la menopausia
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Capítulo 3 LA MENOPAUSIA Sánchez-Borrego R, Manubens M, Mendoza N Introducción Tabla 1. Causas más frecuentes de menopausia precoz Por menopausia entendemos el cese permanente de la menstruación. Es un diagnóstico retrospectivo, hablamos de menopausia cuando ha transcurrido un año desde la última regla y sin haber existido ningún sangrado menstrual. Suele producirse por termino medio a los 50 años y está ligado al número de ovocitos del ovario. Según la edad en que se presente puede ser: Genéticas Síndrome triple XXX Delecciones del cromosoma X Síndrome de Turner Mosaicismos Isocromosoma X Hereditarias Alteraciones genéticas no demostrables Inmunológica Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Miastenia Anemia hemolítica autoinmune Alteraciones tiroideas Enfermedad de Addison • menopausia precoz: Ocurre antes de los 45 años • menopausia tardía: Tiene lugar después de los 55 años. * fallo ovárico precoz es el que se produce en una mujer menor de 40 años, sea transitorio o no El origen de la menopausia radica en el agotamiento folicular de los ovarios y los factores que pueden influir en su presentación, tanto de forma individual como colectiva, son múltiples pero no aceptados unánimemente. Entre ellos, la herencia, la paridad, el tabaco y las enfermedades generales, que requieran cirugía, radioterapia o quimioterapia (tabla 1). Tipos de menopausia: Según su presentación la menopausia puede ser: natural, la que ocurre de forma gradual y progresiva, por el normal envejecimiento del ovario, y artificial, es la provocada por la castración quirúrgica (extirpación de los ovarios con o sin histerectomía), o por mecanismos destructores de las células germinales como son las radiaciones y la quimioterapia. Diferencia entre menopausia y climaterio: Menopausia es el momento en que cesa la menstruación de manera definitiva. Representa el fin de la etapa fértil de la mujer y queda englobado dentro de la perimenopausia. El climaterio es un periodo amplio en la vida de la mujer en el que se produce el paso progresivo del estado reproductivo o periodo fértil de la vida al no reproductivo como consecuencia del agotamiento folicular. La palabra Agentes destructores de células germinales Radiaciones Quimioterapia Infecciones Cirugía ovárica Alteraciones metabólicas Idiopática climaterio procede del griego y significa “escalera” y en él distinguimos (Figura 1): • perimenopausia: Es el periodo en meses o años que precede a la menopausia. Suele ir acompañado de alteraciones del ciclo tanto en lo que se refiere a la cantidad del sangrado como a la frecuencia de presentación, pudiendo ser muy próximas entre sí, muy separadas, o bien presentarse de forma anárquica. • menopausia: Cese definitivo de la menstruación. Es un signo del climaterio. • postmenopausia: Periodo que sigue a la menopausia. En esta fase aparecen las complicaciones y los síntomas por la falta de hormonas (estrógenos) que irán instaurándose de forma lenta y progresiva con el paso de los años. [ 39 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Fin del periodo menstrual (Menopausia) Climaterio Transición menopausia Postmenopausia Perimenopausia 12 meses Figura 1: Relaciones entre los diferentes periodos de tiempo alrededor de la menopausia Fisiología Cambios endocrinos: Al igual que el resto de cambios fisiológicos, el “agotamiento ovárico”, causante de la menopausia, va produciéndose de forma lenta y progresiva ya programado desde el nacimiento. Si la menarquia (primera menstruación) representa el inicio de la vida reproductiva, con todas sus consecuencias, la menopausia (última menstruación) representará el fin de la misma. Figura 2: Número de ovocitos de los ovarios humanos desde el segundo mes de embarazo hasta la menopausia El ovario es una glándula con doble función: • endocrina porque produce hormonas (estrógenos, progesterona y en menor cantidad andrógenos) necesarias para un correcto desarrollo del organismo femenino y que con su déficit en el climaterio, son causantes de una serie de alteraciones en la mujer, físicas y psíquicas produciendo más o menos sintomatología clínica conforme pasan los años en estado de déficit hormonal. • exocrina porque produce óvulos necesarios para la reproducción. Ambas funciones se desarrollan en paralelo, puesto que una sin la otra no sería posible, y de una forma continua y repetitiva cada mes (ciclo) mientras dura el período fértil y en el que también se involucran otras glándulas (hipófisis). Pero a pesar de que las dos funciones van juntas, la función reproductora se pierde antes que la hormonal, de manera que ya en la etapa perimenopáusica, la fertilidad va disminuyendo. El envejecimiento del folículo ovárico: Tradicionalmente, la causa fundamental se ha basado en la rápida disminución del número de ovocitos del ovario, por desgaste (atresia) o consumo, que ya comienza en la época embrionaria y se extiende hasta la menopausia (aproximadamente, 400 ovulaciones) (Figura 2). A las 20 semanas de vida intrauterina, los fetos hembras poseen en ambos ovarios unos 7 millones. En el momento de nacer, la dotación folicular ha disminuido hasta una cifra de 2 millones. Con la primera regla (menarquia) la proporción ha disminuido hasta 400.000 folículos, mientras [ 40 ] que al final de dicha etapa reproductiva éstos han desaparecido. El envejecimiento ovárico está programado desde el nacimiento y primero declina su función reproductora y luego la hormonal (menopausia), por lo que los cambios endocrinos empezarán a observarse ya en la perimenopausia con la producción de ovocitos defectuosos (disminución de la fecundidad) y que clínicamente darán lugar a alteraciones de ciclo, a veces tan llamativas como es la pérdida de la regularidad de los ciclos, produciéndose sangrados irregulares, tanto en la duración de días de sangrado, como en la cantidad y también en su presentación en cuanto a ciclos muy cortos (pocos días entre reglas), muy largos (muchos días de una a otra regla), o de forma anárquica (ataxia menstrual). Es de destacar que, aunque la fertilidad decline, aún puede ocurrir un embarazo, como demostrado por una tasa relativamente alta de embarazos imprevistos en las mujeres de 40-44 años. De hecho, el número de embarazos imprevistos en este grupo etario ha aumentado durante la última década, lo que subraya la necesidad de continuar la práctica anticonceptiva en las parejas heterosexuales. El diagnóstico de menopausia es sintomático, ante la constatación de un año de amenorrea. Salvo en determinadas ocasiones no es necesario hacer determinaciones hormonales; en caso de necesidad, debemos solicitar: gonadotropinas y 17 beta estradiol, (análisis que deberemos repetir al cabo de un cierto tiempo para poder hacer el diagnóstico correcto). En la menopausia el agotamiento LA MENOPAUSIA: SU CLÍNICA Y TERAPÉUTICA Efectos clínicos de la menopausia de la reserva folicular implica un aumento paralelo de la LH y FSH, siendo este último mayor que el de la LH, debido a la supresión de inhibina, que es un factor de retrocontrol de la FSH y también porque la vida media de la FSH es mayor que la de la LH. Las concentraciones de FSH son siempre superiores a la de un ciclo normal incluso en pico ovulatorio y suelen permanecer estables durante muchos años. La LH también aumenta a niveles mayores que los producidos durante un ciclo ovulatorio, pero puede presentar fluctuaciones en sus niveles dependiendo de los niveles de estrógenos circulantes. A raíz del espectacular aumento de la esperanza de vida conseguidos en muy pocos años y que se sitúa alrededor de los 82 años para la mujer española, es cuando nos damos cuenta de los efectos negativos de la falta hormonal sobre el organismo en los años postmenopáusicos, puesto que la edad de aparición de la menopausia no ha variado en el último siglo, presentándose aproximadamente a los 50 años, esto hace que la mujer pase un tercio de su vida (25 o 30 años), en déficit hormonal. Los niveles circulantes de estrógenos en la menopausia proceden en la mayor parte de la conversión de andrógenos a estrógenos a nivel del tejido adiposo (aunque también en músculo, hígado, hueso, médula ósea, fibroblastos, y la raíz del pelo). Esta capacidad de aromatización aumenta con la edad y la obesidad. El estradiol en la posmenopausia procede principalmente de la conversión periférica de estrona. Así pues, el climaterio, además de suponer el fin de la época reproductiva, representa una insuficiencia hormonal que en algunas ocasiones, se traduce en una serie de signos y síntomas desagradables para la mujer y que en otras, aunque no presente sintomatología alguna, provocará una serie de alteraciones de todo el organismo femenino, caracterizadas por su deterioro lento y progresivo conforme avanzan los años (Tabla 2). En caso de necesidad, las hormonas a valorar son: • FSH (> 40 UI/ml) Síndrome climatérico • Estradiol ((<30-50 pg/ml) Estos resultados deberán confirmarse en 2 o 3 ocasiones y periódicamente en algunos casos, por la posibilidad de reversibilidad en una mujer joven. Estado de déficit estrogénico: Aunque una vez establecida la menopausia en el ovario, ya no quedan folículos, a veces es posible encontrar todavía alguno capaz de producir una mínima dosis de hormona pero no de producir una ovulación. Esto explica que podamos encontrarnos con pequeñas fluctuaciones hormonales, la mayoría de las veces de tan pequeña o ínfima cantidad, que incluso son incapaces para producir sangrado menstrual. El ovario tiene tres zonas con capacidad de producción hormonal, segregando: • folículo: Estradiol (en mayor cantidad) Progesterona Andrógenos • cuerpo lúteo: Progesterona (en mayor cantidad) Estrógenos • estroma: Andrógenos (en mayor cantidad) Estrógenos Progesterona. La producción hormonal en la posmenopausia depende del estroma, por lo tanto la veremos desplazada hacia la producción de andrógenos, no porque en este período se produzcan más que en la adolescencia, sino porque al estar las otras en detrimento su acción es más notoria. Los cambios en los niveles hormonales pueden causar una variedad de síntomas que pueden durar de meses a años o mucho más tiempo. Algunas mujeres experimentan muy pocos síntomas durante la menopausia, mientras que otras tienen síntomas que son bastante molestos. Aún existe controversia en cuanto a si una serie de síntomas tienen relación con la menopausia o si están asociados o exacerbados por otros factores. Los síntomas más comunes de la menopausia incluyen a lo siguiente: • Un cambio en la menstruación: Uno de los primeros signos puede ser un cambio en los ciclos menstruales de una mujer. La mayoría de las mujeres pierden la regularidad; experimentan cambios en la cantidad y en el número de Tabla 2. Consecuencias del déficit estrogénico A corto plazo: Alteraciones neurovegetativos: sofocos, sudoraciones, palpitaciones, parestesias, insomnio, vértigo, cefalea Alteraciones psicológicos: irritabilidad, nerviosismo, labilidad emocional, estado de ánimo depresivo, disminución de la libido, cansancio, dificultad de concentración A medio plazo: Alteraciones de piel y mucosas: atrofia urogenital trastornos urinarios A largo plazo: osteoporosis enfermedad cardiovascular [ 41 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) días de sangrado, así como en la duración de los ciclos (ciclos cortos o largos). El manchado pueden ocurrir entre periodos. Las mujeres que han tenido problemas con reglas abundantes y calambres encontrarán alivio de estos síntomas al llegar la menopausia. • Sofocaciones: Las sofocaciones son sensaciones súbitas de intenso calor que ocurre de forma típica en la parte suprior del cuerpo. Se enrojece la cara y el cuello, y pueden aparecer manchas rojas en el pecho, espalda, y brazos. Generalmente, van seguidas de fuerte sudoración y frío estremeciéndose. Los sofocos pueden ser leves o severos y pueden ocurrir por la noche. La mayoría de los sofocos dura entre 30 segundos y 5 minutos. • Problemas de la vagina y vejiga: El área genital puede volverse más seca y delgada con los cambios en los niveles de estrógenos. Esta sequedad pueden hacer dolorosas las relaciones sexuales. Las infecciones vaginales pueden ser más frecuentes, y algunas mujeres experimentan más infecciones del tracto urinario. Otras mujeres pueden experimentar incontinencia de estrés. • Cambios en la piel: La presencia de receptores estrogénicos, así como la concentración de estradiol y de sus metabolitos, son exponentes de que la piel es un órgano diana para las hormonas sexuales. Existe una correlación entre el grosor cutáneo y su contenido en colágeno, así como una relación inversa entre estos parámetros y la edad. Aparición de manifestaciones clínicas como piel fina y reseca, prurito, facilidad para las magulladuras. • Sexualidad: Algunas mujeres encuentran que sus sensaciones sobre el sexo cambian con la menopausia. Algunas tienen cambios en la vagina, como sequedad, lo que hace doloroso la relación sexual. Otras se sienten más libres y con mayor libido después de la menopausia. • Trastornos del sueño: Algunas mujeres experimentan dificultades en el sueño: no pueden dormirse fácilmente, o pueden despertarse demasiado temprano. Las sofocaciones también pueden facilitar a algunas mujeres el despertarse durante la noche. • Cambios de humor: Puede existir una relación entre los cambios en los niveles de estrógenos y el humor de una mujer. Los cambios en el humor también pueden estar causados por el estrés, cambios familiares por la marcha de casa de los hijos, o por fatiga. La depresión no es un síntoma de menopausia. • Cambios corporales: Algunas mujeres encuentran que sus cuerpos cambian en el momento de la menopausia. Con la edad, la cintura aumenta, se pierde masa muscular, el tejido adiposo puede aumentar, y la piel puede volverse más fina. Otras mujeres pueden experimentar problemas de memoria y de concentración o rigidez de articulaciones y muscular o dolor. [ 42 ] Es evidente que cuando una mujer tiene una buena información acerca de la menopausia, ésta se afronta mejor porque se sabe separar lo fisiológico de lo que no lo es. Osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad crónica, progresiva y debilitante del esqueleto, que menoscaba su resistencia y lo hace más sensible a las fracturas. Esta definición ha sufrido un proceso de maduración hasta llegar a la actual, que recoge la importancia compartida de dos conceptos: el de cantidad, entendida como los gramos de mineral por área de hueso, y el de calidad, una medida que engloba otros parámetros del armazón microscópico óseo. Así pues, la aparición de las fracturas osteoporóticas depende precisamente de la alteración de la resistencia ósea, un rasgo que, como vemos, depende de la cantidad de hueso existente y de su microarquitectura; pero también del resultado de su remodelado, esto es, del equilibrio entre su síntesis y degradación. Tras la menopausia, precisamente se produce una situación de alto remodelado óseo, lo que confiere a este estado una condición de mayor fragilidad y, en consecuencia, de mayor riesgo para la fractura. La verdadera prevalencia de la osteoporosis se desconoce por cuanto se trata de un padecimiento muchas veces asintomático, y para cuando su clínica aflora, lo hace en sus estadios avanzados, cuando el hueso se ha fracturado, de ahí el apelativo de “epidemia silente”. En efecto, se deduce que en Occidente puede padecerla hasta un tercio de las mujeres de 60 a 70 años y dos tercios de las mayores de 80 años, siendo, con diferencia, la principal causa de fracturas durante la segunda y tercera edad de la vida. Los tres tipos más frecuentes de fracturas por fragilidad afectan a la muñeca, las vértebras dorso lumbares y la cadera, y tienen una diferente distribución en el tiempo: las fracturas de la cabeza del radio, las de vértebras dorso-lumbares (las más frecuentes, aunque también las más difíciles de diagnosticar por cuanto la mayoría son asintomáticas) y las fracturas del cuello de fémur (las más tardías pero también las más graves y las que más vidas y recursos consumen). Aparte de ser una importante causa de muerte, más trascendente si cabe para la Salud Pública es su profundo impacto sobre la calidad de vida, produciendo dolor crónico, pérdida de altura, deformidad e inmovilidad, y llegando en demasiadas ocasiones a la invalidez y la pérdida de independencia. La osteoporosis posmenopáusica (OP) es una enfermedad caracterizada, básicamente, por un alto remodelado óseo, tanto porque aumenta el número de unidades activas, como por la descompensación en ellas del equilibrio entre las acciones de los osteoclastos y osteoblastos. LA MENOPAUSIA: SU CLÍNICA Y TERAPÉUTICA En conjunto, se atribuye al hipoestrogenismo posmenopáusico la responsabilidad directa de casi la mitad de la pérdida de masa ósea en la mujer a lo largo de la vida, y afecta fundamentalmente al hueso trabecular, de manera que puede alcanzar un 4-6% a nivel vertebral el segundo año y un 8-13% el tercero después de la menopausia. En efecto, se sabe que por diferentes mecanismos, donde están involucradas moléculas muy importantes en el metabolismo esquelético como las interleukinas 1 y 6, el TNF-, el M-CSF o el sistema osteoprotegerinaRANKL, los estrógenos actúan disminuyendo la actividad osteoclástica. Diagnóstico de la Osteoporosis Posmenopáusica: El diagnóstico de la OP se establece con la realización de una densitometría ósea, siendo la absorciometría radiológica de doble energía (DEXA) en columna lumbar y el cuello de fémur, el método más ampliamente utilizado y validado como “patrón oro” para predecir el riesgo de fractura. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido una definición densitométrica de osteoporosis cuando el paciente presenta un valor de su densidad mineral (DMO) inferior a –2.5 desviaciones estándar del pico máximo de masa ósea. A veces no es prudente esperar a alcanzar ese nivel de DMO, y por ello se considera también el término de osteopenia para hacer referencia a huesos con DMO entre -2 y –2,5 desviaciones estándar de la media. Aunque su mero diagnóstico no es criterio para el tratamiento farmacológico, su asociación a otros factores de riesgo de osteoporosis sí lo es, y puede considerarse motivo de alerta en determinadas mujeres. De hecho, por cada desviación estándar de disminución respecto de la DMO media, el riesgo relativo de presentar una fractura se incrementa entre un 1,3 y 3,9 veces. MODELADO REMODELADO MASA ESQUELÉTICA VARÓN Pico de masa ósea Menopausia MUJER Senilidad Pubertad AÑOS Fact. Genetic. Ingesta de Calcio Comp. Mecánicos Edad Cambios estructur. Figura 3: Osteoporosis. Pico masa ósea. Etiopatogenia Prevención y tratamiento de la Osteoporosis: La prevención, por tanto, constituye una de las medidas fundamentales para la atención de la OP. Para ello, y desde edades premenopáusicas, se recomiendan medidas higiénico-dietéticas que incluyan una dieta con baja cantidad de proteínas e ingesta adecuada de lácteos y derivados, la práctica de ejercicio físico regular, y el abandono del hábito tabáquico. Todas estas recomendaciones van encaminadas a conseguir un pico de masa ósea alto premenopáusico. En algunas ocasiones, más conforme mayor sea la edad de la paciente, se deben añadir suplementos de calcio y vitamina D que garanticen la absorción adecuada de estas dos sustancias altamente implicadas en el metabolismo óseo. Aparte de estas medidas, a quién y con qué fármacos tratar la OP, son cuestiones a considerar con mayor extensión y cautela. Hemos analizado cómo la densitometría puede contemplarse como la mejor herramienta para el diagnóstico de la OP, pero no es la única –ni siquiera la mejorpara seleccionar qué pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento farmacológico. En este sentido, se han diseñado varias escalas que predicen el riesgo de presentar fractura osteoporótica, principalmente de cadera, como son los índices FRACTURE (www.ncbi.nlm.nih.gov) o el FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX), que pueden ser utilizados con o sin valores densitométricos, y que incluyen parámetros como la edad, los hábitos tóxicos o consumo de medicamentos osteopénicos, o los antecedentes de haber padecido fractura por fragilidad. En las tablas 3 y 4 se exponen los criterios de varias sociedades científicas para el empleo de fármacos en el tratamiento o prevención de la OP y los fármacos disponibles para ello. Cardiovascular La incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV), fundamentalmente la enfermedad coronaria, es tan frecuente en la mujer como en el varón, y sigue siendo la primera causa de muerte en las sociedades desarrolladas. Esta igualdad derrumba un importante mito mantenido durante buena parte del siglo pasado debido a una interpretación falaz de los datos epidemiológicos: el considerar la ECV como una enfermedad casi exclusiva del varón. No se pueden ocultar las diferencias patológicas y clínicas entre sexos que han justificado aquella errónea tesis, principalmente que hasta la menopausia las mujeres tienen una incidencia de ECV muy inferior a los varones de la misma edad, diferencia que bruscamente disminuye tras este hito e incluso se iguala en edades más avanzadas. A lo que debemos añadir otra particularidad femenina: los eventos coronarios las castigan de forma silente y las predisponen a una mayor mortalidad respecto del varón. En definitiva, podemos afirmar que [ 43 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Tabla 3. Criterios para el tratamiento farmacológico de la osteoporosis según las distintas sociedades científicas Sociedad DMO National Osteoporosis Foundation T score <-2.0 sin FR T score < -1.5 con 1ó más FR Fractura vertebral o de cadera American Association of Clinical Endocrinologist. T score <-2.5 T score < -1.5 con fractura AEEM-SEGO, SEIOMM T score <-2.5 T score < -1.5 con fractura las diferencias de género no radican tanto en el cuánto sino en el cuándo y cómo se producen. Se han propuesto varios mecanismos directos e indirectos por los cuales se explica la protección estrogénica frente a la enfermedad cardiovascular, fundamentalmente por su acción beneficiosa sobre el perfil lipídico y por el efecto vasodilatador que ejercen sobre algunos lechos vasculares, incluidos los de las arterias coronarias. El mayor efecto beneficioso de los estrógenos parece estar en la función endotelial. Eso explica que el déficit hormonal posmenopáusico cree un ambiente propicio para el desarrollo de la aterosclerosis (parecido al que sufren los varones unos años antes), sustrato patológico principal, aunque no el único, para el accidente coronario. Subrayamos que no es el único, pues otros mecanismos (Tabla 5) como la angina microvascular o “síndrome X” están detrás de muchos eventos cardiovasculares y tienen una especial incidencia en la mujer posmenopáusica. De las modificaciones descritas en la tabla 5 destacamos las alteraciones lipídicas que acompañan al declinar ovárico. En este sentido, la menopausia natural multiplica por tres (y la quirúrgica por 8) el riesgo de ECV, con un incremento de los niveles de LDL de 2 mg/dl por año entre los 40 y los 60 años, debido en parte a la disminución -secundaria al déficit estrogénico- de los receptores para el LDL en el hígado. Además, tras la menopausia se produce un aumento del colesterol total, del VLDL y de los triglicéridos, así como una disminución del HDL (esencialmente la fracción HDL2, la más cardioprotectora). Por eso, una primera aproximación a delimitar cuándo y cómo debemos tratar a una mujer con riesgo de padecer un episodio coronario, pasa por el conocimiento de los niveles plasmáticos de los lípidos que se suponen óptimos, como recomienda el National Cholesterol Education Program (Tabla 6). Los estrógenos tienen una acción positiva sobre el perfil lipídico, primordialmente sobre el balance HDL/LDL, por dos vías: • aumentando la fracción HDL2, como consecuencia de reducir la actividad de la lipasa hepática, enzima encargada del metabolismo de la HDL (cataliza la reacción que transforma el HDL2 en HDL3). • incrementando la actividad de los receptores para las LDL, lo que se traduce en una mayor eliminación de esta fracción del colesterol. Esta última acción, tradicionalmente adscrita al tratamiento estrogénico como mecanismo de prevención cardiovascular, ha sido puesta en entredicho, hasta el punto de explicar sólo el 10-25% de su labor preventiva, lo que ha dirigido la investigación a la acción sobre otros factores de riesgo: por un lado, a los estrógenos se les reconoce una importante capacidad antioxidante, lo que permite disminuir la oxidación de las LDL o de otras lipoproteínas; estos lípidos oxidados provocan una intensa respuesta inflamatoria, mediada por macrófagos (células espumosas), a la que se responsabiliza de la formación de la placa ateromatosa y de una reacción vasoconstrictiva posterior. Otros mecanismos por los cuales los estrógenos pueden reducir el riesgo coronario son la disminución de la Lp(a), del PAI-1 y del fibrinógeno. Ensayos de Cardioprotección y Terapia Hormonal: Se han dirigido varios ensayos clínicos aleatorizados a la cuestión de si, como los estudios observacionales habían mostrado, los estrógenos exógenos podrían influir en la prevención de eventos cardiovasculares. A destacar: • El Women's Health Initiative (WHI) fue un ensayo controlado aleatorizado que se dirigió a la cuestión de Tabla 4. Tratamiento farmacológico de la OP [ 44 ] Fármaco Reducción del riesgo de fractura Indicaciones Alendronato Vertebral, no vertebral y cadera Tratamiento y prevención Risedronato Vertebral, no vertebral y cadera Tratamiento y prevención Ibandronato Vertebral Tratamiento y prevención Raloxifeno Vertebral Tratamiento y prevención PTH Vertebral y no vertebral Sólo Tratamiento Calcitonina Vertebral Sólo Tratamiento Estrógenos Vertebral, no vertebral y cadera Sólo Prevención LA MENOPAUSIA: SU CLÍNICA Y TERAPÉUTICA Tabla 5. Modificaciones cardiovasculares tras la Menopausia que justifican el aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica Aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo; disminución de la contractilidad y empeoramiento del llenado ventricular. Vulnerabilidad para el desarrollo de disfunción endotelial. Mayor incremento de la tensión arterial en respuesta a ejercicios isométricos Alteración del perfil lipídico, principalmente por aumento del colesterol LDL. mento inicial de eventos coronarios. Aparte del efecto protrombótico conocido para los estrógenos, una posible explicación para las desfavorables reacciones adversas iniciales de la TH podría ser el incremento de la proteína C reactiva, un factor de inflamación que se ha mostrado como marcador independiente de riesgo coronario. Preocupación por el cáncer de mama Importante aumento en la incidencia de hipertensión arterial esencial. si las mujeres posmenopáusicas debían usar la terapia estrogénica, sola o combinada con gestágenos, para la prevención primaria de ECV. Más de 27.000 mujeres saludables participaron en el WHI. El estudio mostró que la terapia hormonal, con estrógenos solos o combinados, no deben indicarse para la prevención de la ECV. Nuevos análisis de los datos del WHI muestran que el uso inmediato de TE/TH en la peri- o postmenopausia temprana puede reducir el riesgo de ECV, aunque no está confirmado aún. • Un estudio de cardioprevención secundaria, el Heart and Estrogen/Progestin Replacement (HERS) Study, de 2.763 mujeres posmenopáusica con ECV conocido, comparó el efecto de la TH combinada continua frente a placebo en un promedio de 4.2 años. No se observó reducción de la tasa de eventos cardiovasculares inicialmente en los grupos de TH. De hecho, la tasa de eventos adversos inicial era más alta en el brazo de tratamiento que en el placebo, que se compensó con una reducción más tardía en el riesgo en el grupo de TH. Por lo tanto, con los grandes ensayos sobre cardioprevención con la TH, no se han observado reducciones ni en el número de muertes por ECV ni en el de procesos no fatales, incluso con disminución del LDL y aumento del HDL, por lo que se plantean posibles efectos proisquémicos o en la coagulación que justificaran el au- Existe controversia sobre el uso de estrógenos y el cáncer de mama. Algunos estudios muestran un mayor riesgo de cáncer de mama con el uso de estrógenos posmenopáusicos, mientras que otros muestran una disminución. La posible asociación de los estrógenos y el cáncer también se sugiere por el hecho que el riesgo de cáncer de mama aumenta en las mujeres con una edad más temprana a la menarquia y una edad más tardía a la menopausia. Con la edad temprana al embarazo, sin embargo, y la interrupción de los cambios hormonales menstruales, se observa una reducción en el riesgo. Cambios en la densidad mamográfica: La densidad mamográfica se incrementa en aproximadamente un 25% de las mujeres que usan la TH combinada cíclica o continua. El grado de aumento de densidad es aproximadamente de un 5%. Los estrógenos sin oposición no tienen efecto significante. Esto significa que para la mayoría de las mujeres que asisten a los programas de cribado, es improbable que la densidad mamográfica se vea afectada por el uso actual de TH. Además, se ha sugerido la posibilidad de interrumpir la TH durante unas semanas previo a la mamografía para mejorar su exactitud. TH y riesgo de cáncer de mama: En el Women's Health Initiative (WHI), la incidencia de cáncer de mama aumentó en el brazo estrógeno/progestágeno frente al brazo placebo del estudio (38 frente a 30 por 10.000 mujeres-año; hazard ratio [HR]=1.26]). Sin embargo, la incidencia de cáncer de mama disminuyó en el brazo de estudio de estrógenos solos frente a placebo (26 frente a 33 por 10.000 personas-año [HR=0.77]). Tabla 6. Niveles séricos de colesterol total (CT) y LDL para el inicio del tratamiento médico de acuerdo con la presencia de factores de riesgo para EC Categoría Umbral para iniciar tratamiento DIETÉTICO Umbral para iniciar tratamiento MÉDICO CT LDL CT LDL 0 ó 1 Factores de Riesgo de ECV 240 160 275 190 2 ó más Factores de Riesgo ECV 200 130 240 160 ECV 160 100 200 130 * Niveles en mg/dl [ 45 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) De forma notable, las mujeres con una historia de uso de TH tienen tumores más localizados así como mejores tasas de supervivencia. Es decir, las mujeres que reciben TH que son diagnosticadas de cáncer de mama tienen un estadio más favorable en el momento de diagnóstico, incluyendo un menor tamaño del tumor, ganglios linfáticos negativos, e histología tumoral mejor diferenciada. El papel de los estrógenos continúa siendo confuso en el desarrollo del cáncer de mama. La mayoría de la evidencia disponible apoya una relación causal entre los estrógenos endógenos, la terapia hormonal exógena, y el cáncer de mama, con la importante excepción del ensayo WHI con estrógenos sin oposición. Aunque el uso a largo plazo (más de cinco años) ha sido asociado con un mayor riesgo, el uso a corto plazo de estrógeno-progestágenos combinados no aumenta el riesgo de cáncer de mama significativamente. Se desconoce si el uso de otros tipos de estrógenos, de otras vías, de diferentes gestágenos o de la menor dosificación hormonal, puede modificar el riesgo de cáncer de mama. Por otro lado, se ha mostrado un efecto beneficioso en las tasas de mortalidad de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que han recibido TH comparado con controles que no tienen ninguna historia anterior de uso de TH. No existe acuerdo en si esto es debido a la detección más temprana o a los efectos de la propia terapia en el tejido mamario. En conclusión, la creencia generalizada es que cualquier aumento en el riesgo es pequeño y que cada paciente debe evaluarse como una candidata para TE o TH en una base individual, considerando el balance global de riesgos y beneficios. Un mandato esencial en el manejo de menopausia es que cada individuo es único y que la terapia debe ajustarse de acuerdo con ello. Efectos en el Sistema Nervioso Central Dentro de la incalculable complejidad del cerebro humano, se puede defender además, que existen diferencias de género en los procesos que rigen su configuración y su deterioro, sosteniendo que el cerebro de la mujer adquiere mayor desarrollo en algunas áreas relacionadas con las emociones y el conocimiento (por ejemplo en las del aprendizaje de la música y el lenguaje); y que sufre el exclusivo proceso de la menopausia, y con ella del brusco avance de su envejecimiento. Hasta ahora, no existe evidencia de un deterioro cognitivo sustancial durante la transición menopáusica. Sin embargo, muchas mujeres experimentan dificultades cognitivas en asociación con los síntomas vasomotores, los trastornos del sueño y los cambios en el estado de ánimo. [ 46 ] Parece que las estructuras superiores, aquellas salvaguardadas en la corteza cerebral, están más protegidas del déficit hormonal debido, presumiblemente, a que el funcionamiento de sus sinapsis no es tan dependiente de los estrógenos. Sin embargo, existen datos que sugieren que esta acción secundaria también es fundamental en el envejecimiento neuronal: la decadencia cognitiva y las enfermedades neurodegenerativas se adelantan e intensifican con la menopausia, más cuanto más precoz aparece. Esta consideración no sólo nos reafirma la importancia hormonal en el envejecimiento neuronal, sino que nos abre de lleno las puertas a la prevención y a la posibilidad de que aquél se viva o, al menos se perciba, de forma saludable. Continúan apareciendo datos sobre el posible papel neuroprotector de los estrógenos, por lo que, como sucede con el sistema cardiovascular, se postula la hipótesis del periodo crítico de inicio de la terapia hormonal para favorecer dicho papel (mujeres < 60 años de edad). Es biológicamente plausible que mantener niveles altos de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas pudiera ser protector frente al declive cognoscitivo. No obstante, existe evidencia insuficiente para determinar si los subgrupos de mujeres que usan tipos específicos de terapia hormonal pueden beneficiarse del tratamiento. Terapia hormonal La razón principal para tratar los síntomas de las fluctuaciones de los niveles de estrógenos previos a la menopausia real es proporcionar alivio de los síntomas vasomotores, reducir el riesgo de un embarazo no deseado, evitar la irregularidad de los ciclos menstruales, y preservar el hueso. Hay controversia con el uso de “reemplazo” en la frase convencional “terapia de reemplazo hormonal”. Se argumenta que las dosis usuales de TH realmente son menores que la producción hormonal ovárica en la premenopausia y que la menopausia es una transición natural, no un endocrinopatía que requiera un reemplazo. Por conveniencia, utilizamos “TH” para referirnos a la terapia hormonal posmenopáusica con estrógenos sistémicos o con combinaciones de estrógeno-progestágenos. Tipos de estrógenos: Hay muchos estrógenos disponibles. Estos compuestos generalmente pueden ser clasificados como naturales, naturales/sintéticos, o sintéticos. Aunque se podría pensar que los estrógenos naturales son más seguros y son igualmente o más eficaces que los estrógenos sintéticos; sin embargo, los receptores de estrógenos (REs) no puede distinguir entre estrógenos químicamente idénticos de fuentes diferentes. LA MENOPAUSIA: SU CLÍNICA Y TERAPÉUTICA Adición de un gestágeno: El hecho que la administración de un gestágeno neutraliza los efectos proliferativos de los estrógenos exógenos en el endometrio es muy conocido. Para prevenir el cáncer de endometrio, la práctica clínica normal es administrar un gestágeno a las mujeres con útero intacto que están tomando estrógenos en la menopausia. Los regímenes combinados más populares son la administración diaria de estrógenos y gestágenos (combinada continua) y la administración diaria de estrógenos con administración periódica, normalmente de 7–12 días por mes, de un gestágeno (combinada cíclica). El uso de menores dosis de gestágenos que la estándar, la administración menos frecuente (por ejemplo, trimestral), vías alternativas (DIU con gestágenos), o dosis más bajas de estrógenos sin gestágenos, podrían no prevenir la hiperplasia de endometrio y el carcinoma de forma fiable. Así, no podemos recomendar el uso de estrógenos sin oposición, o un régimen no-estándar del gestágeno en las mujeres con útero intacto. Las mujeres histerectomizadas no deben recibir un gestágeno. Las propiedades farmacológicas de los gestágenos usados en terapia hormonal en la menopausia (TH) varían, dependiendo de las moléculas de las que se derivan. Están en desarrollo nuevas generaciones de gestágenos, con un mejor perfil de selectividad al receptor. También se han sintetizado agonistas esteroideos y no-esteroideos de la progesterona, aunque estas moléculas están en una fase muy precoz de desarrollo. Algunos de los nuevos gestágenos en la última década son dienogest, drospirenona, nestorona, acetato de nomegestrol y trimegestona. Manejo de la Terapia Hormonal: En la actualidad, las indicaciones para el uso de la terapia hormonal son: • Los estrógenos son la primera opción terapéuticas para los síntomas vasomotores asociados a la menopausia. Los síntomas vasomotores son el principal problema para la calidad de vida de las mujeres, especialmente para aquellas con menopausia precoz. • Tratamiento de los síntomas de atrofia vulvar y vaginal asociados con la menopausia. Debe considerarse la vía de administración local. • Prevención de la osteoporosis posmenopáusica. El estudio WHI mostró que los estrógenos no sólo son un eficaz agente antirresortivo, sino que también se demostró la reducción de la fractura de cadera. No obstante, cuando la única indicación es la prevención de la osteoporosis deben considerarse otras terapias. La TH puede administrarse de forma sistémica (vía oral, transdérmica, o vías tópicas) o de forma local (vía vaginal usando crema, o tabletas). Se usan los preparados locales únicamente para tratar los síntomas vaginales. El momento para iniciar la terapia depende de la sintomatología y de la historia médica personal y familiar. Cada paciente debe hacer una opción después de recibir información real y recibir asesoramiento de todas las opciones. Por ejemplo, la mujer perimenopáusica puede iniciar la TH si tiene cubierta su anticoncepción, mientras que la misma mujer puede necesitar un anticonceptivo hormonal combinado si aún necesita anticoncepción. Muchos factores como la historia personal, la historia familiar, las influencias culturales, e incluso la economía, determinan un rol en la decisión última, y todo debe ser sopesado cuidadosamente por el médico y la mujer conjuntamente. Los efectos adversos de la terapia hormonal pueden incluir hinchazón, mastodinia, sangrado vaginal, y dolor de cabeza. Las contraindicaciones a la terapia del estrógeno son: sangrado vaginal no diagnosticado, enfermedad hepática severa, embarazo, trombosis venosa, y la historia personal de cáncer de mama. El cáncer de endometrio bien-diferenciado y temprano, una vez se ha completado el tratamiento oncológico, no es una contraindicación absoluta. Alternativas: Existe un enorme interés en el desarrollo de compuestos que proporcionen los beneficios de la terapia estrogénica sin sus riesgos y efectos secundarios: • Tibolona: Es un esteroide sintético que tiene propiedades estrogénicas, gestagénicas y androgénicas. Recientemente, el informe del Long Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) study, un ensayo controlado aleatorizado grande de tibolona en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, ha mostrado una reducción significativa en el riesgo de fracturas vertebrales. Hubo también una reducción significativa (68%) en el riesgo de cáncer de mama invasivo y una reducción del cáncer del colon (69%) frente a un riesgo aumentado de ictus, que fue la razón para interrumpir el estudio antes de lo planeado a 3 años. Sin embargo, este riesgo era mucho mayor en mujeres mayores de 70 años, que representaron el 40% de la población del estudio. • Los agonistas/antagonistas de los estrógenos, también denominados moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs), son un grupo de compuestos que están usándose o evaluándose para la prevención de la osteoporosis y el tratamiento y prevención del cáncer de mama en las mujeres de riesgo. Además de los efectos inhibitorios en la proliferación del tejido mamario, muchos SERMs tienen efectos agonistas estrogénicos en el hueso. Sin embargo, no todos sus efectos son positivos. De hecho, la mayoría de estos compuestos causan síntomas vasomotores o aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso. Está en estudio la combinación de estrógenos y un agonista/antagonista de los [ 47 ] Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) estrógenos para conservar los efectos positivos de los SERMs, y poder mitigar los síntomas vasomotores. • Fitoterapia: Incluyen a preparados de plantas y a suplementos dietéticos que contienen fitofármacos. Los fitoestrógenos son substancias no hormonales que se unen a los receptores de estrógenos. Aunque es plausible su eficacia, hay que resaltar que existen pocos estudios bien diseñados realizados con fitoestrógenos en los diferentes aspectos de la salud de la mujer posmenopáusica. Los resultados a veces han sido contradictorios y difíciles de interpretar. La falta de conocimiento de lo que precisamente es el ingrediente activo, su dosis mínima eficaz, la falta de estandarización de las preparaciones usadas así como la gran variabilidad individual del metabolismo de los precursores introducidos con la dieta pueden haber jugado un motivo de confusión sobre la efectividad de estos compuestos. Los fitoestrógenos se sitúan entre los productos dietéticos y los fármacos, y son una alternativa para las mujeres que no pueden (debido a una historia de cáncer de mama) o deciden no tomar terapia hormonal y padecen sofocos o sudoración nocturna. Nuevos preparados con acción Fito-SERM están en estudio. • Inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRIs): Los SSRIs han demostrado alivio de los síntomas vasomotores, aunque con múltiples efectos secundarios. El succinato de desvenlafaxina, a la espera de su comercialización en Europa, emerge como una alternativa eficaz en el tratamiento de primera línea de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia. Programa de atención para las complicaciones del climaterio El Climaterio es un periodo de transición en la vida de la mujer que no sólo se acompaña de un serio cortejo sintomático, que merma en ocasiones la calidad de vida de quien pasa por él, sino que principia además el curso de determinadas enfermedades ligadas al envejecimiento y al cese de la función ovárica. Algunos procesos están claramente limitados a este periodo de transición entre la fertilidad y la senilidad. Sin ir más lejos, el síndrome climatérico y el inicio de la pérdida ósea y de la atrofia cutánea y de mucosas son característicos de esta etapa. Por este motivo, en la elaboración de un plan de atención a la mujer peri- y postmenopáusica se deben considerar dos subgrupos de medidas: por una parte, las encaminadas a resolver los trastornos de la perimenopausia y la menopausia reciente (trastornos menstruales y síntomas subjetivos principalmente, aunque también prevención ósea, cardiovascular, neoplásica y del sobrepeso); por otro lado, en los años tardíos del Climaterio, sin apartarnos [ 48 ] de las medidas preventivas, nuestro papel como referentes sanitarios de la mujer deben dirigirse a la detección temprana de factores de riesgo o enfermedades que comprometan un saludable envejecimiento. Las estrategias preventivo-terapéuticas de la menopausia temprana van encaminadas fundamentalmente al alivio de los síntomas subjetivos y de los trastornos menstruales. Las visitas que rutinariamente se establecen para el diagnostico precoz del cáncer ginecológico y mamario proporcionan una base excelente para la instrucción en el abandono de hábitos no saludables (alcohol, tabaco) y difusión de sanas costumbres (dieta, ejercicio físico). Además, controles sencillos como la medida de la tensión arterial o la evaluación de la pérdida de masa ósea nos pueden identificar a mujeres predispuestas a la enfermedad cardiovascular o a la osteoporosis. Tampoco debe faltar una escala de evaluación de la calidad de vida en el arsenal de métodos diagnósticos del ginecólogo, pues aparte de descubrir el impacto de los síntomas subjetivos, nos permite reconocer a las mujeres con problemas psicológicos o con menoscabo de su sexualidad. Cerca de la senilidad, el programa de atención a la mujer tiene que pretender el diagnóstico precoz de los cánceres ginecológicos y mamarios, la incontinencia urinaria y la prevención de las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis, además de un mantenimiento de los hábitos saludables. En la labor preventiva de este periodo quizá no quepan las medidas generales usadas en la menopausia temprana. El tratamiento hormonal, pilar fundamental en el alivio de los síntomas subjetivos y en la prevención ósea de la mujer sintomática, no tiene cabida si existe patología cardiovascular o neurológica concomitante, como han dejado claro los resultados de los grandes ensayos sobre cardioprevención. En este periodo, las medidas específicas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis (SERMs, bisfosfonatos) o de la enfermedad cardiovascular (estatinas, antihipertensivos) son preferibles a las medidas generales. En el mismo sentido, el ginecólogo es más que nunca la primera línea de contacto con la mujer, y sus decisiones terapéuticas deben contar con el apoyo de otros especialistas (internistas, endocrinólogos, reumatólogos o psicólogos) en Unidades preferiblemente multidisciplinarias. Lecturas recomendadas - Castelo-Branco C, de la Gándara JJ, Puigvert A. Sexualidad Humana. Una aproximación integral. Editorial Médica Panamericana. Madrid 2005. - Grupo de trabajo de menopausia y postmenopausia. Guía de Práctica Clínica sobre la Menopausia y la Postmenopausia. Centro Cochrane Iberoamericano, SEGO, AEEM y SEMFyC. España 2004. LA MENOPAUSIA: SU CLÍNICA Y TERAPÉUTICA - Osteoporosis Postmenopáusica. Guía clínica de la AEEM. Doctoractive SL. España 2006. - Sánchez Borrego R. Perimenopausia. El Climaterio desde su inicio. Madrid. M-581-2001. http://www.bayerscheringpharma.es/ebbsc/cms/es/_galleries. - International Menopause Society (IMS). Recomendaciones actualizadas sobre la terapia hormonal en la posmenopausia. Revision Febrero 2007. http://www.imsociety.org/ims_recommendations.html (Acceso Julio 2008). - Speroff L, Fritz MA. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 7ª Edición en ingles y 2ª Edición en español. Lippincott Williams & Wilkins. Wolters Kluwer Health España, SA. 2006. - National Center for Complementary and Alternative Medicine. http://nccam.nih.gov/health/whatiscam/. (Acceso Julio 2008). Websites - WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Leel. Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. http://www.who.int/chp/topics/Osteoporosis.pdf (Acceso Julio 2008). - Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM). www.aeem.es. (Acceso Julio 2008). - Diatros. Salud de la Mujer. http://www.diatros.com/profesionales.asp?p=6. (Acceso Julio 2008). - North American Menopause Society (NAMS). www.menopause.org. (Acceso Julio 2008). [ 49 ]
