sustitucion y seleccion de equivalentes terapeuticos

ARTICULO ESPECIAL
Farm Hosp 1996; 20 (6): 351-358
SUSTITUCION Y SELECCION DE EQUIVALENTES
TERAPEUTICOS
Boix Montañés, A.*, Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria;
Barrera Puigdollers, M.a T.**, Farmacéutica Adjunta.
*Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética. Facultad de Farmacia. Barcelona.
**Servicio de Farmacia. Hospital de la Alianza. Barcelona.
INTRODUCCION
Palabras clave:
Biodisponibilidad. Bioequivalencia. Equivalencia
terapéutica. Medicamento genérico.
Resumen:
El fomento del uso de medicamentos genéricos
para reducir el coste farmacéutico plantea la necesidad de que estos preparados sean igualmente seguros y eficaces que el producto innovador o licenciatario.
Se presentan varios conceptos biofarmacéuticos
y aspectos legales al respecto, y una serie de
casos ilustrativos de la trascendencia que una
hipotética falta de equivalencia terapéutica entre
medicamentos con un mismo principio activo
pueda tener en la eficacia de un tratamiento terapéutico.
Key words:
Bioavailability. Bioequivalence. Therapeutic equivalence. Generic drug.
Summary:
The promotion of the use of generic drugs to reduce pharmaceutical costs poses the question
that the performance of these products and the
original drug of «licenser» must be equal in terms
of safety and efficacy.
A number of biopharmaceutical and legal concepts in relation to this issue are presented. The
consequences that a hypothetical loss of therapeutic equivalence among different products of
the same active drug can have on the efficacy of
a treatment are illustrated in a series of cases.
Farm Hosp 1996; 20: 351-358.
Correspondencia: Antonio Boix Montañés. Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética. Facultad de Farmacia. Avda.
Juan XXIII, s/n. 08028 Barcelona. [email protected].
Fecha de recepción: 27-5-1996.
En la actualidad, ante la exigencia creciente de austeridad en el gasto farmacéutico, una de las medidas que
habitualmente se proponen es el fomento del uso de
«medicamentos genéricos» en lugar del de marcas registradas originales o licenciatarias. Según un editorial
de la Junta Permanente de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (1), en España el concepto de medicamento genérico ha sido preferentemente entendido en
un sentido amplio que engloba a todos los medicamentos con igual composición y forma farmacéutica que un
producto original de un laboratorio innovador o licenciatario. Esta definición engloba a los medicamentos
genéricos con marca, comprendiendo una gran parte de
los medicamentos registrados. Sin embargo, la legitimidad para realizar sustituciones entre diferentes marcas
comerciales de un mismo fármaco depende también de
otros factores relacionados con su utilización segura y
eficaz cuyo comentario constituye el objetivo de este
trabajo.
SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS:
GENERICOS Y PRODUCTOS ORIGINALES
(Ver glosario)
El Real Decreto 1910/1984 (2) ya permite la prescripción ambulatoria de un medicamento mediante su denominación genérica (principio activo). Además autoriza
explícitamente al farmacéutico para sustituir un medicamento por otro con igual composición, dosis, forma
farmacéutica y vía de administración con el conocimiento y conformidad del interesado. También establece la potestad de la Dirección General de Farmacia y
Productos Santiarios para exceptuar los medicamentos
y especialidades farmacéuticas que —por razón de sus
particulares características de biodisponibilidad— no
puedan ser sustituidos.
En una Orden de 28 de mayo de 1986 (3) se enumeran los medicamentos no sustituibles sin autorización
expresa del prescriptor, que son: insulinas (A01A),
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anticoagulantes no inyectables (B01A1), factores VIII
y IX hemostáticos (B02) y glucósidos cardíacos y combinaciones (C01A) y medicamentos sometidos a especial control médico por Orden de 13 de mayo de 1985.
Con posterioridad también la Ley 25/1990 (4) (del
Medicamento) autoriza al farmacéutico a realizar sustituciones de medicamentos, reiterándose en los mismos
términos anteriores.
Sobre este tema, la normativa europea actual introduce el concepto de medicamento esencialmente simi lar, especificando —de entrada— que para que un producto pueda sustituir a otro debe mostrar el mismo
efecto terapéutico. Para medicamentos de acción sistémica, dado que determinar la equivalencia terapéutica
resulta inviable, deberá conocerse la biodisponibilidad
del principio activo en el medicamento y resultar reproducible.
Para ello se considera que una especialidad es esencialmente similar a otra si tiene igual composición cualitativa
y cuantitativa, igual forma farmacéutica y —además— se
ha demostrado (cuando sea necesario) su bioequivalen cia con el primer producto mediante estudios apropiados
de biodisponibilidad (5).
Actualmente, si el solicitante de registro de un medicamento no original puede demostrar —bajo determinados requisitos— que su preparado es esencialmente similar a otro ya comercializado, está exento de aportar los
resultados pertinentes de las pruebas toxicológicas, farmacológicas o clínicas en la documentación de registro.
En relación con esto, se entiende como producto innova dor aquella especialidad cuya autorización de comercialización se ha obtenido a partir de una documentación
completa de registro, mientras que sólo los medicamentos esencialmente similares a un producto innovador se
podrán designar estrictamente como genérico (5).
Sin embargo, en España hay que añadir a estas dos
categorías la de los genéricos con marca registrados anteriormente a la exigencia de la normativa europea, y
por tanto con bioequivalencia no probada. Por ello no
siempre pueden intercambiarse y sustituirse los diferentes preparados comerciales de una misma forma farmacéutica de un mismo principio activo. Su uso no debe
regirse exclusivamente por criterios de simplicidad en
su manipulación o de reducción del coste económico y,
aunque la versión genérica de un fármaco es generalmente más económica que la original, deben considerarse también los conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia para poderse afirmar que dos medicamentos son sustituibles.
La legislación de los Estados Unidos contiene sobre
este tema una clara trayectoria histórica reguladora
que puede ilustrar la legislación vigente en la Unión
Europea.
En 1973-1975 se estableció un programa de máximos
costes permitibles (MAC) para el reembolso de determinados genéricos por el Medicaid. Sin haber información
disponible para el farmacéutico se asumió que las diferentes versiones genéricas de un fármaco eran equivalentes entre sí y con la marca original. Dada la arbitrariedad que esto suponía, en 1980 se inició la publicación
periódica del catálogo informativo Approved Drug Pro ducts with Therapeutic Equivalence Evaluations, vulga-
rizado como el Orange Book. Esta publicación anual
enumera (6) los medicamentos aprobados como seguros
y eficaces y clasifica en dos grandes categorías de equi valencia terapéutica (A y B) y en subdivisiones temáticas los medicamentos que, con un mismo principio activo, están registrados por diferentes laboratorios:
Categoría A. Equivalentes, pudiendo ser intercambiados en prescripciones que así lo permitan. Se agrupan en:
— AA. Comprimidos, cápsulas y líquidos orales;
formas convencionales.
— AN. Sólidos y polvos para aerosoles.
— AO. Soluciones inyectables oleosas.
— AP. Soluciones inyectables acuosas.
— AT. Productos tópicos.
— AB. Medicamentos con problemas inherentes documentados, históricos, actuales o sospechados, de bioequivalencia que se ha demostrado que han sido resueltos
adecuadamente mediante pruebas «in vitro» o «in vivo».
Categoría B. Con evidencia insuficiente de bioequivalencia (generalmente debida a las formas de dosificación más que al principio activo), no deberían intercambiarse. En esta categoría se agrupan:
— BC. Comprimidos, cápsulas o inyectables de liberación controlada.
— BE. Formas con recubrimiento.
— BN. Aerosoles de dosis definida.
— BT. Productos tópicos con objeciones propias a
su bioequivalencia.
— BX. Datos insuficientes: productos asumidos como no equivalentes hasta disponer de información adecuada.
— BD. Ingredientes activos con problemas documentados de bioequivalencia.
— BP. Productos con problemas potenciales de bioequivalencia.
— BR. Supositorios y enemas de uso sistémico.
— BS. Productos con deficiencias intrínsecas.
A partir de aquí la Food and Drug Administration
(FDA) asume la equivalencia terapéutica cuando dos
preparados son equivalentes farmacéuticos, tienen el
mismo efecto terapéutico, son bioequivalentes y han sido fabricados cumpliendo sus normas vigentes de buena
práctica de fabricación. De todos modos esta publicación americana no resulta transponible a nuestras necesidades, resultando tener un valor orientativo escasamente aplicable debido, sobre todo, a que:
— Las formulaciones aludidas no son las mismas
que las registradas aquí. En el caso de que lo fuesen
también habría que estudiar la bioequivalencia entre
ellas, ya que es posible que dos preparados fabricados
por un mismo laboratorio, pero en diferentes lugares,
no resulten equivalentes (7-9).
— Además, la clasificación de un medicamento en
una categoría u otra suele venir determinada por la forma farmacéutica o por el principio activo, pero también puede derivar de la situación legal particular de
este preparado en Estados Unidos, por ejemplo, la vía
de registro utilizada, la antigüedad de la documentación, etc.
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SITUACIONES EN LAS QUE ES NECESARIO
REALIZAR UN ESTUDIO
DE BIOEQUIVALENCIA
En nuestro país, a falta de información detallada sobre la bioequivalencia entre los diferentes equivalentes
farmacéuticos registrados, es preciso tener una especial
cautela para poder sustituir medicamentos. Como criterio general las autoridades reguladoras piden llevar a
cabo estudios de bioequivalencia cuando la bioinequivalencia pueda tener significación terapéutica. En concreto, la normativa europea (5) especifica los casos siguientes:
1. Productos orales de liberación inmediata con acción sistémica:
— Fármacos con intervalo terapéutico estrecho.
— Farmacocinética complicada por la existencia de
una ventana de absorción, cinética no lineal, tener una
absorción inferior al 70% o bien una eliminación presistémica superior al 70%.
— Propiedades fisicoquímicas desfavorables, por
ejemplo, baja solubilidad, solubilidad dependiente del
pH, labilidad, etc.
— Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad.
— Fármacos indicados para situaciones graves, requiriendo asegurar especialmente la respuesta.
— Inexistencia de datos relevantes de que el estudio
«in vivo» no es necesario, a no ser que exista una justificación del solicitante.
2. Productos de liberación inmediata de administración no oral.
3. Productos con acción sistémica y de liberación
modificada.
Si ninguna de estas acepciones fuera aplicable bastaría realizar un estudio comparativo de disolución «in
vitro». En general no se requieren estudios de bioequivalencia en los siguientes casos:
1. Ambos productos sólo difieren en la dosis, asumiendo que existe:
— Farmacocinética lineal.
— Misma composición cualitativa.
— Se mantienen las mismas proporciones excipiente/principio activo.
— Ambas formulaciones las fabrica el mismo laboratorio y en el mismo lugar de producción.
— Se ha llevado a cabo un estudio de biodisponibilidad o bioequivalencia con el producto original.
— Bajo las mismas condiciones, las velocidades de
disolución de ambos son las mismas.
2. El producto ha sido ligeramente reformulado o
se ha alterado ligeramente el método de fabricación y
los cambios introducidos se pueden considerar justificadamente irrelevantes.
3 . Solución parenteral formulada con el mismo
principio activo y excipientes y en las mismas proporciones que una formulación ya comercializada.
4. Preparado líquido oral, en forma de solución, de
igual dosis que una formulación ya comercializada y
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que no contenga ningún excipiente que afecte el tránsito gastrointestinal o la absorción del fármaco.
5. Existe una correlación aceptable demostrada entre los perfiles de disolución «in vivo» e «in vitro» y
además la velocidad de disolución del nuevo preparado
resulta equivalente a la del producto ya aprobado.
Para la FDA los datos de bioequivalencia se basan en
los resultados de estudios de bioequivalencia en humanos. En ausencia de esta metodología puede aceptarse
la información de otros métodos de estudio, que son,
por orden decreciente de preferencia, los siguientes:
— Estudios de efecto farmacodinámico.
— Ensayos clínicos.
— Estudios animales «in vivo».
— Estudios «in vitro».
Aunque los dos últimos son, en principio, legalmente
aceptables, la División de Bioequivalencia de la Oficina de Genéricos de la FDA se ha basado exclusivamente en los dos primeros para establecer la bioequivalencia entre medicamentos que no producen concentraciones cuantificables de fármaco o metabolito en fluidos
biológicos accesibles (10). De hecho, respecto a los estudios animales «in vivo», cualquier resultado obtenido
en animales debe ser confirmado en humanos, y los estudios «in vitro» no pueden (11) emplearse para establecer la bioequivalencia entre dos formulaciones diferentes, siendo sólo aplicables como pruebas de rutina
entre diferentes lotes de fabricación siempre que el método resulte discriminante (12).
FARMACOS Y FORMULACIONES CON
PROBLEMAS DE BIODISPONIBILIDAD/
BIOEQUIVALENCIA
Algunos fármacos de los que se han citado problemas
de bioequivalencia entre algunas de sus formulaciones
comerciales (no nacionales) se citan en la Tabla 1. Además, los fármacos de la Tabla 2 aparecen en el Orange
Book (13 ,14) clasificados como no sustituibles por
causas debidas al propio fármaco. Por último, en la Tabla 3 se citan algunos de los fármacos que la oficina
alemana de medicamentos (BGA) considera que tienen
problemas de bioequivalencia. En general, determinados grupos de fármacos o determinadas formulaciones
son, o han sido, típicamente problemáticos en cuanto a
su bioequivalencia:
Digitálicos. Los problemas de biodisponibilidad que
se detectaron ya a principios de los setenta, al conocerse que los preparados de digoxina con menor velocidad
eran poco y erráticamente biodisponibles (16), contribuyeron a evidenciar la relación entre la bioequivalencia y el éxito terapéutico. Los glucósidos digitálicos
son fármacos emblemáticamente no sustituibles.
Antiepilépticos. Fenitonía, primidona y carbamazepina se consideran especialmente problemáticos. Por
ejemplo, en la fenitoína, debido a su metabolismo saturable, al estrecho intervalo terapéutico y a su limitada
solubilidad a pH fisiológico, pequeños cambios en su
biodisponibilidad pueden tener elevada trascendencia
clínica (7, 17, 18). Análogamente con la carbamazepi-
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Tabla 1. Algunos medicamentos de los que se han citado
también problemas de bioequivalencia
Fármaco
Tabla 2. Algunos fármacos no sustituibles, según la FDA,
por tener problemas documentados (BD) o potenciales (BD)
de bioequivalencia
Incidencias
Altretamina, cáp. .........
Aspirina entérica .........
Aspirina OTC ..............
Diazepam comp. ..........
Efecto de primer paso, intestinal y hepático (38).
Variabilidad de tmáx y AUC (39).
Diferencias entre Cmáx y tmáx (40).
Menores AUCy Cmáx del diazepam genérico. Resultados paralelos para desmetildiazepam «in
vivo» y diazepam «in vitro» a pH 4,5 (41).
Diazepam, i.m. ............ Diferentes perfiles de absorción (42).
Enzimas pancréaticos
(fibrosis quística) ..... Dosis real no coincide con dosis nominal; fallo
cubierta gastrorresistente (43).
Ergotamina .................. Biodisponibilidad inferior al 10% de comprimidos, supositorios y solución rectal (44).
Espinorolactona, comp. . Biodisponibilidad depende de las características de disolución (45).
Etopósido, cáp. ............ Biodisponibilidad dependiente de la dosis (46).
Furosemida, comp. ...... Variabilidad en su perfil de disolución (47).
Glibenclamida ............. Claras diferencias en cuanto al perfil de disolución (48); falta de efecto (49).
Ibuprofeno OTC .......... Diferencias entre Cmáx y tmáx (40).
Levodopa, comp. ......... Absorción 80-90% y biodisponibilidad del
35% (50).
Carbonato de litio, comp.
(liberación prolongada)............................. Diferencias en sus Cmáx (51).
Medroxiprogesterona
susp., i.m. ................ Bioinequivalencia por diferencias en el tamaño
de partícula de las supresiones (52).
Acido nalidíxico, comp. . Menor biodisponibilidad de alguno de los preparados respecto al producto innovador (53).
Nifedipino, comp. ........ Bioinequivalencia entre diferentes lotes de un
mismo preparado (54).
Nitroglicerina, aerosol
sublingual ................ Diferencias de dosificación (55).
Paracetamol, comp. ..... Biodisponibilidad dependiente de la dosis por
saturación del metabolismo (56).
Verapamilo, comp. ...... Variabilidad mayor en la vejez, que puede acarrear problemas de bioequivalencia en este
grupo de edad (57).
na, cuya pobre solubilidad intrínseca en agua la hace
especialmente candidata a presentar problemas de biodisponibilidad (19, 20).
Levotiroxina. La reciente retirada de varios lotes de
comprimidos de levotiroxina (21) por supuesta deficiencia de dosificación es una de las diferentes alertas
que están publicadas sobre la posible bioinequivalencia
de diferentes formulaciones de l-tiroxina, algunas de
ellas contemporáneas del cambio de método oficial de
análisis de la USP (22-24). No deberían intercambiarse
diferentes marcas, y si se hace es recomendable reevaluar el estado hormonal del paciente (13, 25, 26).
Preparados de liberación controlada. De entre las
formas sólidas orales ningún preparado de liberación
modificada (teofilina, cloruro potásico, nifedipino...)
es, de entrada, bioequivalente a otro. Su equivalencia
puede demostrarse, por ejemplo, en ensayos comparativos multidosis «in vivo» (13).
Preparados tópicos de acción local. De entrada, no
pueden intercambiarse si tienen bases diferentes; inclu-
Fármaco, forma farmacéutica
Categoría
Aminofilina, comprimidos ...............................
Amitriptilina, comprimidos ..............................
Acetato de cortisona, inyectable .......................
Dexametasona, comprimidos ...........................
Acetato de dexametasona, inyectable ...............
Etinilestradiol, comprimidos ............................
Fitonadiona, inyectable ....................................
Levodopa, cápsulas y comprimidos .................
Acetato de metilprednisolona, inyectable ........
Clorhidrato de nortriptilina, cápsulas ...............
Prometazina, comprimidos ...............................
Teofilina, cápsulas ............................................
Teofilina, comprimidos ....................................
Esteres de estrógenos .......................................
Estrógenos conjugados .....................................
BD
BP
BP
BP
BP
BP
BP
BD
BP
BD
BP
BP
BD
BP
BP
so se han descrito casos en que diferentes formulaciones de una misma base tenían diferente biodisponibilidad. Para los corticoides tópicos, la FDA recomendaba
la determinación de su bioequivalencia mediante estudios de vasoconstricción, que conducían a resultados
ambiguos, por lo que se han dictado recientemente nuevas normas (10, 27).
Sistemas de administración transdérmica. Debería
evitarse el intercambio entre preparados diferentes para
los que no está establecida su equivalencia terapéutica (13),
ya que, por ejemplo, para nitroglicerina se han demostrado diferencias significativas en las fluctuaciones de
concentraciones plasmáticas entre diferentes parches (28).
En general se requieren datos extensivos de eficacia y
seguridad si el adhesivo u otros ingredientes inactivos
Tabla 3. Algunos fármacos con problemas
de bioequivalencia, según la BGA
Acetildigoxina.
Alopurinol.
Amitriptilina.
Amoxicilina.
Ampicilina.
Atenolol.
Benzbromarona.
Carbamazepina.
Clortalidona.
Clenbuterol.
Clindamicina.
Clomipramina.
Ciclofosfamida.
Dexametasona.
Diclofenaco.
Digitoxina.
Digoxina.
Dihidroergotamina.
Disopiramida.
Sales de hierro orales.
Fenoterol.
Flufenazina.
Furosemida.
Glibenclamida.
Glicerol trinitrato.
Griseofulvina.
Di- y mononitrato de isosorbida.
L-dopa.
L-tiroxina.
Metronidazol.
Miconazol.
Nifedipino.
Prednisolona.
Propafenona.
Propranolol.
Rifampicina.
Terbutalina.
Teofilina.
Triamtereno.
Trimetropim.
Acido valproico.
Verapamilo.
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son significativamente diferentes al producto innovador o bien cambia el mecanismo de liberación del fármaco (29).
Situaciones especiales
Nuevas dosificaciones. Es de suponer que las nuevas dosificaciones de una misma forma farmacéutica de
un medicamento, registradas con posterioridad a una
primera, sean bioequivalentes con la dosificación preexistente a la misma dosis, sobre todo para fármacos
intrínsecamente problemáticos, como, por ejemplo, el
acenocumarol o los comprimidos de morfina de liberación controlada (30).
Suprabiodisponibilidad. En ocasiones, sobre todo
con productos que ya hace tiempo que están registrados, el producto original presenta una biodisponibilidad
pobre, de manera que una nueva formulación permite
disponer de un fármaco con una biodisponibilidad marcadamente superior (31) que debe conocerse. En la década de los setenta se produjeron intoxicaciones por
esta circunstancia no controlada con el uso de comprimidos de digoxina (32) y también con cápsulas de fenitoína (33).
Equivalencia entre genéricos. Conviene tener presente que en la práctica es muy probable que dos preparados genéricos no resulten ser bioequivalentes entre
ellos aunque ambos lo sean respecto al preparado original tomado como referencia (34).
Medicamentos elaborados en un servicio de farmacia hospitalaria. Merecen consideración especial los
medicamentos en los que la falta de bioequivalencia
puede tener significación terapéutica, entendiendo que
las únicas limitaciones a la elaboración de medicamen tos en los servicios de farmacia hospitalaria son la cali dad y la eficiencia en la preparación de los mismos (35).
Si estos medicamentos pasan a ser utilizados en el
hospital de forma regular como un preparado normalizado raramente se planteará el caso de tener que realizar sustituciones. El problema radica de entrada en que
se pueda asegurar que el medicamento preparado, más
barato y asequible, resulte con una biodisponibilidad
aceptable. Para algunos fármacos es muy conveniente
garantizar su equivalencia, existiendo algunos ejemplos
en la bibliografía (36, 37).
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sobre el tema o incluso restringir la realización de determinadas sustituciones (listas positivas/negativas).
— Información disponible de su bioequivalencia.
Son preferibles los medicamentos en los que se pueda
conocer su bioequivalencia. Para ello es necesario disponer de información o incluso, si es necesaria, solicitarla al laboratorio fabricante.
— Forma de dosificación. Tener siempre presente
que no hay dos formas farmacéuticas diferentes con
igual biodisponibilidad, aún más si se trata de formas
de liberación modificada.
— Uso previo del medicamento. Si la medicación
prescrita constituye una continuación de una terapia
previa eficaz conviene dispensar preparados bioequivalentes. Si se trata de un ingreso es preciso conocer qué
medicación estaba tomando. Si el paciente es dado de
alta y debe continuar el tratamiento será necesario especificarle qué medicación ha estado tomando.
— Gravedad de la patología a tratar y estado del
paciente. Considerar la gravedad de la enfermedad, el
grado de control de la misma con la terapia actual y la
susceptibilidad del paciente particular a pequeños cambios en la absorción del fármaco.
— Categoría del fármaco. Para la adquisición debería darse mayor importancia a los grupos de medicamentos utilizados en patologías que puedan comprometer la vida del paciente o cuyo balance eficacia/toxicidad sea más bajo.
En la dispensación deberán sustituirse con mayor
atención, y si fuera posible previa discusión con el facultativo, los fármacos que tienen un intervalo terapéutico estrecho o de los que se conocen problemas de bioequivalencia con significación clínica.
— Laboratorio preparador. La adopción de normas
generales de buena práctica de fabricación por parte del
laboratorio fabricante constituye una garantía adicional
del medicamento.
— Coste. El coste del producto, un factor importante, debería ser una consideración secundaria para escoger un producto de entre los que el farmacéutico encuentre bioequivalentes.
— Opinión del paciente. Un paciente informado
mejora su colaboración en el tratamiento y contribuye
al éxito terapéutico.
— Disponibilidad. Es deseable asegurar cierta continuidad en el suministro para evitar la coexistencia en
stock de diferentes equivalentes farmacéuticos.
CRITERIOS DE SELECCION
DE EQUIVALENTES TERAPEUTICOS
COMENTARIO
El proceso de selección de medicamentos implica al
farmacéutico requiriendo su criterio, valoración y toma
de decisiones para la adquisición y dispensación de los
mismos, sobre todo cuando en la mayoría de los casos
un mismo fármaco está disponible con diferentes marcas. Al respecto, la American Pharmaceutical Association (58) recomienda los siguientes puntos orientativos
a considerar para la adquisición y dispensación de medicamentos:
— Regulaciones legales. Conocer las normas vigentes que pueden informar u orientar de manera general
Aunque actualmente la Unión Europea cuenta con
una normativa establecida para evitar todas estas situaciones, el farmacéutico tiene el deber de intervenir en el
proceso de selección de fármacos entendiendo y valorando en su justa medida criterios biofarmacéuticos,
farmacocinéticos, clínicos y normativos para mejorar,
en última instancia, la atención al paciente. Esta responsabilidad no puede ser relegada en aras de reducir, a
toda costa, el gasto farmacéutico. Como algunos autores (59) han señalado, el objetivo legítimo de obtener la
mayor calidad al más bajo coste podemos considerarlo
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de poco valor si no se presta atención a la posible ineficacia clínica o al impacto clínico de tal decisión.
La carencia de información oficial detallada sobre
bioequivalencia entre los diferentes medicamentos registrados en nuestro país podría suplirse, por el momento, mediante acciones concretas como son:
— No intercambiar, para un mismo paciente, diferentes preparados de determinados fármacos reconocidamente problemáticos (digitálicos, antiepilépticos, tiroideos, antidiabéticos orales, anticoagulantes orales, etc.) en
la dispensación.
— En las tareas de información al paciente, enfatizar la conveniencia de continuar la terapia de determinados fármacos con el mismo preparado comercial.
— Solicitar —si se presume necesario— información al respecto al laboratorio fabricante.
Por otro lado, con los fármacos que posean alguna
característica que los haga previsiblemente problemáticos es recomendable prestar especial vigilancia a cualquier incidencia que se pueda atribuir fundamentalmente a bioinequivalencia.
Muchos de estos casos citados de no bioequivalencia
entre medicamentos son históricos. Globalmente, la diferencia media entre los AUCs de preparados originales
y de preparados genéricos encontradas por la FDA es
pequeña (60). Sin embargo, todos estos ejemplos forman un buen conjunto ilustrativo de la trascendencia
que puede tener una falta de equivalencia terapéutica y
por ello una acertada selección o sustitución de medicamentos.
AGRADECIMIENTOS
A Margarita Aguas Compaired y Eduardo Mascarell
Canet, farmacéuticos del servicio de farmacia del Hospital l’Aliança de Barcelona, y al profesor José Doménech Berrozpe, de la Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética de la Facultad de Farmacia de Barcelona,
por su revisión crítica del trabajo.
BIBLIOGRAFIA
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8.
GLOSARIO
Biodisponibilidad. Medida de la magnitud y velocidad con que un fármaco se absorbe a partir de la forma
de dosificación que lo contiene y se hace disponible en
su lugar de acción (habitualmente, la circulación sistémica). Tras la administración del medicamento, de las correspondientes curvas individuales concentración plasmática/tiempo se obtienen los parámetros farmacocinéticos: área bajo la curva de concentración/tiempo (AUCot)
y concentración máxima alcanzada (Cmáx ) para la biodisponibilidad en magnitud y tiempo al que se alcanza la
Cmáx (tmáx) para la biodisponibilidad en velocidad.
Bioequivalencia. Se consideran bioequivalentes dos
medicamentos si sus biodisponibilidades (en magnitud
y velocidad) después de la administración de la misma
dosis molar resultan similares en base a un intervalo de
confianza de amplitud preestablecida para los tres parámetros indicativos (5, 61). Basándose en estos límites
preestablecidos de aceptación no se garantiza que entre
preparados bioequivalentes no puedan existir diferencias de relevancia terapéutica entre ellos. Por ejemplo,
diferencias entre Cmáx y t máx en analgésicos (62) o en
antianginosos (63), etc., pueden tener trascendencia terapéutica.
Equivalente farmacéutico. Medicamentos que contienen idénticas cantidades de principio activo en la
misma forma química y forma farmacéutica, aunque no
necesariamente los mismos excipientes, y que cumplen
con los requerimientos legales aplicables de calidad.
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