Terapia antiinflamatoria - Facultad de Ciencias Veterinarias
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Terapia antiinflamatoria: GLUCOCORTICOIDES, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Especialización en Salud de los Animales de Compañía, FCV-UNL Laura Montoya Cátedra de Farmacología Facultad de Cs. Vet., UBA Terapéutica antiinflamatoria Lesión celular, Injuria, IL1B, IL6, FNT Célula -DMSO -Agentes Condroprotectores -Fisioterapia GCC Ácido Araquidónico Inhibidores Duales LOX COX AINES INFLAMACIÓN Prostaglandinas Leucotrienos Prostaciclina Tromboxanos -GCC Efecto antiinflamatorio Efecto antialérgico Efecto inmunosupresor Efecto analgésico ????? -AINES Efecto antiinflamatorio Efecto antiagregante Efecto antitérmico Efecto analgésico Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Situación clínica Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Glucocorticoides -Se encuentran entre los agentes más utilizados en medicina de animales de Compañía -Poseen indicaciones para todas las especies Canino: alrededor de 16 indicaciones -Se hallan en el mercado veterinario más de 80 productos que contienen en su fórmula algún glucocorticoide -Alta incidencia de efectos adversos Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Situación clínica Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Desórdenes alérgicos, Reacciones anafilácticas Insuficiencia adrenocortical Inflamación Glucocorticoides Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica inmunomediada. Trombocitpenia, Lupus eritematoso sistémico, Pénfigo. Tumores: Linfoma , Mastocitoma. Shock Séptico, Trauma espinal ???? Inflamación Bloquea el aumento de permeabilidad capilar Contribuye a la estabilidad de la membrana celular Reduce la respuesta a las quininas y toxinas Disminuye la síntesis de histamina Alteran la distribución y función de los leucocitos periféricos Disminuyen la adherencia vascular de los neutrófilos Disminuyen la respuesta de los macrófagos Bloquea la producción de citoquinas y otros mediadores Inmunosupresión Inmunidad celular más afectada que la humoral Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a través del endotelio Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrófagos y eosinófilos Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis Traumatismo agudo (ej.medular) Limitan el daño nueronal preservando la microcirculación Disminuyen la liberación de radicales libres Controla edema e inflamación Bloquea peroxidación de lípidos Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica inmunomediada. Trombocitopenia, Lupus eritematoso sistémico, Pénfigo. Anemia hemolítica autoinmune Canino LOLA Hembra, entera Edad: 6 años Raza: Cocker Spaniel Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14% Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune GCC Caso 1, GCC Por que los glucocorticoides son inmunosupresores?????? -Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a través del endotelio. -Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrófagos y eosinófilos. -Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis -Inmunidad celular más afectada que la humoral Caso 1, GCC MECANISMO DE ACCIÓN Resistencia en los gatos ??? Caso 1, GCC Otros efectos…………………….. 1- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis. Puede producirse hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y hiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Inducción de la FAS en caninos. 2. Proteinuria y patología glomerular en caninos. 3. Supresión del sistema inmune e inflamatorio. Pueden incrementar susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus o herpesvirus). 4. Hipertensión. 5. Ulceras gástricas y hemorragias. 6. Pancreatitis. 7. Cambios de comportamiento. 8. Inducción del parto Caso 1, GCC A CONSIDERAR Interacciones medicamentosas: AINEs Vacunas (sólo a dosis inmunosupresoras) Paracetamol Anfotericina B e inhibidores de la Anhidrasa Carbónica Atropina Anticoagulantes Antidepresivos Tricíclicos Insulina Ciclosporina Digitálicos, Diuréticos Fenobarbital, Fenitoína Mexiletina Bloqueantes neuromusculares Estado Fisiológico Preñez Test Diagnósticos: Intradermoreacciones Test de Laboratorio: ALT, AST, GGT Lipasa, Amilasa Recuento leucocitario Glucosa T3 y T4 Caso 1, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación CONTRAINDICACIONES Infección o fractura intrarticular (vía intraart.) Úlcera corneana Úlceras gastroduodenales Hiperadrenocorticismo Infección viral o bacteriana no controlada Micosis sistémica Tuberculosis Caso 1, GCC Falla Cardiaca Lola Hembra, entera Edad: 6 años Raza: Cocker Spaniel Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14% Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune Insuficiencia renal CONSIDERAR COSTO-BENEFICIO Cirugías Abdominal extensa Fracturas óseas Lesión extensa de tejidos Falla cardíaca congestiva Hipertensión Diabetes Mellitus Insuficiencia Renal Tromboflebitis Caso 1, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Caso 1, GCC ¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ? •Elegir la droga indicada para cada caso •Respetar el ritmo normal de secreción de Gcc endógenos. •Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días). Caso 1, GCC GCC - CLASIFICACIÓN Droga Dosis antiinflamat equivalente (mg) Potencia Antiinflamat relativa Duración Actividad Mineralocorticoide relativa Vida Media(min) de acción posdosis (hs) BASE: GCC libre 1-2 1 55 < 12 La estructura química de cada base es responsable del efecto Metilglucocorticoide o mineralocorticoide y de la duración de acción. Hidrocortisona 20 4 5 ? 90 12-36 Prednisolona 5 4 1 70-200 12-36 Prednisona 5 4 1 (60) 12-36 Triamcinolona 4 5 0 (200) 12-36 Betametasona 0,6 25 0 (300) > 48 Dexametasona 0,75 30 0 120 > 48 Prednisolona Caso 1, GCC Como los GCC actúan a nivel intracelular, la vida media no se relaciona bien con la duración de acción del efecto biológico. Caso 1, GCC -Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida) ESTER o SAL: Esterificación de la base Afecta la solubilidad del GCC y la absorción desde el sitio de administración. Caso 1, GCC SALES SOLUBLES Succinato sódico Fosfato sódico ÉSTERES INSOLUBLES Acetato Acetonida Caso 1, GCC SALES SOLUBLES Succinato sódico Fosfato Sódico ÉSTERES INSOLUBLES Acetato Acetonida Caso 1, GCC Table 3. Available Glucocorticoid Products Intravenous Base Oral Rapid IM Betamethasone Free base Na phosphate Cortisone Dexamethasone Fluprednisolone Hydrocortisone Meprednisone Methylprednisolone Paramethasone Prednisolone Prednisone Triamcinolone Acetate Free base Free base Free base Cypionate Free base Free base Acetate Free base Free base Free base Acetonide Diacetate Na phosphate Intralesional Depot IM Na phosphate + Acetate Acetate Acetate Topical Free base Benzoate Dipropionate Valerate Free base Na phosphate Na succinate Acetate Free base Acetate Na succinate Acetate Acetate Na phosphate Na succinate Acetate Tebutate Na phosphate + Acetate Free base Acetate Na succinate Acetonide Diacetate Hexacetonide Free base Acetonide Caso 1, GCC -Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida) -Elevada unión a proteínas plasmáticas. -Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente (1 l/kg). -Liposolubilidad de moderada a alta -Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente. -Eliminación por metabolismo hepático (gluco y sulfoconjugación) de metabolitos inactivos. (ex: Prednisona y Cortisona prodrogas) -Excreción renal. Vida media de eliminación variable (menos de 3 hs). Caso 1, GCC ¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ? •Elegir la droga indicada para cada caso •Respetar el ritmo normal de secreción de Gcc endógenos. •Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días). Caso 1, GCC Concentración de cortisol y corticosterona endógeno Conceptualización de la supresión por administración de GCC exógenos en la mañana o en la noche Ritmo Normal Diurno 10:00 GCC 20:00 GCC Depresión (20:00 GCC) 8:00 16:00 24:00 8:00 Depresión (10:00 GCC) 8:00 Caso 1, GCC Cortisol endógeno basal: Felino: 3-82.8 ng/ml (17 +/- 2.8) Canino: 15.8 +/- 8 ng/ml No hay evidencia que avale un ritmo circadiano puro en ambas especies -Johnston SD, Mather EC. Feline plasma cortisol (hydrocortisone) measured by radioimmunoassay. Am J Vet Res 1979; 40: 190-2. -Scott SW, Reimers TJ. Iatrogenic Cushings syndrome in the cat. Feline Pract 1982; 12(2): 30-6. -Kemppainen RJ, Peterson ME. Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocytestimulating hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasm alpha-MSH concentrations. Eur J Endocrinol 1996; 134: 602-9. -Kemppainen RJ, Sartin JL. Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, cortisol, and thyroxine in dogs. J Endocrinol 1984; 103: 219-26. Caso 1, GCC Dosificación Primeras reglas: -Utilizar la menor dosis posible durante el menor tiempo para el control de la enfermedad -Considerar la posible variabilidad en la respuesta Dosificación farmacológica: -Dosis inmunosupresora (Dosis antiinflamatoria # Emergencia, shock, terapia corta e intensiva) Dosificación días alternos: Una vez controlados los signos aumentar el intervalo posológico de 24 a 48 hs, utilizando GCC de acción intermedia (Minimiza supresión adrenocortical y otros efectos colaterales). Caso 1, GCC Droga Situación Terapéutica Canino Felino Terapia Reemplazo 1-2mg/kg c/12hs(PO) Antiinflamtorio 2,5-5mg/kg c/12(PO) Anttinflamatorio 0,1-0,2mg/kg c/12-24hs Inmunosupresor 0,2-0,5mg/kg c12-24hs Antiinflamatorio 0,15mg/kg c/12hs Shock, Trauma 2,2-4,4mg/kg Colapso adrenocortical 1-2mg/kg Fludrocortisona Terapia Reemplazo 15-30ug/kg c/24hs 0,1-0,2mg gato Desoxicorticosterona (DOCP) Terapia Reemplazo 1,5-2,2mg/kg c/25d IM 2.2mg/kg c/25d IM Hidrocortisona Betametasona Dexametasona Flumetasona Antiinflamatorio Budesonide Antiinflamatorio GI o local 0,15-0,3mg/kg c12-24hs Intralesional: 0.12-1mg 0,125mg/kg c/8-12hs = = = = No aprobada Caso 1, GCC Droga Situación Terapéutica Antiinflamtorio MetilPrednisolona Antiinflamatorio de depósito, Shock,trauma medular Prednisolona Prednisona Triamcinolona Canino Felino 0,2-0,4mg/kg c12-24hs PO 0,2-0,4mg/kg c/1224hs PO 1mg/kg IM c/3sem 30 mg/kg IV, 2-6hs 15 mg/kg IV Shock 15-30mg/kg IV. rep 4-6hs Trauma,SNC 15-30mg/kg IV. c/12 2mg Antiinflamatorio 0,5-1mg/kg c/24hs 20 mg gato IM 30mg/kg IV, 2-6hs 15 mg/kg IV = o duplicar dosis Reemplazo 0,2-0,3mg/kg c/24hs Inmunosupresor 2.2-6.6mg/kg c/24hs = que prednisolona = que prednisolona Antiinflamatorio 0,5-1mg/kg c/12-24hs Intralesional 1mg c/1cm lesión c/2sem = Depósito 0,1-0,2mg/kg IM/SC c/15d Caso 1, GCC No se recomienda Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Caso 1, GCC CC (ug/ml) EFECTOS TÓXICOS Cc Tóxica Cc Terap Máx. Cc Terap Min. Balance entre el control de la enfermedad y la VENTANA TERAPÉUTICA inducción a los efectos adversos. Tiempo (hs) EFECTOS TERAPÉUTICOS EFECTOS COLATERALES Caso 1, GCC Efectos adversos (menos comunes en felinos) 1-Atrofia Adrenal. Lentamente reversible con el cese de la administración de GCC.(Hipoadrenocorticismo cuando la terapia fue prolongada y el final es abrupto). 2- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis. Puede producirse hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y hiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Inducción de la FAS en caninos. A Pilot Study Comparing the Diabetogenic Effects of Dexamethasone and Prednisolone in Cats. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:215-224. Lowe y col. 3. Proteinuria y patología glomerular en caninos. 4. Supresión del sistema inmune e inflamatorio pueden incrementar susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus o herpesvirus). 5. Hipertensión. 6. Ulceras gástricas y hemorragias. Complications Associated with High-Dose Prednisolone Sodium Succinate Therapy in Dogs with Neurological Injury. J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:129–34. Culbert y col. 7. Pancreatitis. 8. Cambios de comportamiento. Caso 1, GCC Piel Sangre Tejido musculoesquelético Hipotensión aguda Alteraciones electrolíticas Reacciones Alérgicas Caso 1, GCC Caso 1, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Caso 1, GCC -Control de hematocrito -Control efectos colaterales: GI?, Ap. Urinario. Chequeo hematológico y bioquímico -Balance efectos colaterales vs eficacia terapéutica -Considerar modificación de dosis, droga elegida, vía o forma de administración -Adjuntar otras drogas? •Son solo paliativos •Pueden enmascarar signos en una enfermedad Caso 1, GCC Otros USOS TERAPÉUTICOS •TERAPIA DE REEMPLAZO •ANTIINFLAMATORIO Y ANTIALERGICO •TERAPIA INMUNOSUPRESORA •TERAPIA CRONICA PALIATIVA •TERAPIA DE SHOCK Y TRAUMATISMO AGUDO Traumatismo agudo: trauma medular, inflamación musculo esquelética. Trauma medular Canino Macho, castrado 2 años Raza: Doberman Taquipnea, sangrado en mucosa bucal, no se incorpora. Reflejos M.A. normales. M.P. disminuidos, dolor agudo en columna toracolumbar Caso 2, GCC Caso 2, GCC Indicados Neoplasia (efecto inflamatorio) Indicados en circunstancias específicas Enfermedad Neuromuscular Inmunomediada (Polimiositis, Músculos masticatorios) SNC: Meningitis-Arteritis Meningoencefalomielitis granulomatosa Enfermedad discal vertebral: Hansen I y II ?????? Enfermedad Infecciosa (SNC) Miastenia Gravis Contraindicados En combinación con AINES Trauma Craneano (Med. Humana CRASH) ?????????? Trauma Espinal Caso 2,2007 GCC WSAVA Congress, Sydney, Australia 1.Means E, Anderson D, Waters T, et al. Effect of methylprednisolone in compression trauma of the feline spinal cord. J Neurosurg 1981; 55(5):200–208. 2. Braughler J, Hall E. Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on (Na11K1)–ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function. J Neurosurg 1982; 56(6):838–844. 3. Hoerlein B, Redding R, Hoff R, et al. Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin releasing hormone, methylprednisolone,partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 1984; 21:67–77. 4. Braughler J, Hall E. Effects of multi-dose methylprednisolone sodium succinate administration on injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 1984; 61(2):290–295. 5. Braughler J, Hall E, Means E, et al. Evaluation of an intensive methylprednisolone sodium succinate dosing regimen in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1987; 67(1):102–105. 1.Boag A, Otto C, Drobatz K. Complications of methylprednisolone sodium succinate therapy in dachsunds with surgically treated intervertebral disc disease. J Vet Emerg Crit Care 2001; 56(5):1076–1083. 2. McCutcheon E, Selassie A, Gu J, et al. Acute traumatic spinal cord injury 1993–2000: a populationbased assessment of methylprednisolone administration and hospitalization. J Trauma 2004;56(5):1076– 1083. 3. Heary R, Vaccaro A, Mesa J, et al. Steroids and gunshot wounds to the spine. Neurosurgery 1997; 41(3):576–584. 4. Hanson S, Bostwick D, Twedt D, et al. Clinical evaluation of cimetidine, sucralfate, and misoprostol for prevention of gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal cord surgery.Am J Vet Res 1997; 58:1320–1323. 5.William W. Bush, Deena M. Tiches,Christina Kamprad, Robert J. Murtaugh,Christina S. Barr, Functional outcome following hemilaminectomy without methylprednisolone sodiumsuccinate for acute thoracolumbar disk disease in 51 non-ambulatory dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007; 17(1): 72– 76) Caso 2, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Caso 2, GCC Dosificación rápida, sal soluble, aplicación IV, efecto glucocorticoide, tto corto Situación Droga Metil- Prednisolona Dexametasona Terapéutica Shock,trauma medular Shock, Trauma Canino Felino 30mg/kg IV, 230 mg/kg IV, 2-6hs 6hs 15 mg/kg 15 mg/kg IV IV 2,2-4,4mg/kg 2,2-4,4mg/kg Caso 2, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Prevención GI Caso 2, GCC Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Caso 2, GCC Evaluación de la terapéutica -Control neurológico -Considerar tiempo de tratamiento -Usar protectores por mayor tiempo del tratamiento con glucocorticoides -Chequeo sanguíneo Caso 2, GCC Cada situación clínica necesita una droga especifica y variables a considerar..... Insuficiencia adrenocortical: de elección drogas con actividad mineralocorticoi: Hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona Desórdenes alérgicos: prednisolona, prednisona, metilprednisolona oral. Reacciones anafilácticas: dexametasona, elegir formulaciones acuosas de corta acción Inflamación: Ojo, Asma, Colitis ulcerativa, Dermatitis, Otitis, Musculoesquelético: Una vez controlada la sintomatología, utilizar la menor dosis posible, días alternos. (Ojo las formulaciones de depósito e inyecciones repetidas).Considerar uso tópico. Tumores: Linfoma , prednisolona y prednisona. La remisión es poca y la resistencia es rápida, usar en combinación con otras drogas. Mastocitoma: Prednisolona y prednisona. Shock Séptico: Resultados contradictorios. Formulaciones de acción rápida de Metilprednisolona y prednisolona, dexametasona sodio fosfato vía IV. Antiinflamatorios no esteroides AINES Efecto antiinflamatorio antiagregante, antitérmico analgésico Situación clínica Displasia Cadera Canino, Bull Terrier <MORO> 3 años, Macho, entero Dolor cuando lo sacan a pasear Decaimiento Rx: Displasia de cadera AINE CASO 1 AINES INFLAMACIÓN Indicaciones : panosteitis, hipertrofia osteodistrófica, inflamación odontológica, meningitis, tumores óseos especialmente luego de una biopsia, mastitis, poliartritis, cistitis, otitis, enfermedades inflamatorias dermatológicas o traumas. Inflamación musculoesquelética Osteoartritis: Los antiinflamatorios no selectivos han demostrado poder acelerar el proceso de destrucción articular en la osteoartritis, inhibiendo la síntesis de proteoglicanos DOLOR -Dolor moderado a severo agudo -Algunos estudios describen que las drogas inhibidoras COX-1 son más efectivas que las drogas selectivas COX-2. -Espectro de indicaciones analgésicas muy amplio Uso quirúrgico y posoperatorio muy difundido (en cirugías ortopédicas y procedimientos de tejidos blandos). -AINES + Opiaceos Sinergismo CASO 1 AINES FARMACODINAMIA DE LOS AINEs Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica Caso 1, AINES PACIENTE A Valores de urea y creatinina aumentados PACIENTE B Se lo esta dosificando con prednisolona (de acción intermedia, cada 48 hs) PACIENTE C Antecedentes de ulcera gastroduodenal PACIENTE D Edad 5 años, antecedentes de hipersensibilidad PACIENTE E Edad 15 años, valores renales normales PACIENTE F (MORO) Edad 3 años, valores renales normales Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico -Tratamiento prolongado -Vía oral -Droga con acción antiinflamatoria y analgésica CASO 1 AINES Salicilatos: ácido acetil salicílico, acetilsalicilato de lisina, salicilato sódico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina, benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina. Derivados del ácido arilacético: fentiazaco, namubetona. aceclofenaco, diclofenac, Ácidos aryl propiónicos: carprofen, flurbiprofen, vedaprofen, ketoprofen, fenbufeno, ibuprofen, indoprofeno, naproxen, benoxaprofeno, fenoprofeno, ácido tiprofénico, butibufeno, ibuproxan, suprofen. Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina, glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina. Derivados del ácido antranílico: ácidos fenámicos: flufenámico, mefenámico, niflúmico, tolfenámico, etofenámico, meclofenámico, clonixinato de lisina, flunixin. Pirazolonas y pirazolidindionas: antipirina, amidopirina, dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona, propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona, benzipiperilona. Derivado del Paraminofenol: acetaminofeno. Oxicamos: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam, meloxicam. Coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. (Van Ryn y col., 2000). Marca Droga Laboratorio manufacturador, distribuidor y año de aprobación de la FDA Etogesic etodolac Fort Dodge Animal Health, 1998 Rimadyl carprofen Pfizer Animal Health, 1996 (comp); 1999 (tabletas); 2003 (inyectable) Deramaxx deracoxib Novartis Animal Health US Inc., 2002 Metacam meloxicam Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc., 2003 (suspensión oral e inyectable) Zubrin tepoxalin Schering-Plough Animal Health Corp., 2003 0,2 mg/kg c/24 hs PrevicoxDosis ataque: firocoxib Ketofen Novox CASO 1 AINES Mant: 0,1 mg/kg c/24 hs ketoprofen carprofen genérico Merial , 2004 Merial, 1992 IMPAX Laboratories Inc./Vedco Inc., 2005 Diferencias moleculares entre las dos ciclooxigenasas COX-1 COX-2 Tyr 385 Iso 523 Arg 120 Val 523 COX-1 vs. COX-2 Procesos fisiológicos COX-1 COX-2 Ovulación Implantación Parto no esencial no esencial esencial Resolución inflamatoria Agregación plaquetaria Desarrollo perinatal renal Remodelación del ductus arterioso no esencial esencial esencial sin rol no esencial esencial fn compensadora esencial es necesario la inhibición de las dos enzimas ? no esencial esencial esencial fn compensadora ambas poseen un rol esencial Ulceración gástrica Cicatrización de úlcera Supervivencia Stem Cell Tumores intestinales esencial esencial fn compensadora PG implicada PGE2 PGI2 PGF2α PGD2, 15deoxyPGJ2 TXA2 ND TXA2 / PGH2 ND ND ND Smith y Langenbach, 2001. fn: función INDICE COX-1/COX-2 COX-1 (IC50): COX-2 (IC50) Cuanto más amplio es este cociente, mayor es la selectividad sobre la COX-2. Los inhibidores preferenciales de la COX-2 poseen índices mayores a 1 y cuando tienen un mayor poder inhibitorio sobre la COX-1 poseen índices menores a 1 a) sistemas con enzimas animales, células animales o líneas celulares b) ensayos con enzimas recombinantes, líneas celulares humanas o células sanguíneas humanas (plaquetas o monocitos) INTRA E INTERENSAYO c) losVARIABILIDAD ensayos más nuevos con células animales o humanas NO SE TOMA EN CUENTA target para el efecto adversoVARIABLES o terapéuticoFARMACOCINÉTICAS (células de mucosa gástrica, condrocitos, o sinovitos). PRECAUCIÓN Especie Aspirina Indometacina Flunixin Diclofenac Fenilbutazona Ketoprofen Ac. Meclofenámico Ac. Tolfenámico Carprofen (rac) Meloxicam Nimesulide Etodolac Celecoxib Ibuprofeno Piroxicam Naproxen Rofecoxib Firocoxib Humano 0.32 0.01* / 0.56 ND 1.97*/ 26 ND 0.12 12.12 canino 0.36 1.50 0.63 3.00 0.6 / 9.74 0.50 5.00 ND 0.02* 2.71* 5.26* / 58.22 7.92 1.45* 1.06* / 0.59 1.27 1.13 75* ND 13.30 5.35 2.9 / 10 8.50 6.30 9.00 0.74 1.75 ND ND 384.00 felino equino ND ND ND ND ND ND ND ND 0.08 0.30 ND 1.60 ND ND ND 5.50 / 28♣ ^ 3.50♣ ND ND ND ND ND ND ND 58^^ ND 1.60 3.80 *** ND ND ND ND ND ND ND ND Índices COX-1: COX-2 en caninos extraídos por distintos autores Autor Streppa Ricketts Ensayo-COX-1 S.E. Plaquetas Ensayo-COX-2 S.E.+ LPS Aspirina 0.38 Indometacina Flunixin Ibuprofen Piroxicam Diclofenac ND ND 0.74 2.03 ND Fenilbutazona 9.74 Ketoprofen Ac. Meclofenámico KayBrideau Wilson McCann Gierse Mugford LCc S.E. S.E. S.E. LCc LCc+endot LCc+PM LCc+ LPS S.E.+ LPS S.E.+ LPS LCc+ LPS oxina A 0.17 5.06 menor a 0,34 ND 0.63 ND ND ND mayor a 2.64 0.23 15.40 Ac. Tolfenámico ND Carprofen ND ND 0.36 ND ND ND ND ND ND ND 4.00 ND ND ND 1.00 1.50 ND ND 1.75 3.00 ND ND ND ND ND 0.06 ND ND ND ND ND 0.60 ND ND ND 0.36 ND 0.60 ND 0.50 5.00 ND ND ND ND 15.00 ND ND 13.30 ND ND 16.80 129.00 1.75 6.50 5.35 7 65 Meloxicam 2.72 2.90 12.27 10.00 ND ND ND Nimesulide Etodolac Celecoxib Deracoxib ND 0.53 ND ND 38.00 0.52 ND ND ND ND ND ND ND ND 9.00 ND 8.50 6.30 ND ND ND ND ND 12 ND 3.4 ND 1275 Rápida y buena absorción Elevada unión a proteínas plasmáticas Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente Liposolubilidad de moderada a alta, Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente Bajo volumen de distribución: 0.09-0.5 l/kg Eliminación por metabolismo hepático (citocromo P450 o glucuronidación) Vida media de eliminación 20 hs. CASO 1 AINES Si hubiéramos elegido aspirina? Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno? EFECTOS COLATERALES: GI, RENAL, CV, HIGADO CASO 1 AINES EFECTOS COLATERALES Reino Unido EEUU Canadá Prescripción anual de AINEs 20 millones 70 millones 10 millones Ingresos relacionados con AINEs 3500-12000 76000 3900 Muertes relacionadas con AINEs ? 7600 365 Medicina veterinaria: incidencia desconocida Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno? Efectos renales • Las PG sintetizadas en corteza y médula son útiles en el mantenimiento de la perfusión renal, producen también la liberación de renina y actúan en la homeostasis del sodio, potasio y el metabolismo del agua. • La producción sistémica de PGE2 parece depender de la COX-1 y la biosíntesis de PGI2 y secreción de renina se vincula a la COX-2. • Los efectos clínicos más significativos de los AINEs sobre el riñón son la alteración en la excreción de sodio y potasio y disminución de la perfusión renal . • Nefritis tubular intersticial exclusiva o crónica con necrosis papilar, síndrome nefrótico, Nefropatía asociada a analgésicos. • Evaluación en situaciones quirúrgicas y ttos prolongados. A dosis terapéuticas, no se han evidenciado diferencias en el efecto renal entre drogas no selectivas y Coxibs CASO 1 AINES Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno? Efectos en el hígado • Toxicidad más marcada con arylpropiónicos Bromfenac, ibufenac, y benoxaprofen fueron retirados de la venta ya que presentaron toxicidad hepática fulminante (incidencia muy baja). Son escasos los reportes en medicina veterinaria. (carprofen) • Toxicidad del acetaminofeno • • CASO 1 AINES Efectos cardiovasculares • La aspirina y drogas inhibidoras no selectivas pueden prolongar los tiempos de sangría y de protrombina, llevando a severas diátesis hemorrágicas sobre todo, en los pacientes susceptibles (hemofilia o sometidos a cirugía) • SANGRADO GASTRODUODENAL • • • El uso indiscriminado de drogas selectivas COX-2, sin reducir la actividad de la COX-1 con la producción de TXA2, podría alterar el balance entre PGI2 y TXA2 y promover un estado protrombótico, causando riesgos cardiovasculares. Dentro de los efectos cardíacos adversos que han aparecido con el uso de estas drogas se encuentra el infarto de miocardio, arresto cardíaco y embolismo pulmonar. ROBECOXIB- VALDECOXIB CASO 1 AINES Deracoxib Firocoxib • Anorexia parcial, decaimiento • Anorexia parcial, decaimiento, vómitos o materia fecal con sangre Gastrointestinal perforation in five dogs associated with the administration of meloxicam. Trevor B. Enberg, Laurence D. Braun, Alan B. Kuzma. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 16(1) 2006, pp 34^43 CASO 1 AINES CASO 1 AINES CASO 1 AINEs Efectos en TGI: Mecanismos • la fosforilación LOCAL: al Desacoplan ser ácidos débiles, penetran en lasoxidativa células de la mucosa, seAlteran ionizan yyoriginan edema y hemorragia, facilitando de aumentan las concentraciones de lesión Calcio célula parietal y la protección del moco. Alteran la permeabilidad celular GENERAL: se relaciona con la inhibición de COX. La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la síntesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienos que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas. • ≅40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no. OJO con Inhibidores selectivos COX-2 !!!! La inhibición COX-2 podría interferir el efecto beneficioso de la misma en las fases finales de la cicatrización de la úlcera, y daría lugar a ↑ Nº úlceras complicadas sin síntomas o bien retrasar el proceso de cicatrización. Evolución de lesiones macroscópicas y microscópicas producidas durante un tratamiento subcrónico con drogas selectivas y no selectivas Scores macroscópicos e histológicos expresados en gráficos lineales en función de los días de tratamiento. •No existió una correlación entre las concentraciones de MLX y KTF durante el tratamiento subcrónico y el grado de inhibición de la actividad de COX-1 o las lesiones gástricas halladas. •No existió una correlación entre los hallazgos histopatológicos y lo observado por endoscopia (o. macroscópica). Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Prevención Caso 1, AINEs Prevención de efectos colaterales inducidos por AINEs • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo Grupos de riesgo de úlcera gástrica • UsarAINEs: protectores: Omeprazol, Misoprostol •Antihistamínicos Edad >60 años (3,5 veces H2 más riesgo y los >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa) • Evitar uso •indiscriminado, utilizar la droga Antecedentes de úlcera • Uso caso de corticoides indicada en cada • Uso anticoagulantes (p/hemorragia digestiva) • •Utilizar tópicos ConsumoAINEs de tabaco y alcohol (se asocian a riesgo más levado pero sin significación estadística) DROGAS ANTIEMETICAS Y PROTECTORAS DIGESTIVAS Centro Superior Aparato vestibular ZQG Centro vómito ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA C.S. ACETiLCOLINA(M1) HISTAMINA (H1) serotonina(5-HT) adrenalina (alfa2) A.V. Serotonina(5HT) HISTAMINA (H1) ACETILCOLINA(M1) SEROTONINA(5-HT3) DOPAMINA (D2) Neurokinina (NK-1) ZQG SEROTONINA (5HT3) HISTAMINA (H1) ACETiLCOLINA(M1) DOPAMINA (D2) ADRENALINA (alfa2) c.v. ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA DROGAS ANTIEMÉTICAS ACCIÓN CENTRAL Antagonistas dopaminérgicos: -Metoclopramida, Domperidona -Fenotiazinas (clorpromazina, acepromazina) ZQG: Antagonistas de la serotonina Ondasentrón Ap.Vestibular: AntiH1 Difenhidramina, Dimenhidrato ACCIÓN PERIFÉRICA: Hielo Bebidas frías H+ H+ H+ H+ H+ + H H+ / K+ ATPasa K+ ACETILCOLINA GASTRINA CELULA ECL HISTAMINA -ANTAGONISTAS COMPETITIVOS H2 -INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES -ANTIMUSCARÍNICOS -ANÁLOGOS DE LA PGE2 -ORGANOPROTECTORES -ANTIÁCIDOS NUETRALIZANTES INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA PROTECTORES DE MUCOSA NEUTRALIZANTES DE LA SECRECIÓN DROGAS ANTIULCEROSAS H+ H+ H+ H+ H+ H+ / K+ ATPasa K+ ACETILCOLINA GASTRINA CELULA ECL ANTIH2 HISTAMINA Agentes antihistamínicos (cimetidina, ranitidina, famotidina) % efecto 100% DIFERENCIA DE POTENCIA ENTRE AGENTES (C<R<F) CIMETIDINA: INMUNOMUDULADOR, SUPRIME EL EFECTO DE LAS CEL T, INHIBE EL SISTEMA MICROSÓMICO ENZIMÁTICO 50% INDICACIONES: Sólo tratamiento Droga F DE50 Droga R DE50 Droga C DE50 Log dosis Inhibidores de la bomba de protones Deriv. sulfonamídico omeprazol + H+ omeprazol S S H+/K+Atapasa K+ omeprazol Inhibidores de la bomba de protones Deriv. sulfonamídico omeprazol + H+ omeprazol S S H+/K+Atapasa K+ METABOLISMO POR CITOCROMO P450, Interacciones farmacodinámicas omeprazol omeprazol DROGAS ANTIULCEROSAS H+ H+ H+ H+ H+ + H H+ / K+ ATPasa K+ PG E2 PG E2 ACETILCOLINA GASTRINA CELULA ECL HISTAMINA ORGANOPROTECTOR: SUCRALFATO NEUTRALIZANTE: ANTIÁCIDOS ALUMINIO + SACAROSA H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ + H POLíMERO DE SACAROSA -Magnesio -Aluminio -Combinación NEUTRALIZANTES: ANTIÁCIDOS H+ + H+ H + H + H + H H+ H+ H+ / K+ ATPasa K+ H+ H+ + H H+ Prevención úlceras inducidas por AINEs Antihistamínicos H2 • Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica (metanálisis). Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas Omeprazol • Eficacia(20 mg) más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis G-I CASO 1 AINEs Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica CASO 1 AINEs INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONOCIDAS: CORTICOIDES FLUOROQUINOLONAS?????? BETA BLOQUEANTES FUROSEMIDA, INH DE LA ECA DROGAS CON ALTA UNION A PROTEÍNAS Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Lauren A. Trepanier. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 15(4) 2005, pp 248^253 PREVENIR COMPLICACIONES •Monitorización clínica •Controles de laboratorio: Urea,Creatinina Sangre en MF, Hto Análisis Urinario Completo CASO 1 AINEs Situación clínica Cardiomiopatía Hipertrófica Felino hembra MATILDA, 4 años Decaimiento, adinamia Miembros posteriores fríos, Ecografía: cardiomiopatía hipertrófica Antecedentes de tromboembolismo en miembros posteriores AINE CASO 2 AINEs ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA -Aspirina acetila en forma irreversible, duración de acción 7-10 días. -Drogas selectivas, sin efecto antitrombótico -Paracetamol podría prevenir el infarto de miocardio (30 mg/kg) (Merrill y col., 2004) --Solo para la prevención, para el tto utilizar heparina Tto: Ac. Acetil Salicilico Dosis: 40-80 mg gato cada 72 horas. 5 mg gato cada 72 horas. Combinación con clopidogrel (7 mg c/24 hs Alteraciones gastrointestinales CASO 2 AINEs RELACION DOSIS-EFECTO Fiebre, deshidratación y ac. metabolica Dosis de AINE por día Hiperventilación alc. respiratoria Antiinflamatorio Analgésico/ antipirético Antiagregante Shock, coma, Insuf.resp., renal y muerte. RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO Cc terapéutica mínima EFECTOS CASO 2 AINEs Situación clínica Indicación / contraindicación Esquema terapéutico Efectos adversos Evaluación de la terapéutica CASO 2 AINEs Por sus efectos adversos, la administración de AINEs sólo debería ser considerada en animales normotensos, bien hidratados, con función renal y hepática normal, sin anormalidades hemostáticas ni evidencia de ulceración gástrica. •El estado general del paciente influye en la decisión del uso o no de los AINEs. •Los perros y gatos son más susceptibles que los humanos a la intoxicación con este tipo de drogas. •NO EXTRAPOLAR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! MUCHAS GRACIAS e-mail: [email protected]
