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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
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FARMACOVIGILANCIA
NATALIA GARCÍA DEL BUSTO
Servicio de Farmacia. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
Levacetilmetadol:
arritmias ventriculares
potencialmente mortales
El levacetilmetadol (LAAM) es un agonista opioide puro (receptores µ). Con el resto de opiáceos
comparte los efectos típico de analgesia, sedación,
depresión respiratoria y miosis, desarrollando
tolerancia a dichos efectos con el uso repetido.
Está indicado en el tratamiento sustitutivo de la
adicción a opiáceos en adultos previamente tratados con metadona, como parte de un programa
completo de tratamiento que incluye atención
médica, social y psicológica.
El hecho de administrar previamente metadona
es debido a que el estado de equilibrio de los concentraciones plasmáticas de levacetilmetadol se alcanza a los 16-20 días de iniciar el tratamiento; sin
embargo, la metadona tarda menos en hacer efecto.
La principal ventaja levacetilmetadol es su mayor duración de acción, por ello levacetilmetadol
puede administrarse tres veces por semana. El
efecto prolongado de LAAM es una consecuencia
de la metabolización hepática del producto originario a nor-LAAM y dinor-LAAM. El nor-LAAM
es el más potente. Las vidas medias de eliminación de LAAM, nor-LAAM y dinor-LAAM son
2,6, 2 y 4 días respectivamente.
Actualmente, en la Unión Europea, este medicamento está comercializado en Alemania, Dinamarca, España, Holanda, Portugal y el Reino Unido.
En España está autorizado desde febrero de 1998.
La Agencia Española del Medicamento ha tenido conocimiento de 10 casos de alteraciones cardíacas potencialmente mortales en pacientes tratados con levacetilmetadol. Concretamente, 5 casos de bloqueo cardíaco asociado a arritmias
ventriculares, 3 casos de arritmias cardíacas y 2
casos de síncope. En 7 de los pacientes se observó
Levacetilmetadol. Reacción adversa: arritmias
ventriculares potencialmente mortales
Vía de administración
Oral
una prolongación del intervalo QT (de 535 a 800
milisegundos) y 4 pacientes experimentaron un
episodio de arritmias ventriculares del tipo torsade
de pointes. Tres de los pacientes requirieron la implantación de un marcapasos.
Hay que tener en cuenta que es un número considerable de casos, ya que la población expuesta a
levacetilmetadol es bastante limitada. Estos casos
han ocurrido en pacientes jóvenes (edad media:
39 años, rango de edad: 23-57 años), una población que, en principio, se considera «de bajo riesgo» para la aparición de alteraciones cardíacas, lo
cual es un motivo añadido de preocupación. Además, podría haber sucedido que otros casos similares no se hayan diagnosticado o notificado.
A raíz de la aparición de estos casos es lógico
considerar que LAAM está contraindicado en caso
de tratamiento con antiarrítmicos de clase I o II,
antihistaminas que prolongan el intervalo QT
(astemizol, terfenadina), antipalúdicos (cloroquina, halofantrina, quinina), bloqueantes del canal
de calcio (bepridil, lidoflazina, prenylamina, terodilina), neurolépticos que prolongan el intervalo
QT (clorpromacina, haloperidol, pimocida, sultoprida) y antidepresivos (amitriptilina, doxepina,
imipramina, maprotilina).
Por tanto, a la espera de que el Comité Europeo
de Especialidades Farmacéuticas lleve a cabo una
reevaluación completa del balance beneficio/riesgo del producto, la Agencia Española del Medicamento, de acuerdo con la Agencia Europea de
Evaluación de Medicamentos, considera necesario
advertir de lo siguiente:
– No se debe iniciar ningún nuevo tratamiento
con LAAM.
– Los pacientes actualmente tratados con LAAM
deben contactar con su médico para que le aconseje acerca de si debe modificar el tratamiento; en
ningún caso deberá suspenderse sin antes haber
consultado con su médico.
Se recomienda encarecidamente a los médicos
prescriptores que lean cuidadosamente la sección
de «Advertencias y precauciones especiales de
empleo» de la ficha técnica en lo relativo a la evaluación de torsade de pointes.
Indicación
Tratamiento sustitutivo de la adicción a opiáceos
Efecto adverso observado
Arritmias ventriculares
Recomendaciones
– No iniciar ningún nuevo tratamiento con LAAM
– En pacientes que ya estén sometidos al tratamiento
con LAAM consultar con el médico (nunca suspender
el tratamiento sin consultarlo previamente)
ABRIL 2001
Bibliografía general
Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid: Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2000.
Comunicado de la Agencia Española del Medicamento.
Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 2000.
Micromedex. Englewood: Micromedex Healthcare Series,
1999. Vol. 101.
OFFARM
183
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FARMACOVIGILANCIA
Zumo de pomelo:
interacciones
medicamentosas
En un estudio sobre la posible interacción felodipino-alcohol se puso de manifiesto un aumento
de los concentraciones plasmáticas del antagonista del calcio. Al profundizar en este hecho se observó que dicha interacción era debida al zumo de
pomelo que se había utilizado como vehículo del
alcohol.
Más tarde se demostró que el zumo de pomelo
aumentaba también las concentraciones plasmáticas de otros antagonistas del calcio y diferentes
fármacos.
Actualmente está demostrada la capacidad del
zumo de pomelo para inhibir la metabolización
presistémica (efecto de primer paso) en la pared
intestinal, que sufren ciertos fármacos, mediada
por las isoenzimas CYP3A4 (P4503A4),
CYP1A2 y CYP2A6 del citicromo P450.
Como consecuencia se produce un aumento de
la biodisponibilidad oral y por tanto de la actividad farmacológica y/o toxicidad, características de
los mismos.
Este efecto puede durar varias horas, posiblemente hasta 24 h tras la ingesta del zumo de pomelo. La sustancia inhibidora no se ha identificado de modo concluyente. Parece que la naringina,
un bioflavonoide que da al zumo de pomelo su
sabor amargo, tiene poco o ningún efecto. La naringenina, su metabolito activo, podría ser el causante de la inhibición. Aparentemente, con el zumo de naranja no se han observado estos efectos.
Los fármacos con los que ha mostrado mayor interacción son:
Zumo de pomelo. Reacción adversa:
Interacciones medicamentosas
Efecto observado
Aumento de las concentraciones plasmáticas
de fármacos que son metabolizados por el citocromo
P450 de la pared intestinal específicamente
en la isoenzima CYP3A4
Recomendaciones
Evitar la administración simultánea de zumo de pomelo
con medicamentos metabolizados por el citocromo
P450, con mayor atención en aquellos pacientes
especialmente susceptibles al aumento del efecto
terapéutico o a la aparición de los efectos adversos
184 OFFARM
– Terfenadina. Tras la administración por vía
oral el metabolismo presistémico por la CYP3A4
es muy eficaz. Con ello, la concentración en plasma del fármaco no metabolizado es indetectable,
lo que protege al paciente de sus efectos cardiotóxicos (prolongación del intervalo QT del electrocardiograma). Por tanto, la ingesta simultánea
con zumo de pomelo podría inhibir este metabolismo, aumentando así los efectos cardiotóxicos.
– Antagonistas del calcio. La administración simultánea de zumo de pomelo ha demostrado un
aumento del área bajo la curva de felodipino, nifedipino y nimodipino y un aumento de las concentraciones séricas de verapamilo. Sin embargo
no se alteraron las concentraciones séricas máximas de diltiazem.
– Ciclosporina. Tiene un extenso metabolismo
presistémico en la pared intestinal por la
CYP3A4, por tanto su área bajo la curva y su
concentración plasmática también se afectan con
la administración de zumo de pomelo.
– Estrógenos. En un estudio, el zumo de pomelo inhibió el metabolismo y aumentó la biodisponibilidad del 17-B-estradiol en mujeres ovariectomizadas.
– También se han observado estos efectos en
midazolam, estatinas, saquinavir, pravastatina,
quinidina, quinina, tacrolimus, warfarina, etc.
En general podrían verse afectados todos los fármacos metabolizados por la isoenzima CYP3A4
del citocromo P450.
El zumo de pomelo también inhibe la CYP1A2,
esta isoenzima interviene en el metabolismo de fármacos como la teofilina, la tacrina y la cafeína,
aunque sólo se ha demostrado una alteración significativa del metabolismo de esta última.
Hacen falta más estudios para determinar la relevancia de la interacción del zumo de pomelo.
Pero aun así debería ser considera en aquellos pacientes que por su condición clínica son especialmente susceptibles al aumento del efecto terapéutico o a la aparición de los efectos adversos propios del medicamento. ■
Bibliografía general
Drugs and grapefruit juice. Clin Pharm and Therapeutics,
1998; 63 (1): 87.
Interacciones entre algunos medicamentos y el zumo de
pomelo. Boletín Terapéutico Andaluz, 2000; 16 (6).
Interacciones farmacológicas del zumo de pomelo. The
Medical Letter (ed. española) 1995; XVII (20): 87-88.
Micromedex. Englewood: Micromedex Healthcare Series.
ABRIL 2001