmunostimuladoras en el contexto donde están los
antígenos tumorales sin requerir cultivo celular ex vivo. El
Leuvectin es un plásmido que expresa la IL-2, con la intención de que las células del tumor presenten sus propios antígenos y esta citocina clave en la activación de linfocitos citotóxicos20. El Allovectin intenta explotar la potente actividad
inflamatoria que se genera si se administran moléculas de
HLA alogénico21. Este plásmido expresa el HLA-B7, un haplotipo poco común en la población general. La inyección
intratumoral de Allovectin en sujetos que no tengan el B7
en el locus HLA-B inducirá una potente reacción contra el
aloantígeno, con la consiguiente destrucción de las células
que lo expresan y la presentación cruzada de sus antígenos
tumorales por las células presentadoras de antígeno atraídas al lugar del proceso inflamatorio. Estos plásmidos tienen
la limitación principal de su poca capacidad para modificar
genéticamente las células tumorales tras la inyección intratumoral en el propio paciente. La configuración del plásmido no es ideal para una expresión eficiente de sus transgenes en las células diana después de la simple inyección
intratumoral, resultando en una muy baja proporción de células tumorales que expresan los genes a valores biológicamente activos, con la consiguiente baja actividad inmunoestimulatoria.
Otra estrategia para administrar citocinas inmunostimuladoras de forma paracrina en donde hay células tumorales son
las inmunocitocinas. Estos compuestos consisten en un anticuerpo con especificidad para alguna molécula de la superficie celular de las células tumorales conjugado con una
citocina (la usada en los preparados en desarrollo clínico es
la IL-2). La administración de estos conjugados a pacientes
permite al anticuerpo reconocer específicamente las células
tumorales y vehiculizar hasta allí la IL-2. Al internalizarse la
citocina, se generará una respuesta inflamatoria estimulada
por la IL-2, con atracción de células presentadoras de antígeno que recogerán los antígenos liberados por las células
tumorales22.
Las proteínas de choque térmico son una interesante clase
de moléculas intracelulares que funcionan como chaperonas de antígenos23. Al someter una célula tumoral a cambios de temperatura surgen estas proteínas que se unen a
péptidos antigénicos intracelulares de forma no selectiva.
Estos complejos pueden ser purificados, con lo que se obtiene un mecanismo efectivo de selección de antígenos tumorales inespecíficos, que pueden ser administrados en
forma de vacunas23. El Oncophage es un producto en fases
avanzadas de investigación clínica, consistente en la extracción de proteínas de choque térmico a partir de biopsias o
resecciones tumorales y su reinyección como vacuna individualizada para cada paciente. Los estudios clínicos en marcha permitirán estudiar la factibilidad comercial de procesar
centralmente estas proteínas a partir de muestras tumorales
para su uso clínico a gran escala. El Oncocine HspE7, que
está diseñado para el uso exclusivo en cánceres producidos
por papillomavirus, consiste en proteínas de choque térmico
que presentan antígenos del papillomavirus. Así, el Oncocine HspE7 no requiere la producción de vacunas individualizadas para cada paciente, pero tiene una utilidad clínica
mucho más restringida.
Cuando el antígeno tumoral está bien caracterizado se puede usar preparados sintéticos de secuencias de aminoácidos para generar una respuesta antitumoral. La inmunización con la proteína completa del antígeno tumoral no
induce respuestas inmunitarias, sino que induce tolerancia24.
Sin embargo, si se usa a secuencia de 8 a 10 aminoácidos
(péptido) derivados del antígeno que las células tumorales
presentan en la superficie unidos al CMH tipo I (epítopo), se
puede inducir respuestas inmunitarias. Los epítopos peptídicos derivados de antígenos tumorales pueden ser sintetizados artificialmente y administrarse con un adyuvante inmunológico que permita atraer a células presentadoras de
antígeno al lugar donde se inyecta la vacuna25. La limitación
principal de esta estrategia es que se requiere un conocimiento exacto del péptido derivado del antígeno tumoral que
pueda unirse al HLA del paciente, basándose en las reglas
de anclaje de epítopos al CMH tipo I26. Esta forma de tratamiento sólo es factible actualmente en el caso de melanomas, donde los antígenos están bien estudiados y se sabe
qué epítopos son presentados por los HLA más comunes.
Teóricamente, se podría vacunar a la mayoría de los pacientes afectados de este cáncer pero a costa de requerir múltiples epítopos distintos. Otra limitación es la baja capacidad
de activación inmunológica, claramente demostrada por la
necesidad de administrar altas dosis de IL-2 recombinante
con las vacunas peptídicas para obtener resultados clínicos25.
Hace unos años se descubrió que la inyección intramuscular de secuencias de ADN producía la expresión de los genes contenidos en ese ADN y la generación de una respuesta inmunológica tanto celular como humoral27. Estos
plásmidos de ADN desnudo también pueden ser propulsaMed Clin (Barc) 2002;118(12):472-6
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dos a la piel por una «pistola de genes» cuando se conjuga
con partículas de oro. En ambos casos, células presentadoras de antígeno recogen la proteína producida por las células diana (miocitos o fibroblastos según la localización en
que se inyecta), procesan los antígenos y los presentan a
los linfocitos T CD4 y CD8 positivos en los ganglios linfáticos
que drenan esta zona28. La secuencia del ADN de un antígeno tumoral también se puede insertar en un vector vírico
(adenovirus, vaccinia, retrovirus) y administrarse como una
vacunación, como en el caso del ALVAC-hB7.1 y CEA-TRICOM29. Estos vectores víricos en fases de estudio clínico
contienen, además de un antígeno, moléculas inmunoestimulantes que aumentarán la capacidad de las células
transducidas in vivo para activar el sistema inmunitario contra su antígeno tumoral. Estas estrategias de inmunización
genética tienen las importantes ventajas de no requerir cultivos celulares y de no estar restringidas a ciertos HLA, ya
que los antígenos son procesados endógenamente por el
huésped. Esta forma de inmunoterapia genética sólo es posible en un grupo restringido de cánceres en los que los antígenos tumorales han sido caracterizados en sus genes,
una limitación común a todas las estrategias específicas de
antígeno. Pero la limitación principal de la inmunoterapia
con plásmidos de ADN y vectores víricos recombinantes es
su poca potencia inmunológica para generar respuestas antitumorales30, aunque sí parecen tener un buen futuro en la
inmunización contra xenoantígenos de enfermedades infecciosas31.
Sin embargo, la combinación de la inmunización con un
plásmido seguido de un período de reposo y la inyección de
un vector vírico recombinante que expresa el mismo antígeno sí ha resultado tener una potente capacidad de generar
respuestas inmunológicas, en lo que se ha llamado la estrategia de inicio-reestimulación (prime-boost). La inyección
inicial de un plásmido permite activar linfocitos T con alta
especificidad para ese antígeno. Estos linfocitos T de alta
especificidad son reestimulados al inyectarse el mismo antígeno en un vector vírico. Esta estrategia, que evita la necesidad de cultivo celular inherente a la mayoría de vacunas altamente inmunogénicas, se ha trasladado con rapidez a
estudios clínicos32,33.
Las vacunas tumorales basadas en células dendríticas ofrecen la ventaja de utilizar el mejor adyuvante natural que
existe (un adyuvante inmunológico es un agente usado para
aumentar la respuesta inmunitaria a un antígeno). Estos
poco frecuentes leucocitos están idealmente preparados
para la presentación de antígenos y la estimulación de linfocitos T CD4 (T colaboradores) y CD8 (T citotóxicos), ya que
son las células que poseen mayor densidad de CMH y de
moléculas coestimulatorias en su superficie, junto a su alta
capacidad de producir citocinas y quimiotaxinas (sustancias
que atraen a otras células inmunitarias). La descripción de
procedimientos de cultivo para generar grandes cantidades
de estas células a partir de células madre hematopoyéticas
o de monocitos de sangre periférica ha permitido su aplicación clínica basada en prometedores estudios de modelos
murinos34. Si el antígeno tumoral es conocido y se ha caracterizado la secuencia de aminoácidos que se presentan en
la superficie celular unida al CMH, se puede usar péptidos
sintéticos para permitir la presentación de antígeno por las
células dendríticas35,36. Asimismo, si se conoce la secuencia
de ADN, el gen completo puede ser insertado dentro de las
células dendríticas con la ayuda de vectores víricos37. Se
puede insertar también antígenos no conocidos mediante la
utilización de lisados tumorales, aprovechando la gran capacidad de las células dendríticas de recoger y presentar
antígenos foráneos. Usando técnicas similares a las desa-
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rrolladas para generar hibridomas se puede fundir células
tumorales y células dendríticas, lo que permite el procesamiento endógeno de antígenos de la célula tumoral y la presentación de estos antígenos en la célula dendrítica38. Por
último, se puede aislar ARN mensajero producido por las
células tumorales e insertarlo en las células dendríticas, lo
que les permitirá producir endógenamente antígenos tumorales sin necesidad de definir la secuencia del ARN que
codifica al antígeno tumoral; esto permite su uso en cánceres en los que los antígenos tumorales no han sido previamente caracterizados39.
Estos tratamientos están siendo llevados a la práctica clínica
con resultados iniciales muy esperanzadores en estudios fases I/II, aunque la selección de pacientes en estos estudios
pueda explicar en parte el alto porcentaje de respuestas observadas en algunos de ellos35,36,38,40. La gran limitación de
las estrategias basadas en células dendríticas estriba en la
necesidad de cultivarlas ex vivo, con el consiguiente alto
coste y requerimiento de personal altamente especializado.
Sin embargo, se están desarrollando procedimientos de obtención de células dendríticas con necesidad limitada de
cultivo (Proverge y Myloverge), y se están desarrollando sistemas de cultivo cerrado desde la leucoféresis hasta la generación de células dendríticas armadas con antígenos tumorales que podrían usarse en estudios clínicos a gran
escala41.
Para la generación de una respuesta citotóxica se requiere
la presentación de un antígeno restringido por el CMH en
una célula dendrítica y la acción colaboradora de los linfocitos T CD4 positivos. La base bioquímica de esta acción colaboradora es la interacción entre el receptor CD40 de la
célula dendrítica y el ligando del CD40 (o CD 154) en la superficie de una célula CD4 positiva después de su activación al reconocer su antígeno específico presentado por el
CMH tipo II de la célula dendrítica2. Esta interacción licencia a la célula dendrítica para que active los linfocitos CD8
citotóxicos42. El Avrend es un nuevo compuesto que ha entrado en fase clínica. Consta de tres moléculas recombinantes del ligando del CD40, con lo que tiene la capacidad de
transmitir el efecto colaborador propio de los linfocitos CD4
positivos. Así, su administración a personas con cáncer podría facilitar una respuesta citotóxica antitumoral al mejorar
la función de las células presentadoras de antígenos. La administración de este compuesto a sujetos humanos está limitada por su toxicidad hepática, pero a la dosis máxima
tolerada se observaron respuestas clínicamente significativas43. Puede presentar su mayor utilidad en combinación
con otros tratamientos encaminados a generar respuestas
citotóxicas antitumorales.
Finalmente, varias vacunas antitumorales en distintas fases
de estudio clínico (muchas de ellas muy avanzadas, en estudios fase III) no van dirigidas directamente a estimular
respuestas celulares antitumorales. Sin embargo, al estudiar
la posibilidad de la activación de linfocitos T por estas vacunas, frecuentemente con pruebas inmunológicas de baja
especificidad como es la detección de proliferación celular,
se ha demostrado que de hecho se puede generar respuestas inmunitarias celulares con algunas de ellas, seguramente mediadas por la estrecha relación entre los linfocitos T
colaboradores CD4+ (los detectados en pruebas inmunológicas de proliferación celular) y los linfocitos B.
Avicine es una vacuna formulada con péptidos derivados de
la β-HCG, una proteína oncofetal que está expresada en la
mayoría de cánceres pero no en tejidos normales en la vida
extrauterina. Al ser formada por secuencias largas de péptidos sin la capacidad de unirse directamente al CMH, esta
vacuna está dirigida principalmente a la generación de una
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RIBAS A, ET AL. VACUNAS ANTITUMORALES EN DESARROLLO CLÍNICO
TABLA 1
Vacunas antitumorales y otros tratamientos encaminados
a estimular la respuesta inmunitaria celular
Nombre comercial del producto
Mecanismo de acción
BCG
Bacillus Calmette-Guérin
Proleukin, Intron-A y Roferon A
Citocinas recombinantes: IL-2,
IFN-α2a, IFN-α2b
Leuvectin, Allovectin
Plásmidos intratumorales: IL-2,
HLA-B7
hu 14.18-IL2, KS-IL2
Inmunocitocinas
Melacine, CancerVax, OncoVax,
MVAX
Vacunas tumorales de células
completas
GVAX
Vacunas tumorales modificadas
genéticamente
Oncophage, Oncocine HspE7
Proteínas de choque térmico
ALVAC-hB7.1, CEA-TRICOM
Vectores víricos recombinantes
PROSTVAC-VF
Estrategia de inicio-reestimulación
(prime-boost)
Proverge, Myloverge
Células dendríticas pulsadas con
péptidos
Avrend
Ligando recombinante del CD40
Avicine
Péptidos derivados de la β-HCG
G17DT
Proteína derivada de la hormona
gastrina
GMK
Conjugado de gangliósido con KLH
Theratope
Conjugado del hidrato de carbono
STn con KLH
Lewis Y-KLH
Conjugado del antígeno Lewis Y
con KLH
OvaRex, CeaVac, TriAb, TriGem
Anticuerpos antiidiotipo
respuesta humoral (por anticuerpos). En tumores del tracto
gastrointestinal alto hay una expresión frecuente de gastrina
por las células tumorales. La administración de un preparado de 9 aminoácidos de esta hormona conjugada a la toxina
de la difteria (Gastrin-17, G17DT) está siendo investigada
en estudios clínicos44.
Existe una serie de vacunas en desarrollo clínico avanzado
basadas en los conjugados de hidratos de carbono presentes en la superficie celular de algunas células tumorales con
inmunógenos como el KLH, administrados con adyuvantes
inmunológicos como el QS-2145. En el melanoma y otros tumores neuroendocrinos, se ha estudiado extensamente una
serie de vacunas basadas en la expresión tumoral de gangliósidos. Sin embargo, los estudios aleatorizados con el
compuesto más avanzado en sus fases clínicas, el GMK, no
permiten abrigar muchas esperanzas en esta clase de vacunas antitumorales46,47. Theratope es un conjugado de hidratos de carbono presentes en la superficie de células tumorales epiteliales (STn) con KLH. La formulación de esta
vacuna antitumoral va encaminada principalmente al reconocimiento de su antígeno (STn) por anticuerpos pero, aunque el receptor de los linfocitos no tiene la capacidad de reconocer los hidratos de carbono como un antígeno, se ha
demostrado que esta vacuna puede generar una respuesta
inmunológica celular48. Un preparado similar es el conjugado Lewis Y-KLH49.
Otra clase de vacunas antitumorales no directamente dirigida a generar una respuesta celular pero que de hecho ha
demostrado que genera células citotóxicas antitumorales
son los anticuerpos antiidiotipo. El anti-CA125 OvaRex50 forma un complejo con la proteína circulante CA125 que hace
a este marcador tumoral más inmunogénico, lo que permite
su presentación cruzada al sistema inmunitario y la generación secundaria de anticuerpos policlonales al CA125. Asi-
mismo, también se han detectado respuestas inmunitarias
celulares al administrar anticuerpos antiidiotipo como el CeaVac, TriAb o TriGem51. Estos tres anticuerpos se generan
en ratones a partir de otro anticuerpo (Ab1) con especificidad para el CEA, HMFG y un gangliósido, respectivamente.
La parte del idiotipo del anticuerpo generado en los ratones
(Ab2) tiene una estructura tridimensional similar a la del antígeno original. Al administrarse el Ab2 junto a un adyuvante
inmunológico (QS-21) a pacientes con cáncer, se genera in
vivo un tercer anticuerpo (Ab3) con especificidad para el
antígeno original51.
Conclusiones
Avances en el conocimiento del mecanismo de acción de
las respuestas inmunitarias celulares antitumorales están
permitiendo el desarrollo de nuevas generaciones de vacunas antitumorales. El paso clave ha sido el reconocimiento
de la necesidad de que células profesionales presentadoras
de antígeno sean las que presenten los antígenos tumorales
al sistema inmunitario. Las vacunas más activas inmunológicamente requieren costosos procedimientos de cultivos
celulares, mientras que las vacunas que pueden administrarse directamente desde un vial guardado en un estante
suelen tener menor potencia inmunológica, pero son más
aptas para el uso clínico generalizado. En los próximos años
es probable que se simplifiquen los requerimientos de costosos cultivos que hacen poco prácticas las vacunas basadas en cultivos celulares de células dendríticas, que se facilite el proceso de generación de vacunas que requieren una
producción personalizada para cada paciente y que se aumente la capacidad inmunostimuladora de vacunas sintéticas. Estos avances permitirán llevar a la práctica clínica potentes tratamientos de estimulación de la respuesta celular
antitumoral para la prevención de recidivas o el tratamiento
primario del cáncer.
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