Características clínicas y manejo del carcinoma lobular infiltrante de

Prof. Dr. René A. Del Castillo
Prof. Emérito - Universidad Nacional de Córdoba
Prof. Titular de Ginecología - UNLR
Fellow of American College of Surgery
Unidad terminal ducto-lobulillar
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
¿Porqué y para que tipificar y/o
subtipificar el carcinoma mamario?
• Estadio y grado tumoral.
• Receptores Hormonales.
• IHQ: Her 2 neu, Ki 67, p53, apoptosis,
angiogénesis y estromales (tenasina estromal)
CD 68, p27.
• Terapia adyuvante o neoadyuvante.
• Pronóstico y predicción.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Tipificación, Subtipificación y
Estratificación
• Tipificar:
– Separar grupos neoplásicos sobre bases morfológicas sin
compromiso clínico.
• Subtipificar:
– Desagregar de un grupo tipificado,
caracteres evolutivos determinados.
neoplasias
con
• Estratificar:
– Integrar información
morfológica, molecular, clínica,
pronóstica y terapéutica para delinear una enfermedad
neoplásica con caracteres distintivos.
Page DL, Japaze H, Essenfeld. Histopatológía al Servicio de la Patología. Mastología Dinámica; Ed. Díaz de
Santos, Madrid 1995;(3):27-36
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Invasor Mamario
Tipo Histológico y Pronóstico a 10 años
Pronóstico Excelente*
(> 80%)
Tubular
Cribiforme
Mucinoso
Tubulo-lobulillar
Pronóstico Bueno*
(60 – 80 %)
Tubular Mixto
Complejo: Tipo
especial 50 % o más
con CDI–NOS
CLI subtipo alveolar
* Sólo representan entre el 4-30 %
Tan Puay Hoon. Pathology of the Breast. Dep of Pathology, Singapore General Hospital 2003 (modificado)
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Invasor Mamario
Tipo Histológico y Pronóstico a 10 años
Pronóstico Moderado*
Pronóstico Desfavorable**
(50 – 60%)
(< 50%)
Papilar
Medular
CLI Clásico
Medular Atípico
*Representa entre el 10-12%
CDI-NOS (6-9)
CLI Sólido–Pleomorfo
CLI Mixto (c/CDI)
Micropapilar
Carcinoma inflamatorio
**Representa entre el 60-80%
Tan Puay Hoon. Pathology of the Breast. Dep of Pathology, Singapore General Hospital 2003
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
Clásico Puro
N.H.M: 1/3/1= GT I (5)
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Gentileza Dr Japaze
Carcinoma Lobulillar Infiltrante
• Neoplasia maligna
heterogénea altamente
subdiagnosticada.
– NO Pleomorfo: células no
cohesivas, regulares.
– Pleomorfo: células cohesivas, no
regulares, diferenciación
apócrina (si/no).
• Fila india – escarapela.
• Vacuolización citoplasmática.
• CLIS asociado.
• Anillo de sello.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Gentileza Dr Japaze
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Clásico
Alveolar
Sólido
Pleomorfo
Gentileza Dr Japaze
CLI. Focalización
Unifocal 39%
Multifocal 12%
“Tela araña”
Difusa 28%
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Combinada 19%
Tot T Virchow Arch Dic 2003;443(6):718-724
C.L.I. Factores Pronósticos
Desfavorables Asociados
• Tamaño Tumoral: más de 40 mm.
• Axila Positiva: más de 3 ganglios.
• Subtipo Pleomorfo.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Tot T Virchow Arch Dic 2003;443(6):718-724
Carcinoma lobulillar: incidencia
Tamaño Tumoral
%
T1
55
T2 a T4
20
Tis
25
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Instituto Europeo de Oncología 2005
Carcinoma lobulillar: incidencia
1 pt
6 pt
8 pt
Li Ci, Anderson BO. JAMA 20036; 289: 1421-1424.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Cáncer de Mama
Edad y riesgo según tipo histológico
ductal
Li Ci, Anderson BO. JAMA 20036; 289: 1421-1424.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567.
Incremento del Cáncer Lobulillar de Mama
y prescripción de Hormonoterapia
En millones
de usuarias
(EEUU)
Wysowski DK, Gobernale LA. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005; 14: 171-176.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
Asintomático
No se
identifica
No se traduce
radiológicamente
Sólo, a veces,
un hallazgo
histológico
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Dificultad
ecográfica
Carcinoma Lobulillar
• EXAMEN CLÍNICO:
– Hallazgo vagos y difusos.
– Induraciones inespecíficas.
– Se esconde…
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Carcinoma Lobulillar
• MAMOGRAFÍA:
– Baja sensibilidad (60% al 80%).
Falsos negativos.
–
– Distorsiones, asimetrías.
– Microcalcificaciones
infrecuentes (salvo en polimorfos)
asociadas
a
adenosis
esclerosante.
– Suelen verse en una sola
proyección (cráneo-caudal). Confort
BJR 2005
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Carcinoma Lobulillar
• ECOGRAFÍA:
– Mejora el diagnóstico.
– Clarifica las dudas clínico-mamográficas.
– El tamaño tumoral es más fácil de definir en los
ductales que en los lobulillares.
– Descubre nuevos tumores.
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Carcinoma Lobulillar
• RESONANCIA MAGNÉTICA:
– De gran utilidad en carcinomas multifocales
multicéntricos (Sincrónicos y metacrónicos contralaterales).
– Diagnóstico que combina
imágenes con lo funcional
(Gadolinio).
– Correlación con anatomía
patológica ~90%.
– VP(-) alto; VP(+) bajo.
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y
Carcinoma Lobulillar
• RESONANCIA MAGNÉTICA:
Impacto de la RM en el índice RE y MRM
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Mann et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 119: 415-422.
Carcinoma Lobulillar
• PAAF y Core Biopsy:
1. Clínica (No Palpable)
2. Imagenología
3. Bx Abierta Quirúrgica (BAQ)
2
1
3
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
• PAAF y Core Biopsy:
– Alta especificidad.
– Falsos negativos:
• Dificultad en ubicar la lesión.
• Células esparcidas y escasas (caso contrario
investigar otra lesión).
• Baja atipia y pequeñas células.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
• Clínica y características biológicas*:
–Añosas.
–Tumores más grandes
• Por baja proliferación
• Dificultades diagnósticas
–Axila frecuentemente negativa
• Pese al tamaño tumoral
* EN COMPARACIÓN CON EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
• Patología y características biológicas*:
–Receptores (+)
–Her2Neu
(-)
–p53
(-)
–Ki67
bajo
–Bajo grado histológico
* EN COMPARACIÓN CON EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Carcinoma Lobulillar
Expresión de los receptores para estrógenos y
progesterona en carcinomas Lobulillares y Ductales
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567.
Carcinoma Lobulillar
Expresión biológica de los carcinomas lobulillares y ductales
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Biglia N el at. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 549-567.
Carcinoma Lobulillar
¿MEJOR
PRONÓSTICO?
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS y
BIOLÓGICAS
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Manejo quirúrgico (CLI)
• CIR. CONSERVADORA vs MASTECTOMÍA:
– Por las características clínicas, multicentricidad,
compromiso de márgenes ( recidiva según viejas
series). Tabla de Recurrencias locales Cir Conserv
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Manejo quirúrgico (CLI)
• CIR. CONSERVADORA vs MASTECTOMÍA:
– Por las características clínicas, multicentricidad,
compromiso de márgenes ( recidiva según viejas
series). Tabla de Recurrencias locales
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Manejo quirúrgico (CLI)
• GANGLIO CENTINELA - DIFICULTADES:
– Multifocalidad – multicentricidad.
– Bilateralidad.
– Apariencia uniforme del tumor.
– Diferencia entre células lobulillares y linfáticas.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Drenaje de la mama y del
tumor es coincidente
Tuttle TM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9(1): 77-81
Vía Subareolar
INDICACIÓN
PRECISA
CARCINOMAS MÚLTIPLES
Lesiones infraclínicas
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Borgstein PJ et al. JACS 1999; 6: 450-54.
Klimberg VS et al. Ann Surg 1999; 229: 860-64.
Newman L et al. ACS 2004; 199 (5): 804-16.
Tuttle TM et al. Ann Surg Oncol 2002; 9(1): 77-81
Cody HS (3rd). Breast Cancer Res 2001; 3: 104-8
Veronesi U et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 368-73.
Cox C, Giuliano R, Reintgen D. Cancer J 2002; 8 (Suppl 1): S15-S21.
Kenneth Kern JA. Am. Coll Surg 2001; 601-608..
Dérmicos
Linfáticos
Plexo subareolar
Parenquimatosos
1-2 Gl. Centinela
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Así como los ganglios axilares
son la caja de resonancia de la
mama…
La región subareolar
sería el “espejo” de la
red linfática mamaria.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
A pesar de todas las
dificultades y desafíos…
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Llegó para
quedarse!!!
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Quimioterapia (CLI)
• PREOPERATORIA:
– Ampliamente aceptada
• Disminuye tamaño tumoral
CLA.
posibilita cirugía conservadora.
– Respuestas clínicas y patológicas
• Predicen sobrevida
– Permite valorar respuesta in vivo.
– Provee oportunidad de una terapia
personalizada (tailoor).
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Quimioterapia (CLI)
• Respuesta clínica y patológica (CLI vs CDI)
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Quimioterapia (CLI)
• PREOPERATORIA - COMENTARIOS:
– Respuesta clínica y patológica
CLI
(~2%), comparado con CDI (~15%).
– ~3 veces más alta
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
CDI.
Quimioterapia (CLI)
• PREOPERATORIA - COMENTARIOS:
– La expresión de los marcadores biológicos
explican la pobre respuesta (RH(+), Her2Neu(-),
Ki67 bajo, grado histológico bajo.) de los CLI a la
quimioterapia primaria.
– Carencia de quimiosensibilidad del CLI no
resulta en peor pronóstico, sí en los CDI.
• (Cristofanilli J Oncol 2005; 23:41-48).
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
• CLI responde menos que CDI a la neoadyuvancia.
• En cirugía conservadora
retumorectomías que en CDI.
• Por las características biológicas CLI responde mejor a
la hormonoterapia que CDI.
• En la era de la terapia taillor
RH(+), Her2Neu(-) y clásico CLI.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
hormonoterapia en
Quimioterapia (CLI)
• PREOPERATORIA - COMENTARIOS:
– La falta de respuesta del CLI
residual
bordes comprometidos
recidiva local
mastectomías de
rescate; en relación al CDI.
• (Tubuina-Hulin y cols. Ann Oncol 2006; 17: 1228-33).
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
tumor
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Pronóstico (CLI)
• Sobrevida global y sobrevida libre de
enfermedad a 5 años, 68% al 87% y
73% al 90% respectivamente.
• Esta variabilidad se debería a:
– Discrepancia en los criterios histológicos.
– Relativo número de pacientes.
– Diferencias en las terapias utilizadas en las
series de estudio
– Utilización de Tamoxifeno.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Pronóstico (CLI y CDI)
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Pronóstico (CLI)
Intuitivamente los carcinomas
lobulillares ¿tendrían mejor pronóstico?
NO ES ASÍ !!!
• LA
SOBREVIDA DEL CLI
DIFERENCIA DE LA DEL CDI.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
NO
SE
Comportamiento metastásico (CLI y CDI)
• Es un cáncer raro!!!
• Metástasis en órganos no comunes.
• Hipótesis:
– Forma y tamaño de las células.
– Microambiente peritoneal y ovárico favorecería
las células lobulillares.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Comportamiento metastásico (CLI y CDI)
• Hipótesis:
– Diferencias moleculares o biológicas:
• Pérdida de la E-Caderina
Dehiscencia del tumor
fácil migración de las células en los vasos.
– Arpino y cols. 2004.
– Gupta y col. 2003.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
CONCLUYEN:
– CLI
2º cáncer mamario más frecuente.
– Concuerdan con muchas otras series, sin
embargo muestra pequeñas diferencias
cuantitativas entre CLI y CDI.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
CLI
más añosas.
CLI
mayor tamaño tumoral.
Compromiso axilar comparable (CLI vs CDI).
CLI
RH (+).
CLI
menor invasión vascular.
Grado tumoral 3
11,7% vs 41,7% (CLI vs
CDI).
7. CLI
mayor dificultad para la estadificación
del grado tumoral.
PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
CONCLUYEN:
– CLI
2º cáncer mamario más frecuente.
– Concuerdan con muchas otras series, sin
embargo muestra pequeñas diferencias
cuantitativas entre CLI y CDI.
8. CLI
cirugía conservadora menos frecuente
– mastectomías (bordes comprometidos).
9. CLI
no hubo
recurrencia local respecto
CDI.
10.CLI
cáncer contralateral (otra serie
20,9% vs esta serie 8,1%).
11.CLI
no hubo diferencia de Ax (+) con
otros estudios.
12.CLI
recidivas regionales que en CDI.
PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
CONCLUYEN:
– CLI
2º cáncer mamario más frecuente.
– Concuerdan con muchas otras series, sin
embargo muestra pequeñas diferencias
cuantitativas entre CLI y CDI.
13.CLI
mejor pronóstico que CDI durante los
primeros años, aunque a los 6 años se
invierte la relación.
14.CLI
propagación
metastásica
objetivable (raro tracto G-I, meninges,
tracto genital). Alta frecuencia de metástasis
ósea y baja en pulmón. Se debería a la
pérdida de adhesión molecular de la ECaderina como resultado CHD1 gen del
cromosoma 16q22.
PESTALOZZI et al. J Clin Oncol 26:3006-3014.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• El CLI es un carcinoma peculiar.
• Existe evidencia del aumento de
incidencia del CLI con el uso de TH.
• Dificultades clínica e imagenológicas
para su diagnóstico.
• La
RM
mejora
la
estadificación
preoperatoria y puede
mastectomías y
margen para la rescisión local.
• Las biopsias percutáneas tienen un
porcentaje de falsos negativos.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• La biopsia a cielo abierto debe ser
amplia con marcación de márgenes
rigurosa.
• Biológicamente el CLI se caracteriza
por: baja proliferación, Her2Neu (-),
p53 (-), E (+) y Pg (+), bajo grado
histológico,
baja
probabilidad
de
invasión linfática.
• Pese al buen perfil biológico no se
refleja en sobrevida global (CLI vs CDI).
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• El
CLI
se
asocia
a
márgenes
frecuentemente (+), por ello se sugiere
la rescisión y/o mastectomía.
• La frecuencia de respuesta patológica a
la QTX primaria es marcadamente
menor que en CDI.
• El subtipo lobulillar pleomórfico tiene
un comportamiento más agresivo y
biología distinta al CLI clásico.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• La hormonoterapia es una indicación
para el CLI por su perfil biológico
(receptores positivos).
• Posee un estadio clínico mayor que el
CDI.
• La sobrevida es mayor a corto y
mediano plazo que para el CDI, pero
menor a largo plazo (>10 años).
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• La sobrevida luego de la aparición de
metástasis es mayor en CLI; y el control
local es importante aún con metástasis
a distancia.
• Las metástasis ocurren en sitios poco
habituales (gastrointestinales, pelvianos,
meníngeos, …).
• Es frecuente metástasis óseas y en
menor escala las pulmonares.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
Finalmente …
• En el Tratamiento conservador la escisión
tumoral es a menudo incompleta, pero
no lo contraindica.
• Considerar la Rtx postoperatoria luego
de MRM en CLI (factor de riesgo independiente para
RL).
• La
radioterapia
parcial
terapéutica en desarrollo.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
es
una
• En el mundo de la
Oncología Quirúrgica la
BIOLOGÍA es el REY.
• La SELECCIÓN la REINA
…
• Y
las
MANIOBRAS
técnicas quirúrgicas los
PRÍNCIPES.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.
R.D.C. - U.N.C. - U.N.R.L.