Ontogenia y organos del sistema inmunológico
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Ontogenia y órganos del sistema inmune Siham Salmen Halabi Instituto de Inmunología Clínica Universidad de Los Andes Curso de Post-grado 2007 Funciones del sistema inmune • Responder frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia “La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraños y la no respuesta contra los antígenos propios” • Preguntas a responder: – A partir de que célula se generan los diferentes linajes? – Donde maduran las células linfoides? – Que factores median este proceso? – Cuales son las decisiones que deben tomar los linfocitos? – Que factores condicionan la decisión hacia los diferentes linajes? Ontogenia de linfocitos • Cuál es la razón de la existencia de mecanismos complejos de regulación del desarrollo de los linfocitos – Asegurar un repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza – Asegurar que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) – Asegurar que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños Ontogenias de linfocitos • Elementos que participan – Célula progenitora pluripotencial – Microambientes adecuados – Mediadores solubles – Interacción entre las células linfoides y elementos del microambiente Elementos del sistema inmune •• Células Células linfoides: linfoides: –– Linfocitos Linfocitos T T •• •• CD4+ CD4+ CD8+ CD8+ –– –– Células Células NK NK (natural (natural killer killer oo asesinas asesinas naturales) naturales) Linfocitos Linfocitos BB –– –– –– Células Células dendríticas dendríticas Monocitos/macrófagos Monocitos/macrófagos Polimorfonucleares Polimorfonucleares •• Células Células mieloides: mieloides: Órganos Órganos del del sistema sistema inmune inmune •• Órganos Órganos primarios primarios –– Timo Timo –– Médula Médula ósea ósea –– Epitelio Epitelio intestinal intestinal •• Órganos Órganos secundarios secundarios –– Ganglios Ganglios yy amígdalas amígdalas –– Bazo Bazo –– MALT MALT Órganos primarios y ontogenia Ontogenia Ontogenia de de linfocitos linfocitos •• Células Células hematopoyéticas hematopoyéticas (HSC): (HSC): –– Se Se alojan alojan en en la la médula médula ósea ósea –– Fenotipicamente Fenotipicamente son son identificadas identificadas por por expresar expresar CD34 CD34 –– Actividad Actividad de de la la telomerasa telomerasa yy autorenovación autorenovación Tejidos Origen de las células del sistema inmune T Plaquetas T Timo Mastocitos PMN PMN PMN MO M∅ B Megacaricitos MO MO B Stem cell hematopoyética Médula ósea Circulación M∅Örganos linfoides secundarios NK NK Desarrollo de los granulocitos y monocitos HCS L CFU-B CFU-GEMM CFU-GEMM CFU-Eo GM-CSF GM-CSF IL-3, IL-3, IL-5 IL-5 Basófilo Eosinófilo Serie eritroide Megacariocitos GM-CSF GM-CSF IL-3 IL-3 CFU-GM CFU-GM GM-CSF, GM-CSF, G-CSF G-CSF IL-3 IL-3 PMN GM-CSF, GM-CSF, M-CSF M-CSF IL-3 IL-3 MO GM-CSF, GM-CSF, M-CSF M-CSF M∅ Factores solubles involucrados: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β y CSF Ontogenia de los linfocitos • El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos: – Migración y proliferación – Diferenciación: adquisición de fenotipos maduros – Selección del repertorio: células específicas contra antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC) propias. BCR: receptor de linfocito B TCR: receptor de linfocito T Ontogenia de los linfocitos B CD20 Linfocito B maduro BCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas α y β (comunicación intracelular) CD19 Ontogenia de linfocitos B •• Su Su desarrollo desarrollo se se inicia inicia en en el el hígado hígado fetal fetal 8-9 8-9 semanas semanas yy luego luego continúa continúa en en la la médula médula ósea ósea •• El El repertorio repertorio de de células células se se genera genera por por recombinaciones recombinaciones de de segmentos segmentos de de los los genes genes del del receptor receptor de de linfocito linfocito BB (BCR) (BCR) •• Están Están sujetos sujetos aa mecanismos mecanismos de de selección selección positiva positiva yy negativa negativa Ontogenia de Linfocitos B Estadío I (pro-B): Reordenamiento genético de las cadenas pesadas las inmunoglobulinas Igµ Bisagra IL-7r IL-3r Ontogenia de Linfocitos B Estadío II (pre-B): Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig Estadío III (linfocito B inmaduro): Igm µµ CD79 CD79 α/β α/β Estadío IV IgM/IgD (linfocito B maduro): Diferenciación Diferenciación de de los los Linfocitos Linfocitos B B en en la la médula médula ósea ósea Célula Célula reticular reticular estromal estromal Célula Célula reticular reticular adventicia adventicia Endostio Endostio Macrófago Macrófago Sinusoide Sinusoide central central Maduración final de los linfocitos B ocurre en la periferia Ontogenia de los linfocitos T CD4 o CD8 Linfocito T maduro TCR: TCR: cadenas cadenas α y β (γ y δ) asociados con CD3 (γ,δ,ε) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular BCR: receptor de linfocito B TCR: receptor de linfocito T Ontogenia de linfocitos T • Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones: – Comisionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia linfocito T o B – Reordenamiento del TCR – Escoger entre TCRγδ o TCRαβ – Selección positiva y negativa – Escoger entre CD4 o CD8 Ontogenia de linfocitos T •• Se Se desarrollan desarrollan en en el el timo timo •• Están Están sujetos sujetos aa mecanismos mecanismos de de selección selección positiva positiva yy negativa negativa •• El El repertorio repertorio de de células células se se genera genera por por recombinaciones recombinaciones de de segmentos segmentos de de genes genes del del TCR TCR Ontogenia de linfocitos T • En el timo ocurre la maduración de linfocitos T • El desarrollo de los linfocitos T genera dos subpoblaciones – Linfocitos T CD4+ – Linfocitos T CD8+ Microambiente tímico Corteza Células epiteliales corticales Región córticomedular Células epiteliales medulares y células dendríticas interdigitantes Médula Ontogenia de Linfocitos T Estadío I (timocito temprano): proT a preT Reordenamiento de la Cadena β del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN) 1 2 3 4 5 6 n 1 2 TCR/CD3 TCR/CD3 β/Tdt 1 2 3 4 n Región variable, diversidad y unión 1er alelo Región constante Ontogenia de Linfocitos T Reordenamiento de la Cadena α del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN) 1 2 3 4 5 6 n 1 2 3 4 n Región variable, diversidad y unión 1er alelo Región constante Estadío II (timocito intermedio o común): TCR/CD3 ↓TCRαβ CD4/CD8 (DP) Ontogenia de Linfocitos T Estadío III (linfocito T maduro): MCH-I MHC-II TCR/CD3 TCR/CD3 CD4 ↑TCRαβ CD8 Ontogenia de Linfocitos T Timocito doble positivo: CD4 TCR/CD3 TCRαβ CD8 Expresan TCR y además CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa y se define el fenotipo Ontogenia de linfocitos T • Selección positiva (rescate de la apoptosis): – TCR no reconozca a los Ag propios • Selección negativa: – TCR con alta afinidad por el Ag propio – Corteza profunda, unión cortico-medular y medula – Células interdigitantes Ontogenia de Linfocitos T Control de calidad: Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunológica) y de esta manera reconoce los antígenos presentados Ag MHC Ontogenia de Linfocitos T: Selección positiva y negativa Muerte o anergia Órganos secundarios y maduración final de los linfocitos Órganos secundarios • Función: – Facilitan el trabajo de los linfocitos – Sitios de encuentro entre células presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos – Proveen el microambiente adecuado para la expansión de linfocitos T – Optimizan la activación de linfocitos B “naive” Órganos secundarios: ganglios linfáticos Seno Seno subcapsular subcapsular Cápsula Cápsula Vaso Vaso aferente aferente Manto Manto Centro Centro germinal germinal Folículo Folículo primario primario ulo io c í l Fo ar d n u sec Médula Médula Válvula Válvula Paracorteza Paracorteza Vaso Vaso eferente eferente Reticulina Reticulina Órganos secundarios: Folículo Folículo secundario secundario Centro germinal Zona Zona externa externa Cel. Cel. TT Zona Zona clara clara Apical Apical Centrocitos Basal Basal Zona Zona obscura obscura Centroblastos Manto Manto folicular folicular Red Red de de C. C. Dendríticas Dendríticas foliculares foliculares Pocas Pocas C. C. Dendríticas Dendríticas foliculares foliculares Órganos secundarios: ganglios linfáticos SSC SSC FF Cordones paracorticales: Unión Unión cortico-medular cortico-medular Cordones Cordones paracorticales paracorticales Corredores Corredores SC SC Sinusoides Sinusoides Red Red de de fibroblastos fibroblastos Corteza Corteza Médula Médula CPV CPV HEV HEV CRF CRF
