Rev Neurol - Revista de Neurología

C.
CASAS-FERNÁNDEZ
V CURSO
DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
que, según su grado, condiciona el fenotipo del proceso. Desarrollo.
Se estudian las principales canalopatías relacionadas con síndromes
epilépticos idiopáticas de herencia simple en las que hasta ahora se
han codificado cuatro genes: las convulsiones neonatales familiares
benignas, la epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus y la
epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal. Conclusiones. Los canales iónicos, tanto dependientes del voltaje como del
receptor, están implicados en la génesis de síndromes epilépticos idiopáticos, y su importancia viene dada por su aporte al conocimiento de
la epileptogénesis y su aplicación a la investigación de fármacos que
modifiquen la causa inicial de las crisis. En la actualidad, puede
afirmarse que las epilepsias idiopática, al menos una parte de ellas,
parecen configurar una familia de canalopatías. [REV NEUROL 2000;
30 (Supl 1): S 42-6] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10042.pdf]
Palabras clave. Canalopatías. Convulsiones neonatales familiares benignas. Epilepsia. Epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo
frontal. Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus. Genética.
grau, condiciona o fenotipo do processo. Desenvolvimento. São estudadas as principais patologias dos canais, relacionadas com síndromas epilépticos idiopáticos de transmissão simples, em que até à data
se codificaram em quatro genes: as convulsões neonatais familiares
benignas, a epilepsia generalizada com convulsões febris plus e a
epilepsia autossómica dominante nocturna do lóbulo frontal. Conclusões. Os canais iónicos, quer dependentes da carga, quer do receptor,
estão implicados na génese de síndromas epilépticos idiopáticos e a
sua importância é dada pelo seu contributo no conhecimento da epileptogénese e à sua aplicação na investigação de fármacos que modifiquem a causa inicial das crises. Presentemente, pode afirmar-se que
as epilepsias idiopáticas, ou pelo menos parte destas, parecem configurar uma família de patologias dos canais. [REV NEUROL 2000; 30
(Supl 1): S 42-6] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10042.pdf]
Palavras chave. Convulsões neonatais familiares benignas. Epilepsia
autossómica dominante nocturna do lóbulo frontal. Epilepsia generalizada com convulsões febris plus. Genética. Patologia dos canais.
Aspectos más recientes de la genética de las epilepsias
C. Casas-Fernández
RECENT ASPECTS OF THE GENETICS OF EPILEPSY
Summary. Introduction. In recent years major advances have been made in localizing the genes responsible for different types
of epilepsy. This progress has been determined, amongst other things, by the discovery of diverse genotypes which do not always
correspond to the same phenotype, a fact which has opened interesting fields of investigation. However, all these advances make
it necessary to restructure the current classification of the epilepsies and epileptic syndromes of the International League Against
Epilepsy (ILAE), in which the new syndromes which have now been identified were not contemplated, in spite of having clearly
defined characteristics. Development. The new approach to the genetics of epilepsy and the progress which, no doubt, will be
made in the future will lead to a new attitude not only regarding diagnostic protocols, in which it will be necessary to know all
the possible variations of the phenotypes of the different syndromes identified, but also the relevant considerations regarding
genetic counselling, programmes of treatment and preventive measures which will have to be undertaken. We discuss the genetic
aspects of different epileptic disorders, including those classically considered to be of idiopathic origin, to those of symptomatic
origin whether due to structural changes in the nervous system or metabolic diseases with epileptic features at some stage of the
condition. Five categories are established following these different criteria: 1. Idiopathic generalized epilepsies, 2. Partial
epilepsies, 3. Progressive myoclonic epilepsies, 4. Dysgenetic syndromes and chromasome anomalies and 5. Metabolic diseases. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 46-59] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10046.pdf]
Key words. Dysgenetic syndromes. Genotype. Idiopathic generalized epilepsies. Metabolic diseases. Partial epilepsies. Phenotype. Progressive myoclonic epilepsies.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años se ha llevado a cabo un cambio espectacular en
la investigación y conocimiento de las bases genéticas de la epilepsia, pues cada vez con mayor precisión se determinan los mecanismos celulares, subcelulares y moleculares del fenómeno convulsivo, así como sus posibles alteraciones sobre la base de las mutaciones
génicas que, mediante su interrelación con factores medioambientales, finalmente conducen a un fenotipo convulsivo. Todo ello
aboca, sin duda, a la necesidad de conocer con detalle los nuevos
síndromes epilépticos, para poder enfocar el diagnóstico genético
Recibido: 13.03.00. Aceptado: 03.05.00.
Presidente de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica. Sección de
Neuropediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia,
España.
Correspondencia: Dr. Carlos Casas Fernández. Avda. Primo de Rivera, 10,
2.º 14. E-30008 Murcia. E-mail: [email protected]
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adecuadamente, pero, además, progresivamente irá llevando al diseño de nuevos fármacos antiepilépticos (FAE) [1-4].
En la actualidad, se desconocen los mecanismos moleculares
íntimos que vinculan los fenotipos con los genotipos epilépticos [5];
este aspecto quizás es el que proporciona un mayor reto a la epileptología de los próximos años y en donde se abre un campo de investigación de incalculable interés. La alteración puntual de uno o de
varios genes (genotipo) provoca un trastorno funcional a diferentes
niveles (canales iónicos, receptores, neurotransmisores, etc.) que
condiciona una alteración crítica de la excitabilidad neuronal, responsable última de la manifestación clínica (crisis epiléptica). Esta
posee unas características específicas (fenotipo epiléptico) condicionadas por una serie de factores, entre los que cabe destacar la
edad de inicio y de resolución, la semiología convulsiva, las alteraciones electroencefalográficas ictales e interictales, la asociación o
no con retraso mental, la existencia de sintomatología neurológica
estática o progresiva y, finalmente, el pronóstico del proceso [1]. De
la combinación de las diferentes posibilidades se generarán las diversas epilepsias y síndromes epilépticos (Figs. 1 y 2).
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Para el análisis de todo ello debe recordarse que la epilepsia puede aparecer como
consecuencia de una alteración cerebral, con
base estructural y/o metabólica, o como
expresión de una susceptibilidad heredada
a la hiperexcitabilidad cortical, que –como
es bien sabido– son los límites conceptuales entre la epilepsia sintomática e idiopática. Se acepta que entre el 40 y el 50% de
las epilepsias pertenecen al grupo de las
generalizadas idiopáticas (EGI), en las que
se considera la existencia de una base genética, asimismo asumido en las epilepsias
parciales (EP) hereditarias –como se comentará más adelante–; pero incluso se atribuye a factores genéticos la razón por la
que algunos individuos desarrollan una epilepsia tras una injuria cerebral adquirida,
como por ejemplo un traumatismo craneoencefálico, y otros no [1-3,5]. En definitiva, no puede entenderse la epileptología
moderna sin un conocimiento clínico del
significado etiológico de estas consideraciones genéticas.
Figura 1. Posible afectación genética (genotipo) que produce anomalías en diferentes niveles funcionales, responsables de una alteración en la excitabilidad neuronal, origen de los diversas posibilidades de expresión epiléptica (fenotipo epiléptico). (Tomado de Prasad et al [1]).
GENERALIDADES
Las epilepsias pueden heredarse a través de
cualquiera de las formas de herencia humana, desde la herencia tradicional, que se lleva
a cabo a través de un solo gen (mendeliana)
con diferente rasgo (autosómica dominante, recesiva o ligada a X), a la forma más
compleja mediante herencia poligénica o
multifactorial. Pero también pueden aparecer como consecuencia de una alteración
de parte o de todo un cromosoma, o a través
de una herencia no tradicional, como puede
ser la mutación del genoma mitocondrial o
la repetición anormal de una secuencia de
ADN [1-4].
Figura 2. Características que deben considerarse al analizar los numerosos fenotipos epilépticos:
a) Diferentes manifestaciones semiológicas; b) Distinta expresividad en epilepsias y síndromes
epilépticos. (Tomado de Prasad et al [1]).
Herencia por defecto de un gen
Se han determinado en diferentes epilepsias y síndromes epilépticos, que posteriormente se mencionarán; no obstante, es preciso
realizar algunas consideraciones sobre la disyuntiva entre el fenotipo y genotipo de las diversas epilepsias y síndromes epilépticos,
que en muchas ocasiones carecen de una traducción clínica coincidente, hecho que puede inducir a errores conceptuales.
– En algunas epilepsias en las que se ha identificado un gen
responsable, como la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) y las
convulsiones neonatales familiares benignas, la afectación del
locus tiene una evidente heterogeneidad en su expresividad
clínica [1-3,6], esto es, en el fenotipo convulsivo, entre los
individuos afectados, incluso aunque correspondan a una
misma familia [6].
– Asimismo, en los ejemplos anteriormente mencionados se ha
comprobado que mutaciones en loci diferentes pueden producir un fenotipo epiléptico similar. Esta circunstancia también
se aprecia en las epilepsias mioclónicas progresivas (EMP),
donde, por vías fisiopatogénicas diversas que obedecen a mu-
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taciones distintas, se llega a un mismo fenotipo epiléptico
(epilepsia mioclónica) [1]. En otras ocasiones, variaciones
alélicas dentro del mismo locus pueden condicionar a su vez
diferentes fenotipos.
– Algunos síndromes epilépticos idiopáticos son poligénicos,
es decir, resultantes de la suma de numerosas mutaciones
genéticas [1,7].
– En ocasiones existe una franca interacción entre factores genéticos y medioambientales, de forma que los primeros son
responsables de la susceptibilidad a la epilepsia, y los segundos son precisos para que haya expresividad clínica, ejemplos
de ello son las epilepsias fotosensibles [8] o las convulsiones
febriles [9].
– Algunas epilepsias se producen al ‘desenmascararse’ un defecto genético como consecuencia de una injuria cerebral adquirida; el ejemplo se halla en las epilepsias de aparición postraumática que se desarrollan más fácilmente en los individuos con antecedentes familiares de epilepsia [1].
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Anomalías cromosómicas
En este apartado se incluyen las trisomías, deleciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones, etc., que usualmente condicionan alteraciones somáticas de diversa localización, pero que también pueden ser responsables de un determinado fenotipo epiléptico
electroclínico, como ocurre, por ejemplo, en el síndrome de Angelman [10,11].
Mecanismos no mendelianos
Dentro de este apartado es necesario remarcar el concepto conocido
como imprinting genómico (impresión o impronta genómica), que
define un patrón de herencia no mendeliana, el cual puede dar lugar
a un fenotipo diferente, según la anomalía proceda del padre o de la
madre, y cuyos ejemplos característicos son los síndromes de Angelman y de Prader Willi, que se comentarán más adelante [12].
En relación directa con el desarrollo de la enfermedad que nos
ocupa, destacan dos mecanismos de gran significado y que actualmente deben analizarse como una posibilidad más en la herencia
de determinadas epilepsias y síndromes epilépticos: la herencia
mitocondrial y los procesos derivados de la repetición anormal de
tripletes de nucleótidos.
El ADN mitocondrial y sus mutaciones se transmiten por la
madre, ya que el cigoto recibe toda la carga mitocondrial del óvulo
materno, aunque, obviamente, pueden resultar afectados tanto los
varones como las mujeres. La mutación puede tener mayor o menor
expresión en los diferentes tejidos y órganos, y se asevera que la
proporción entre mitocondrias normales y mutantes en un determinado tejido condicionará la gravedad de la sintomatología [1,13].
Los síndromes derivados de la repetición anormal de tripletes
de una secuencia de ADN son expresión del fenómeno conocido
con la denominación de anticipación genética o, lo que es igual,
el empeoramiento del fenotipo después de generaciones sucesivas
por incremento del número de repeticiones del triplete; un ejemplo característico es el síndrome del X frágil [1,2,14].
Finalmente, en ocasiones, la epilepsia se ha relacionado con
la herencia de expansiones estables de ADN denominadas secuencias minisatélite (repeticiones tándem); se considera que esta
posibilidad está implicada en la epilepsia mioclónica progresiva
del tipo Unverricht-Lundborg [15].
CARTOGRAFÍA DE LOS GENES DE LAS EPILEPSIAS
Debe tenerse presente que la búsqueda de las bases genéticas de
la epilepsia choca frontalmente, en muchas ocasiones, con las
clasificaciones existentes sobre las crisis epilépticas, las epilepsias y los síndromes epilépticos. Actualmente, manejamos criterios de clasificación que relacionan factores dependientes de la
edad, hallazgos del electroencefalograma (EEG), e incluso la edad
de posible desaparición de las crisis [16,17]. En varios trabajos de
investigación sobre genética epiléptica se ha considerado que
diversos síndromes podían clasificarse como hereditarios por razón de los datos de la historia familiar, presentación clínica semejante y características del EEG, pero –como anteriormente se ha
comentado– la expresión del fenotipo no obliga, de forma inequívoca, a un mismo genotipo; al contrario, existe la posibilidad de
un fenotipo variable para un mismo origen genético. Estas aseveraciones quizás nos lleven a comprobar, en un futuro próximo,
sustanciales variaciones de las actuales clasificaciones de la International League Against Epilepsy (ILAE) [1-3].
Es muy probable que procesos fisiopatogénicos diferentes y,
por lo tanto, genes distintos determinen el debut, desarrollo y fina-
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Figura 3. Sistemática seguida para el adecuado desarrollo de la cartografía
de los genes responsables de las epilepsias y síndromes epilépticos.
(Tomado de Prasad et al [1]).
lización de las epilepsias. En este sentido desempeñan un papel
determinante mecanismos como los canales iónicos de membrana
[18], la transmisión sináptica excitadora o inhibidora en los circuitos corticales o subcorticales, y los factores neuromoduladores, que,
aislada o conjuntamente, influyen sobre las bases de la hiperexcitabilidad neuronal [1]. El reto está en llegar a conocer todas las bases
genéticas de estos mecanismos, lo que sería igual que conocer la
base molecular de dicha hiperexcitabilidad neuronal, que, en definitiva, es el eje sobre el que pivota la fisiopatología epiléptica.
Los pasos establecidos para llevar a cabo la cartografía de los
genes responsables de las diferentes epilepsias y síndromes epilépticos requiere una rigurosa sistematización; así, resulta de especial
importancia el conocimiento detallado, clínico y neurofisiológico,
de las diferentes epilepsias y síndromes epilépticos, para identificar
a los individuos afectados y a los hipotéticos portadores, con el fin
de seleccionar un pedigrí suficientemente amplio y en el que pueda
desarrollarse la investigación genética. Ambas tareas están supeditadas a una infraestructura clínica adecuada [1,3].
A partir de ese momento comienza la investigación genética
especializada, con los análisis de ligamiento, en los que se examina
la extensión con la que un gen es heredado, y en donde adquiere su
mayor importancia el poder contar con familias amplias en las que
haya muchos sujetos afectados durante varias generaciones. La
utilidad de los estudios de ligamiento se circunscribe al aislamiento
de genes de epilepsias con patrón hereditario mendeliano y que son
genéticamente homogéneas, sin embargo, son las menos frecuentes, pues la mayoría presentan un patrón hereditario complejo [1-3].
La localización de un gen puede establecerse mediante el método de la clonación posicional, donde sólo se busca determinar el
gen o genes responsables de la epilepsia, sin realizar valoraciones
a priori de su función. Ejemplos de epilepsias cartografiadas siguiendo este método son la epilepsia mioclónica progresiva de
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Unverricht-Lundborg o la epilepsia frontal nocturna autosómica
dominante. Asimismo, puede recurrirse a la técnica del gen candidato, en donde se parte de información sobre la posible función de
dicho gen en la génesis del proceso epiléptico. Une tercera vía sería
la combinación de las dos anteriores, y el ejemplo de utilización de
este último método son las crisis neonatales familiares benignas [1].
Posteriormente, se pasa a la identificación de la proteína que
es codificada por el gen afectado y a establecer la función biológica que desarrolla. Desde este momento ya es posible realizar un
diagnóstico prenatal adecuado, al tiempo que se abren las puertas
para futuros programas terapéuticos con el diseño de nuevos fármacos dirigidos específicamente en cada caso. No obstante, aunque estas consideraciones generales son de necesario conocimiento
para los clínicos, conllevan una complejidad que exige una formación específica en neurobiología y bioinformática que sobrepasan
el enfoque de este trabajo [1] (Fig. 3).
A continuación, se describirán aquellos procesos epilépticos
en los que se ha identificado un gen o genes responsables de su
origen, tanto en procesos clásicamente conocidos como de etiología idiopática, como en aquellos otros en los que la epilepsia
forma parte de un cuadro más amplio, con una base estructural y/
o metabólica que les confiere el calificativo de epilepsias sintomáticas. Se considerarán por este orden: 1. Epilepsias generalizadas
idiopáticas; 2. Epilepsias parciales; 3. Epilepsias mioclónicas
progresivas; 4. Síndromes disgenéticos y anomalías cromosómicas, y 5. Enfermedades metabólicas.
Epilepsias generalizadas idiopáticas
Representan un porcentaje que varía entre el 30 y 40% de todas las
epilepsias [1-3], y comparten unas características clínicas y electroencefalográficas que les proporcionan un rasgo diferencial con
el resto. Usualmente tienen un inicio dependiente de la edad y una
actividad bioeléctrica cerebral de fondo normal, asociados a una
exploración neurológica y un nivel cognitivo normales. Toda ellas
se han considerado, desde hace mucho tiempo, el ejemplo genuino
de la etiología genéticamente condicionada; se sabe que tienen un
75% de concordancia en los gemelos monocigotos.
Se ha logrado determinar en algunas de estas epilepsias el gen
o genes responsables de su origen, mientras que en otras la investigación actual permite confiar en una próxima identificación. Se
comentan aquellas en las que se ha alcanzado un mayor grado de
conocimiento.
Epilepsia mioclónica juvenil
Es una de las primeras epilepsias en la que se detectó un gen
responsable de su etiología. En 1988, Greenberg et al [19] fueron
los primeros en relacionarla junto con el patrón electroencefalográfico de punta-onda a 3,5-6 Hz con la región HLA (Human
Leukocyte Antigen) del cromosoma 6p en el locus denominado
EJM1. Ello fue corroborado ocho años después por Serratosa et al
[20], mientras que otros autores, casi simultáneamente, no lo consideraron así [21]. En definitiva, se trata de una confirmación
evidente de la heterogeneidad genética de la enfermedad, que se
comprueba con la descripción de otro locus responsable de la EMJ
en el cromosoma 15q14 [22], exactamente en la subunidad α7 del
receptor colinérgico nicotínico (nAChR), así como en el cromosoma 8 [23], específicamente en la región 8q24, que es la que
contiene uno de los loci de las convulsiones neonatales familiares
benignas y de la epilepsia ausencia (EA) infantil.
Se ha mantenido un persistente debate sobre la posibilidad de
que el locus EJM1 del cromosoma 6p sea común a todas las EGI.
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Este concepto se ha superado y actualmente no es admitido, aunque es una circunstancia coincidente en algunos casos muy específicos, como son las crisis tonicoclónicas generalizadas (CTCG)
del despertar de inicio en la adolescencia, que efectivamente está
ligada al locus EJM1 [24]; sin embargo, no ocurre así en los casos
con este mismo tipo de crisis en la adolescencia, pero con presentación en vigilia [25]. Es, por lo tanto, un ejemplo más de cómo dos
fenotipos prácticamente superponibles tienen un genotipo diferente y de que el grupo de EGI traducen una heterogeneidad genética evidente.
Epilepsia ausencia
Es conocida la aparición de este tipo de crisis, tanto de la epilepsia
ausencia infantil (EAI) como de la juvenil (EAJ), en familiares de
pacientes con EMJ. Este hecho llevó a considerar su posible localización genética en el locus EJM1 antes mencionado, si bien ha
quedado suficientemente demostrado que no es así [6,26,27].
En 1997, Sander et al [28] determinan una asociación alélica
de la EAJ con el locus GRIK1 del receptor kainato glutamato en
el cromosoma 21q22.1, y se acepta que la alteración del gen del
receptor glutamato sería la responsable de la hiperexcitabilidad
cortical generalizada de esta EGI. Un año más tarde, se describe
un ligamiento a otro locus del 8q24, en una familia de 78 miembros que presentan EAI y CTCG con patrón electroencefalográfico de punta-onda a 3-4 Hz [29].
Se han desarrollado diversas investigaciones en modelos animales con punta-onda generalizada y/o EA, de las cuales se han
extraído conclusiones útiles para la enfermedad humana correspondiente. Así, en el ratón tottering se ha logrado obtener un modelo
con descargas de punta-onda a 6-7 Hz coincidentes con crisis mioclónicas, y se ha detectado una mutación en un canal voltaje-sensitivo de Ca (α1 A) [30]. En el gen humano homólogo se ha comprobado la existencia de cuatro mutaciones similares en familias con
un cuadro clínico consistente en ataxia episódica y migraña hemipléjica [31,32], pero aparentemente sin convulsiones.
En la gran diversidad de mecanismos genéticos y fisiopatológicos que aparece en la EA de ratones mutantes subyace un claro
significado de herencia compleja, que refleja de alguna forma las
numerosas mutaciones existentes en las EGI humanas; sin embargo, algunos autores [33] insisten en la alta susceptibilidad génica
localizada en la región 8q24 para este grupo.
Convulsiones neonatales familiares benignas
Es una EGI poco frecuente que se presenta en recién nacidos a
término en los primeros días de vida; las crisis disminuyen y ceden
después de algunas semanas, y sólo £15% de todos ellos desarrollan una epilepsia posterior.
Hasta el momento se han localizado tres loci en diferentes
cromosomas. El locus EBN1 en la región 20q13.3 [34] y el EBN
en el 8q24 [35], el tercero no está plenamente identificado, pero
su cartografía no se relaciona con los dos anteriores [36]. Estas
mutaciones afectan al código genético de una familia de canales
de potasio dependientes del voltaje [37,38], que desempeña un
papel preponderante en la regulación del estado de reposo del
potencial de membrana, así como de la duración del potencial de
acción; por ello, su alteración condiciona un déficit en la recuperación del equilibrio iónico después de una descarga neuronal, con
lo que se induce a que sea repetitiva [37,38]. El mayor interés de
este hallazgo es que representa el primer defecto genético descubierto que se relaciona directamente con la patología de un canal
iónico dependiente del voltaje [1,3].
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Quizás pueda establecerse la pregunta de cuál es la razón por
la que esta anomalía no conlleva la persistencia de las convulsiones durante toda la vida y, por el contrario, ceden usualmente una
vez superado el período neonatal [1].
Síndrome de la epilepsia del norte
Se trata de un proceso de presentación en la infancia con herencia autosómica recesiva que conlleva la instauración de un retraso mental progresivo, descrito en el norte de Finlandia por Hirvasniemi et al [39] y que suele iniciarse entre los 5 y 10 años de
edad con CTCG y crisis parciales complejas, con progresivo
incremento hasta la pubertad, para decrecer después de la etapa
madurativa. Se asocia invariablemente retraso mental, que se
pone en evidencia a partir de los 2-5 años del inicio de la sintomatología convulsiva.
Por análisis de ligamiento se ha localizado la mutación genética
en el cromosoma 8, en la región de un locus que codifica una proteasa denominada captesina B [40]. Dicha proteasa se distribuye
ampliamente por el sistema nervioso central (SNC) sin tener relación alguna con el proceso de excitabilidad neuronal, por ello se
debate la razón que pueda explicar cómo este fenómeno patogénico
condiciona la aparición de una epilepsia. En este sentido, se considera que el defecto de la captesina B es responsable del acúmulo de
un producto tóxico en las neuronas, que provoca la degeneración
celular y, en consecuencia, secundariamente, el cuadro epiléptico.
Otro gen involucrado en la aparición de este síndrome, dentro
de la misma región cromosómica, es el denominado gen 3 [41],
que es responsable de la codificación de la proteína asociada a
guanilato-cinasa (GKAP), una proteína sináptica involucrada en
los canales iónicos de las sinapsis.
Actualmente se considera como muy presumible la hipótesis
de que el síndrome de la epilepsia del norte sea un tipo de ceroidolipofuscinosis neuronal (CLFN) [1].
Convulsiones febriles
Se encuentran ubicadas en el grupo IV de la clasificación de la
ILAE [17], como una ‘situación relacionada’ con la epilepsia,
aunque con muy bajo riesgo de desarrollo de una auténtica epilepsia en etapas madurativas ulteriores, salvo las convulsiones febriles complejas que han sido vinculadas con la posible génesis de
una posterior epilepsia del lóbulo temporal [42]. Es una enfermedad con alta incidencia, pues afecta del 2 al 5% de todos los niños
con edades inferiores a 5 años [43].
Siempre se ha considerado la existencia de signos que apoyan
la posible relación de un marcador genético con las convulsiones
febriles, tanto por su mayor presencia en determinados grupos
familiares, como por la mayor coincidencia en gemelos monocigóticos que en los dicigóticos. Finalmente, tras los pertinentes
análisis de ligamiento, se ha relacionado con una mutación a nivel
de 8q13.2 [43].
En 1997, Scheffer y Berkovic [44] realizaron una investigación detallada en un amplio grupo familiar de más de 2.000 componentes y definieron la existencia de un nuevo fenotipo epiléptico al que denominaron epilepsia generalizada con crisis febriles
plus (CF+). Este fenotipo consiste en la presencia de convulsiones
febriles en la infancia, que se continúan con CTCG no siempre
asociadas a fiebre por encima de los 6 años de edad, y todo ello
cede habitualmente al superar la adolescencia. El fenotipo completo de este síndrome conlleva la presencia conjunta de otro tipo
crisis, definiendo finalmente varios subgrupos; así, son conocidas
las asociaciones con crisis de ausencia (CF+ con ausencias), con
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crisis mioclónicas (CF+ con crisis mioclónicas) y con crisis atónicas (CF+ con crisis atónicas) y la epilepsia mioclónico-astática,
posteriormente se ha añadido un grupo más con crisis parciales
complejas (CF+ con crisis parciales complejas) [45]. El registro
electroencefalográfico presenta un patrón de descarga de puntaonda generalizada, y completa el fenotipo un espectro evolutivo
amplio, que iría desde el típico de las EGI (maduración intelectual
normal, pronóstico favorable y trazado electroencefalográfico con
actividad bioeléctrica cerebral de fondo normal) hasta el de las
epilepsias generalizadas sintomáticas y criptogénicas, en las que
se produce una repercusión cognitiva y un pronóstico diferentes.
En este nuevo síndrome epiléptico se acepta la existencia de una
heterogeneidad genética, y se sugiere una herencia autosómica
dominante con alta penetrancia, que puede ser modificada por otros
genes, lo que condicionaría la posibilidad de varios fenotipos.
Se han identificado cuatro loci diferentes, en la región 8q
(FEB1), en 19p (FEB2), 2q y, finalmente, 19q. Este último locus
fue descrito por Wallace et al [46], exactamente en la región
19q13.1, donde localizan la mutación del gen que codifica la subunidad β1 del canal de sodio dependiente del voltaje.
Epilepsias parciales
Clásicamente no han tenido la misma consideración de obedecer
a un origen hereditario, como las EGI anteriormente reseñadas,
aunque es conocido el hecho de cómo familiares de pacientes
portadores de una EP presentan anomalías del EEG, focales y con
más frecuencia generalizadas, en porcentajes significativamente
mayores que los grupos control [1]; ello ha sido corroborado en los
últimos años al describir diversos grupos de investigación nuevos
síndromes epilépticos y en algunos de ellos localizar mutaciones
genéticas, que correspondían en un gran porcentaje a epilepsias
parciales [3]. Por lo tanto, en la actualidad se acepta que la mutación de un gen puede provocar hiperexcitabilidad neuronal localizada o generalizada, aunque en este último caso sus efectos
pueden ser modificados o potenciados por factores locales, con la
consecuencia de una epilepsia parcial [47].
Se describirán los síndromes en los que se han determinado
mutaciones genéticas, así como aquellos de más reciente descripción.
Epilepsia benigna de la infancia con punta centrotemporal
Es un ejemplo de epilepsia en la que los familiares de primer grado
tienen un mayor número de anomalías electroencefalográficas,
tanto focales como generalizadas, aunque curiosamente predominan estas últimas. Las primeras investigaciones genéticas en este
síndrome sirvieron para desvincular su origen tanto con el locus
EJM1 [48] como con el del X frágil [49]. Más recientemente,
Neubauer et al [50] localizan genéticamente este síndrome con
una mutación de localización en el cromosoma 15q14, en la vecindad de la subunidad α7 del receptor nicotínico-colinérgico. Algo
después, se ha cartografiado en el cromosoma 16p12.11.2
Se trata de un proceso consistente en crisis convulsivas de
origen rolándico, asociado a distonía inducida por el ejercicio
[51], y que, de alguna manera, puede relacionarse con el síndrome
publicado anteriormente de convulsiones infantiles con carácter
autosómico dominante y coreoatetosis paroxística [52], cartografiado igualmente en el cromosoma 16.
Por lo tanto, podemos aceptar la existencia de varios fenotipos
relacionados con mutaciones en esta región, que serían responsables de provocar hiperexcitabilidad neuronal a través de diversos
mecanismos y en dependencia del gen afectado, como alteraciones en canales iónicos, en receptores, etc.
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V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Epilepsia nocturna frontal autosómica dominante
Este síndrome, descrito hace casi 20 años por Lugaresi y Cirignotta
[53] con la denominación de distonía paroxística hipnogénica, afecta a pacientes jóvenes, dado que cerca del 90% de los casos tienen
un inicio del proceso en las dos primeras décadas de la vida. En este
síndrome, la exploración neurológica y mental son normales, así
como los resultados en los registros electroencefalográficos interictales y en las exploraciones por imagen. Clínicamente, se caracteriza por crisis nocturnas de breve duración y morfología frontal.
Tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia
del 75% aproximadamente, aunque se han descrito casos esporádicos que muestran una significativa variabilidad en el fenotipo,
incluso dentro de una misma familia [1,3].
Phillips et al [54] localizan el gen de este síndrome en el
cromosoma 20q13.2, y Steinlein et al [55] identifican una mutación en la subunidad α4del receptor colinérgico nicotínico (CHRNA4), en donde la serina reemplaza a la fenilalanina en el codón
248 de dicha subunidad; no obstante, hoy en día se acepta la
existencia de una heterogeneidad alélica, ya que en otras familias
los mismos autores detectan una mutación diferente en el gen
CHRNA4 (una inserción de leucina en el dominio transmembránico M 2 del receptor) [56].
Recientemente, el mismo equipo de investigación que identificó esta epilepsia en el cromosoma 20q13.2 ha localizado en otra
familia ligamiento al cromosoma 15q24 [57], cerca de una concentración de subunidades de receptores de acetilcolina (α3 , α5 , β4 ).
Sin embargo, en otras familias con epilepsia nocturna frontal excluyen el ligamiento al 20q13.2 y al 15q24, lo que habla de la existencia, al menos, de un tercer locus pendiente de identificar [57].
En la actualidad, se considera que la alteración en la función
del receptor CHRNA4 se traduciría en un incremento de la sensibilidad del mismo a la acetilcolina, pero es aún un enigma el
mecanismo por el cual desde aquí se llega a generar una epilepsia
[1,3].
Epilepsia parcial familiar con síntomas auditivos
o epilepsia temporal lateral autosómica dominante
Descrito en 1995 por Ottman et al [58], este síndrome está constituido por crisis parciales que se acompañan de sintomatología
auditiva en forma de ruidos inespecíficos, comparados con el ruido
de una maquinaria o de un timbre; es de presentación familiar y se
le atribuye una herencia autosómica dominante con penetrancia
del 70%. Estos autores hallaron un ligamiento al cromosoma
10q22.24, en el locus que codifica las subunidades β1 y α2 de los
receptores adrenérgicos. Recientemente, se ha corroborado este
hallazgo en una familia vasca [59].
Epilepsia rolándica autosómica dominante
con dispraxia del habla
En 1995, Scheffer et al [60] describieron esta entidad como un
síndrome con muchas semejanzas a la epilepsia benigna de la
infancia con punta centrotemporal (crisis nocturnas, parestesias
periorales y/o de la mano, componente tonicoclónico hemifacial
y/o de extremidades, y sin pérdida de conciencia) y que asocia a
las crisis dispraxia del habla y alteración cognitiva en las últimas
generaciones. Se hereda con carácter autosómico dominante. En
la familia inicialmente descrita se mostraba una penetrancia del
100%, con incremento de la sintomatología en generaciones sucesivas; este hecho se utilizó para explicar el proceso mediante el
concepto de la anticipación genética, con repeticiones anormales
de un triplete de nucleótido.
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 46-S 59
Epilepsia parcial autosómica dominante
con focos variables
Descrito por Scheffer et al en 1998 [61], se trata de un síndrome que
se hereda con carácter autosómico dominante con baja penetrancia
y se caracteriza por iniciarse habitualmente al principio de la segunda década (predomina el comienzo a los 13 años), con crisis parciales diurnas de diferente morfología clínica y localización electroencefalográfica (frontal, parietal, temporal y occipital) en individuos
de una misma familia. Se asocia en más de la mitad de los casos con
CTCG, y en el EEG intercrítico se detecta un foco de irritación
paroxística focal muy activo, de diferente localización.
La búsqueda de relación genética de este síndrome con la
epilepsia nocturna frontal autosómica dominante se ha descartado, al excluirse la mutación en el cromosoma 20q13.2 [3]. Sin
embargo, se ha indicado la posibilidad de ligamiento en el cromosoma 2q, aunque está pendiente de confirmación [61].
Se desconocen los mecanismos por los que una mutación
genética puede producir focos de localización variable en una
misma familia, aunque se ha postulado la posibilidad de focos
displásicos microscópicos.
Convulsiones infantiles benignas familiares
Se conoce este síndrome desde 1992 al ser descrito por Vigevano
et al [62]. De inicio entre los 4-8 meses de edad, con crisis parciales de origen parieto-occipital y frecuente generalización secundaria, la exploración clínica y electroencefalográfica interictal
son normales, así como los patrones de maduración psicomotriz.
Se transmite con herencia autosómica dominante.
Se ha descartado una hipotética relación genética con las convulsiones neonatales familiares benignas, por lo tanto, queda excluida la mutación a nivel del cromosoma 20q13.3 [63]. No obstante, se ha localizado por análisis de ligamiento en cinco familias
italianas en el cromosoma 19q11.13. [64] y en cuatro familias
francesas, en las que el proceso se halla asociado a coreoatetosis
paroxística en el 16q [65]; ello define claramente la existencia de
una manifiesta heterogeneidad genética.
Epilepsia del lóbulo temporal familiar
El interés despertado por la cirugía de las epilepsias refractarias,
especialmente de las ubicadas en el lóbulo temporal, ha incentivado la investigación de esta modalidad de síndrome epiléptico y
la búsqueda de su posible origen genético [3]. En 1996, Berkovic
et al [66] describen los casos de 38 pacientes de 13 familias, con
crisis parciales simples y complejas de evolución benigna, de
comienzo en la región mesial temporal, y sugieren una herencia
autosómica dominante dependiente de la edad. Dos años más tarde, Cendes et al [67] publican 36 casos de un total de 11 familias,
con características similares, aunque no en todos los pacientes la
evolución fue favorable.
Actualmente, se acepta que son síndromes con herencia autosómica dominante, con penetrancia del 60%, aunque sin descartar
la posibilidad de transmisión por interacción de varios genes [3].
Hasta hoy se ha investigado la posible relación genética con la
epilepsia parcial familiar con síntomas auditivos, pero por análisis
de ligamiento se ha descartado que tenga una ubicación en 10q22.24
como aquella [58].
Epilepsias mioclónicas progresivas
Este grupo está constituido por un conjunto de enfermedades que,
habitualmente, en su inicio se presentan como una epilepsia generalizada sintomática; prevalece el fenotipo mioclónico, sin ser en
S 51
C. CASAS-FERNÁNDEZ
ningún caso exclusivo, al que se asocia ataxia y déficit cognitivo,
además de otras combinaciones clínicas, pero siempre predominando su carácter progresivo [1,2]. En la mayoría subyace una
alteración metabólica y en algunas de estas epilepsias se ha identificado el marcador genético.
Enfermedad Unverricht-Lundborg
Conocida con las siglas EPM1, es la enfermedad que podría considerarse prototipo de este tipo de epilepsias. Tiene su inicio alrededor
de los 10 años, con mioclonías (facilitadas por el movimiento, estrés
y estímulos sensoriales) y CTCG. La evolución es variable, incluso
en pacientes de una misma familia, pues en algunos casos la afectación es muy discreta con supervivencias prolongadas, mientras que
en otros el curso es fatal a los pocos años de su comienzo [1,2].
El defecto genético se ha localizado en el cromosoma 21q22.3
[68-70] en el gen CST6, que codifica una proteína llamada cistatina B [71], cuya función es la de inhibir una cisteína proteasa. No
puede aceptarse una relación directa entre una proteasa y la hiperexcitabilidad neuronal, por este motivo se postula que actuaría
provocando una degeneración neuronal y, posteriormente, aparecería la epilepsia como un fenómeno secundario. Este hallazgo se
ha demostrado por igual en las dos formas clásicas de la enfermedad: el tipo báltico y el tipo mediterráneo [72].
Se ha investigado en modelos animales, con manipulación en
ratones del gen de la cistatina B, y se ha comprobado que estos
desarrollan ataxia progresiva, relacionada con la pérdida de células granulares del cerebelo, aunque sin que aparezcan crisis convulsivas ni mioclonías [73].
Epilepsia mioclónica progresiva tipo Lafora
Referida con las siglas EPM2 se asemeja clínicamente a la EPM1,
pero el ligamiento genético no es coincidente. Se inicia en la edad
adolescente con un pronóstico fatal al cabo de una década, aproximadamente, de su inicio. La manifestación epiléptica comienza
con CTCG, ausencias y drop attacks con sacudidas mioclónicas.
Alrededor de la mitad de los pacientes asocian crisis parciales de
origen occipital. La evolución del proceso aboca a una demencia
progresiva, pérdida visual y, finalmente, vida vegetativa [1,2].
Serratosa et al [74,75] ha realizado la identificación genética
del proceso, que localizan en el cromosoma 6q23.25 en el gen
denominado EPM2A. Este gen codifica una proteína tirosinofosfatasa (PTP) llamada laforín [74-76] e involucrada en diversos
aspectos de la función neuronal, como el metabolismo glicogénico, la regulación de los canales iónicos y la transmisión sináptica.
Se considera que, quizás, la génesis de la epilepsia se desarrolle
de forma secundaria a las alteraciones provocadas y no como
consecuencia directa de la laforín.
Ceroidolipofuscinosis neuronal
Se trata de un grupo de enfermedades heredadas con carácter
autosómico recesivo que presentan como dato común el acúmulo
de un material de depósito en las neuronas, lo que lleva a la degeneración de las mismas y a la consiguiente sintomatología neurológica, donde destacan inicialmente las manifestaciones epilépticas. En función de la edad de presentación, se identifican diferentes
subgrupos cada uno de los cuales posee una peculiar característica
ultraestructural del lipopigmento neuronal acumulado [1,2].
Se conocen las siguientes CLFN: 1. Forma infantil precoz
(enfermedad de Santavuori-Hagberg). 2. Forma infantil tardía (enfermedad de Jansky-Bielschowsky). 3. Forma juvenil
(enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjögren o enfermedad de
S 52
Batten). 4. Forma adulta (enfermedad de Kuf), y 5. Formas
atípicas o inclasificables.
La forma infantil precoz se ha localizado en el cromosoma
1p32 [77] en el gen CLN1, que codifica la tiosterasa palmitoilproteína, enzima lisosomal involucrada en la modificación lipídica de proteínas.
La forma infantil tardía clásica es provocada por la alteración
del gen CLN2, que codifica una peptidasa lisosomal, y se encuentra ubicado en el 11p15 [78].
La forma juvenil, el subtipo más común de todas ellas, aparece
como consecuencia de la mutación del gen CLN3, localizado en el
cromosoma 16p12.1 [79], que codifica una proteína cuya función
aún es desconocida. Posteriormente, se han identificado 23 mutaciones diferentes de este gen [80], lo que, en definitiva, informa de
una importante heterogeneidad genética de la enfermedad.
Se ha descrito una variante finlandesa de la forma infantil
tardía, cartografiada en el cromosoma 13q21.23 [81], exactamente en un gen que codifica un polipéptido cuya función es aún
desconocida.
Sialidosis (síndrome de mioclonus con mancha rojo cereza)
Se conocen dos tipos de sialidosis: el tipo I, que aparece en la infancia, y el tipo II de inicio algo más tardío, alrededor de los 10 años;
este último es de curso más grave y con asociación de signos dismórficos. El tipo I aparece como consecuencia de la mutación de un
gen localizado en el cromosoma 6p21.3 [82], que codifica una glicoproteína específica, la α-neurominidasa(sialidasa)queseconjuga con la β-galactosidasa y forma un protector proteico. El gen del
tipo II se ha localizado en el cromosoma 20q13 [83].
Epilepsia mioclónica con fibras rojo rasgadas
Se trata de una epilepsia de origen en la infancia, aunque también
descrita en la edad adulta, caracterizada por crisis epilépticas, mioclónicas y tonicoclónicas, con fotosensibilidad positiva, asociada a
miopatía, ataxia y, en ocasiones, demencia, hipoacusia neurosensorial, atrofia óptica y neuropatía periférica o espasticidad. Como en
todas las citopatías mitocondriales existe una gran heterogeneidad
clínica, con numerosos cuadros incompletos y procesos mixtos con
características de epilepsia mioclónica con fibras rojo rasgadas
(MERRF, del inglés Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibres)
y de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios
apopléjicos (MELAS, del inglés Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) [84].
Se ha detectado una mutación en la transición adenina-guanina (A→G) en el par nucleótido 8344 del ADN mitocondrial (ADNmt), lo que provoca una alteración específica en el gen del ARN
de transferencia (ARNt) (gen Lys), que finalmente genera defectos en las enzimas del complejo I y IV del sistema de fosforilación
oxidativa [85,86]. Aunque la mutación 8344 es la más común, no
se ha podido comprobar en ≤20% de los casos, lo cual sugiere una
heterogeneidad genética que, de alguna forma, se correspondería
con la heterogeneidad clínica anteriormente referida.
Posteriormente, se ha determinado la existencia de otra mutación, involucrada en la transición timidinato-citosina (T→C) del
nucleótido 8356 en el mismo gen Lys [87]. Por lo tanto, puede
aceptarse que la mutación que afecta al ARNt (Lys) tiene un papel
esencial en la patogénesis de MERRF. Se considera que un importante número de funciones celulares involucradas en la excitabilidad neuronal tienen una estrecha relación con la producción y
utilización de energía, por lo que es fácil llegar a la génesis de una
epilepsia por esta vía.
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V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Finalizado el análisis de las EMP, es preciso remarcar que este
tipo de epilepsias representan un ejemplo ideal para comprender
cómo es posible llegar a un fenotipo epiléptico similar (epilepsia
mioclónica) a través de diferentes mutaciones genéticas, que unas
veces condicionan anomalías en la producción de energía
(MERRF), otras degeneración neuronal por depósito intracelular
(sialidosis, ceroidolipofuscinosis) y otras mecanismos proteolíticos (enfermedad de Unverricht-Lundborg) [1].
Síndromes disgenéticos
Dentro de los procesos considerados como integrantes del concepto de disgenesia cerebral van a considerarse dos apartados: el
complejo esclerosis tuberosa, de elevada significación en la génesis de una epilepsia, y algunos de los trastornos de migración
neuronal, especialmente aquellos que unen los dos objetivos de
esta revisión, estos es, la manifestación clínica epiléptica y que se
hayan identificado las mutaciones genéticas que las originan.
Esclerosis tuberosa
El complejo esclerosis tuberosa (TSC, del inglés Tuberous Sclerosis Complex) es una enfermedad con herencia autosómica dominante y heterogeneidad clínica, incluso entre miembros de una
misma familia. En un elevado porcentaje de casos asocia retraso
mental y epilepsia refractaria, habitualmente espasmos infantiles
o crisis parciales con generalización secundaria. Desde el punto
de vista conceptual, se considera que es una enfermedad que afecta a la piel y al SNC, o a ambos, y a ello se une la posibilidad de
desarrollar hamartias, hamartomas y más raramente hamartoblastomas, en diversos órganos de la economía, entre ellos el cerebro;
asimismo, se asevera que todo órgano o tejido puede verse afectado por esta enfermedad, con exclusión del sistema nervioso
periférico, el músculo esquelético y la glándula pineal [88].
Se han identificado dos genes responsables, localizados en el
cromosoma 9q34 y en el 16p13.3, sin que hasta ahora se hayan
podido determinar rasgos fenotípicos que permitan disponer de
datos clínicos que posibiliten la diferenciación entre los afectados
por una u otra alteración génica; tampoco se conocen casos en los
que haya un genotipo con los dos genes involucrados [1].
El gen detectado en el cromosoma 9q34 [89] se ha denominado
TSC-1 y es el responsable de la génesis de una proteína denominada
hamartina, a la que se le atribuye una función como gen de supresión
tumoral. El gen localizado en el cromosoma 16p13.3 [90] se ha
denominado TSC-2 y es el encargado de producir una proteína
llamada tuberina, que tiene regiones similares a la proteína GAP,
activadora de la guanosina trifosfatasa (GTPasa), una molécula con
una importante función de supresión tumoral [91,92]. La alteración
de uno u otro gen puede, en primer lugar, originar patología del
desarrollo neuronal, que a su vez desempeña un papel esencial en
la expresividad epiléptica. La tuberina se ha hallado en pequeños
vasos de muchos órganos, entre ellos el cerebro, neuronas corticales
y células de Purkinje del cerebelo; se ha sugerido que la mutación
del gen TSC-2 desempeña un papel significativo en el desarrollo de
tumores vasculares, tuberomas subcorticales y atrofia focal de la
corteza cerebelosa; todos ellos hallazgos habituales de los portadores de una esclerosis tuberosa [1].
Trastornos de migración neuronal
La migración neuronal es un proceso anatomofisiológico complejo cuya alteración ha adquirido un lugar preponderante en la etiología de las epilepsias. Se ha logrado un mayor conocimiento
desde que las técnicas de neuroimagen (TC y RM) se comenzaron
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 46-S 59
a utilizar en la investigación diagnóstica de estos procesos, aunque la identificación anatomopatológica se desarrolla fundamentalmente gracias al incremento de la cirugía de la epilepsia, por el
examen de las piezas procedentes de exéresis quirúrgicas de los
casos más refractarios al tratamiento farmacológico. Todos estos
procesos presentan un hecho en común: la corteza cerebral está
alterada, de ahí que, siguiendo a Barcovich, se hable genéricamente de displasias corticales [93].
No todas estas alteraciones muestran la misma significación
clínica; por este motivo, se comentarán sólo aquellas asociadas
más a menudo con epilepsia e identificadas genéticamente.
Lisencefalia
Este término hay que interpretarlo conceptualmente dentro del
contexto del complejo agiria-paquigiria, definiendo ambas la
ausencia (agiria o lisencefalia) o la disminución (paquigiria) de las
circunvoluciones cerebrales; asimismo, debe considerarse que la
diferencia entre una y otra es meramente cuantitativa, y que entre
ambas existe un amplio espectro de variedades e incluso, en un
mismo paciente, combinaciones de las dos entidades en diferentes
regiones cerebrales [93,94].
Al analizar la lisencefalia se acepta que tiene un origen genético, y se han localizado dos mutaciones: una en el cromosoma
17p.13.3 y otra en el cromosoma X. De entre los diferentes tipos
de lisencefalia, los dos más frecuentes y mejor definidos son:
– Lisencefalia tipo I. En ella la corteza está constituida por cuatro
capas: 1. Capa molecular; 2. Capa con celularidad desorganizada y compuesta por neuronas con una morfología propia de
las capas II, V y VI del cerebro normal; 3. Capa con muy escasa
celularidad, resultante de una necrosis laminar que dificulta la
migración neuronal, y 4. Capa interna de neuronas cuya migración se ha dificultado precozmente [93,95]. Se acepta la existencia de dos subtipos de lisencefalia tipo I: la secuencia lisencefálica aislada (ISL, del inglés Isolated Lissencephaly sequence) y el síndrome de Miller-Dieker. En ambas, el debut clínico
suele producirse por medio de una epilepsia, muy frecuentemente con morfología de espasmos infantiles con o sin registro
electroencefalográfico hipsarrítmico [93-95].
Ambos subtipos tienen un origen genético y se localiza
una mutación en el cromosoma 17p13.3 [96,97] en el gen
LIS1, que codifica una subunidad del factor acetilhidrolaxa
encargado de activar el desarrollo de la corteza y de inactivar
una molécula neurorreguladora llamada PAF (del inglés,
Platelet-Activating Factor). El mecanismo de acción, entre
otros, de la molécula PAF se refleja en el desarrollo de la
morfología neuronal y de las conexiones sinápticas, por lo que
tiene una evidente relación con la excitabilidad neuronal [98].
La diferencia genética entre una entidad y otra es que la
lisencefalia aislada se considera como un síndrome de afectación de un gen único (ISL-1) y el síndrome de Miller-Dieker
aparece como consecuencia de la afectación de genes contiguos; de esta forma, los genes distales al ISL-1 serían los
responsables de la dismorfia facial que presentan estos niños,
a diferencia de los afectados por el otro subtipo en donde la
dismorfia facial es mucho menos significativa [1,97].
– Lisencefalia tipo II. Anatomopatológicamente, en ella se detecta una mezcla de agiria, paquigiria y micropoligiria, muy
desorganizada y con acúmulos de neuronas orientadas de forma irregular, que están separadas por bandas de glía y sin la
estructura en capas de la corteza cerebral [9,94]. Este tipo se
observa fundamentalmente en dos entidades: el síndrome de
S 53
C. CASAS-FERNÁNDEZ
Walker-Warburg y la distrofia muscular congénita de Fukuyama. Ambos procesos cursan con crisis epilépticas en porcentajes de hasta el 50%, especialmente en los primeros cinco
años de la vida, y con registros electroencefalográficos alterados en menor proporción [99]. En las investigaciones genéticas realizadas se ha localizado el locus de la distrofia muscular
congénita de Fukuyama en el cromosoma 9q31.33 [100], aunque se considera que quizás ambos procesos sean expresiones
clínicas diferentes de una misma entidad [101].
Heterotopías neuronales
Conceptualmente representan agrupamientos de neuronas normales en localizaciones inadecuadas, como consecuencia de una
ausencia o detención del proceso de migración. Las manifestaciones clínicas de este grupo de trastornos de migración neuronal son
muy diversas, desde prácticamente ninguna y apareciendo como
un hallazgo casual en la neuroimagen practicada por algún motivo, como un traumatismo craneoencefálico –circunstancia no
inusual en las heterotopías focales subcorticales–, a síndromes
neurológicos complejos en los que el componente epiléptico puede tener un gran significado [93].
Se considera la existencia de tres grupos: 1. Heterotopías neuronales periventriculares (subependimarias). 2. Heterotopías neuronales focales subcorticales, y 3. Heterotopías neuronales difusas (heterotopías neuronales en banda) [93]. En el primero y en el
último grupo se han identificado mutaciones genéticas.
Heterotopías neuronales periventriculares
De localización preferente en regiones occipitales, representan el
acúmulo de grupos de neuronas en las cuales no se llegó a iniciar
el proceso de migración. Existe una forma ligada al cromosoma X
y que sólo se presenta en mujeres, la cual se ha localizado en la
región Xq28 [102]; asimismo, se acepta la existencia de varios
genes candidatos, entre los cuales destaca el que codifica la subunidad α3 del receptor GABA (GABARA3), lo que justifica que
se produzcan alteraciones en la excitabilidad neuronal y, en consecuencia, crisis epilépticas.
Heterotopías neuronales difusas
(heterotopías neuronales en banda)
Es una heterotopía muy extensa de morfología lineal paralela a la
corteza, bilateral, simétrica y separada de ella por una capa de
sustancia blanca, por lo que también se conoce con la denominación de ‘doble corteza’. Está prácticamente limitada al sexo femenino, y se ha comprobado que los hijos varones de mujeres afectas
nacen con lisencefalia [93].
La afectación genética se ha localizado en la región Xq21-q24
que, por análisis de alta resolución, queda circunscrita en
Xq22.3-q23 [103], en el gen XLIS o DCX, denominado doblecortin y que codifica una proteína con una función íntimamente relacionada con el desarrollo de la corteza [104,105]. La mutación de
este gen provoca en el varón un cuadro muy grave con retraso
mental y desarrollo de síndromes epilépticos muy refractarios al
tratamiento, entre los que predomina el síndrome de West, así
como origina una lisencefalia y características fenotípicas semejantes a las que muestran los afectados de la secuencia lisencefálica aislada. Sin embargo, en las mujeres el resultado es más suave, con afectación mental y componente epiléptico menos intensos, que se traduce estructuralmente en una heterotopía neuronal
en banda. Este hallazgo ha aclarado que la lisencefalia no está
obligadamente relacionada con mutaciones en el cromosoma 17,
S 54
de forma que existe una heterogeneidad genética evidente, con
resultado de un fenotipo similar.
Anomalías cromosómicas
Dentro de este apartado se considerarán tres procesos con una
significativa incidencia, que asocian sintomatología convulsiva,
en mayor o menor porcentaje, dentro de un amplio cuadro clínico
en el que predominan las manifestaciones dismórficas; dichas
manifestaciones son las que, en una primera valoración del paciente, sirven para la orientación diagnóstica.
Síndrome del cromosoma X frágil
Es una enfermedad ligada al cromosoma X con patrón de herencia
muy particular y en el que adquiere toda su significación el concepto
de anticipación genética. Desde finales de la década de los 60, Lubs
[106] describe la existencia de una anomalía citológica en un grupo
de varones con retraso mental de una misma familia, con características dismórficas muy definidas y macroorquidismo, exactamente una constricción en la parte terminal de los brazos largos del
cromosoma X, conocida desde entonces con el nombre de punto
frágil. Posteriormente, se logra localizar en la región Xq27.3 y pasa
a denominarse FRAXA, aunque también se describen otros puntos
frágiles, conocidos como FRAXE y FRAF en la región Xq27-q28,
pero sin que se les conozcan repercusiones fenotípicas [14].
El defecto molecular responsable de este proceso es una expansión de una región repetitiva o triplete de la secuencia CGG
(citosina, guanina, guanina) localizado en el gen FMR1 (Fragile
X Mental Retardation) [107]. La región repetitiva puede presentarse en los individuos de tres formas: 1. Normal (2 a 50 copias
del triplete) que se transmite del padre a los hijos sin modificarse. 2. Premutación, en la cual el gen muestra ya una expansión del
triplete (50 a 200 copias), sin que estos individuos presenten síntomas, pero existe ya la posibilidad de expansión en generaciones
sucesivas, por lo que en los descendientes aparecerán sujetos afectados del síndrome, y 3. Mutación completa (más de 200 tripletes), en la que los individuos afectados manifiestan la enfermedad.
En los sujetos afectados la zona del triplete sufre una metilación y por ello falta el producto génico, que es una proteína ligada
al ARN y llamada FMRP (del inglés Fragile X Mental Retardation-protein), responsable en último grado de las manifestaciones
clínicas. Los padres con una premutación la transmiten a las hijas,
en las que no se desarrolla la expansión del triplete, pero sí en la
descendencia de éstas. No obstante, el 30% de las mujeres portadoras tienen cierto grado de déficit mental [107].
El 25% de las personas con síndrome de cromosoma X frágil
pueden padecer crisis convulsivas, aunque no se ha comprobado
la relación entre el número de copias del triplete y la frecuencia o
gravedad de las crisis; asimismo, se detecta en el registro electroencefalográfico puntas irritativas de localización centrotemporal,
semejantes a las apreciadas en la epilepsia benigna de la infancia
con puntas centrotemporales [1,108,109].
Síndrome de Angelman
Descrito en 1965 [110], este síndrome se caracteriza por un retraso
mental severo, ausencia de lenguaje, ataxia, prognatismo, micro
y braquicefalia, risa inmotivada, hiperactividad. El EEG muestra
alteraciones que, en un elevado porcentaje de casos, se asocian a
crisis epilépticas, las cuales suelen decrecer al inicio de la pubertad, con morfología muy variada: desde crisis de ausencias a espasmos infantiles, aunque con predominio de los estados de mal
mioclónico [11].
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V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Posee unos mecanismos genéticos de herencia que representan el ejemplo ideal para comprender el concepto de imprinting
genómico. Se trata de uno de los modelos hereditarios que no se
atienen al modelo mendeliano y que representa la diferencia de
función existente entre determinados genes maternos y paternos,
tras sufrir una inactivación por la metilación de la citosina en los
dinucleótidos citosina-guanina durante la gametogénesis [12].
En el 70% de los casos, el síndrome de Angelman obedece a
una deleción del cromosoma 15q11.13 materno (cuando es el
paterno origina el síndrome de Prader Willi); el 5% se producen
como consecuencia de una disomía uniparental (presencia de dos
cromosomas homólogos procedentes de un mismo padre o madre)
del cromosoma 15 paterno en este caso; el 3% se deben a mutaciones en las que afecta a la metilación del centro del imprinting
del cromosoma 15 materno, y el 20-25% restante obedece a mutaciones de novo en un único gen aún no identificado [1,12].
La región 15q11.13 comprende un número de genes directamente implicados con la excitabilidad neuronal, especialmente
los que procesan dos subunidades de receptores GABA [111]: la
α5 (GABRA5) y la β3 (GABRB3), así como el gen UBE3A [112]
(ubiquitin-proteína) responsable del fenotipo de estos pacientes.
En los casos de metilación anormal del centro del imprinting
se afecta casi exclusivamente el gen UBE3A, motivo por el cual
se desarrolla el fenotipo característico, sin embargo, el componente epiléptico es notablemente más leve que en los casos secundarios a deleción [10].
En el modelo animal con ratones y tras la manipulación del
gen GABRB3, se ha podido comprobar el desarrollo de una importante disfunción neurológica, que incluye convulsiones, y en
la cual se aprecia simultáneamente cómo en las neuronas del hipocampo decrece notablemente la respuesta al GABA; ello ha
hecho sospechar que quizás exista otro gen afectado en la región
del cromosoma 15 que codifique esta función, en apariencia, íntimamente relacionada con la epilepsia [113].
Síndrome de Down
Se asocia a crisis epilépticas en el 5-10% de los casos [114] y se
justifica tanto por las anomalías estructurales del cerebro, como por
factores médicos generales (cardiopatías, mayor facilidad para las
infecciones, etc.). Hay dos picos de máxima incidencia, uno en el
primer año de vida, habitualmente en forma de espasmos infantiles
[115] y en el cual desempeña un papel muy significativo la patología perinatal sobreañadida, y otra en la cuarta o quinta década de la
vida como consecuencia de cambios neuropatológicos cerebrales
similares a los que aparecen en la enfermedad de Alzheimer [116].
Sin embargo, sólo en un 10% de portadores de enfermedad de
Alzheimer se presentan crisis convulsivas, frente a un 70% de los
sujetos con síndrome de Down en estos límites de edad señalados
[116]. Por ello, se considera que debe existir un factor inherente
a este último que justifique la diferencia y que puede reflejarse en
numerosos cambios estructurales del cerebro, como una disgenesia cortical con descenso de interneuronas gabérgicas, espinas
dendríticas de morfología anormal o alteraciones intrínsecas de la
membrana neuronal. Junto a ello y en investigaciones realizadas
en el SNC de fetos con síndrome de Down, se han apreciado
alteraciones en los canales de sodio [117]. Por otra parte, no hay
que olvidar que en la enfermedad de Unverricht-Lundborg la
anomalía genética se ha cartografiado en el cromosoma 21 [118];
por ello, se considera que, quizás, la investigación génica defina
en el futuro la existencia de mutaciones específicas que justifiquen las crisis en el síndrome de Down [1].
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Enfermedades metabólicas
Las enfermedades metabólicas son típicamente autosómicas recesivas y producen alteraciones cerebrales difusas y multisistémicas. Muchas de ellas se acompañan de convulsiones que pueden
aparecer como consecuencia de diversos mecanismos, como una
disfunción del metabolismo energético cerebral, o de la producción o cambio de la neurotransmisión, o de las organelas intracelulares [1]. De las numerosas enfermedades metabólicas existentes, se considerarán cuatro por su especial interés dentro de los
diagnósticos diferenciales de los procesos convulsivos.
Dependencia de la piridoxina
Es una enfermedad poco frecuente que cursa con convulsiones
intratables en la infancia. Las crisis comienzan en las primeras
horas o días de vida y, en ocasiones, pueden ser reconocidas en la
vida prenatal por la madre. Las anomalías electroencefalográficas
se definen, habitualmente, como una alteración paroxística multifocal y tanto la clínica como las manifestaciones neurofisiológicas responden, en un breve período de tiempo, a la administración
intravenosa de piridoxina. El control continuado de las crisis requiere la administración de piridoxina durante toda la vida [1].
El trastorno de base se circunscribe a un déficit enzimático,
exactamente la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) [119],
que se encarga de catalizar la conversión de ácido glutámico a
ácido γ aminobutírico (GABA), para lo cual necesita como cofactor la forma aldehído de la B6 , la piridoxal–5’-fosfato (PLP). Ante
este fallo se produce un descenso de la concentración de GABA
[120], neurotransmisor inhibidor por excelencia, con lo que se
facilita la aparición de convulsiones. El gen del GAD se ha localizado en el cromosoma 2q31 [121].
En consecuencia la dependencia de la piridoxina representa
una mutación de la función íntimamente relacionada con la hiperexcitabilidad neuronal.
Deficiencia de biotinidasa (BTD)
La biotinidasa se recicla desde la biotina en su forma libre, y es
esencial para el metabolismo de ácidos grasos, carbohidratos y
aminoácidos. Ante una situación de déficit de biotina, las carboxilasas quedan inactivas y se produce una deficiencia múltiple.
La BTD es una enfermedad poco frecuente que se manifiesta
en la infancia temprana con convulsiones, hipotonía, hipoacusia
neurosensorial, ataxia, diarrea, exantema y alopecia. Con una frecuencia de 1:110.000 se presenta en su forma clásica y de 1:130.000,
en la forma de déficit parcial. Está suficientemente justificado
realizar una prueba de detección de biotinidasa ante un niño con
convulsiones refractarias a los diversos tratamientos empleados,
especialmente si se trata de espasmos infantiles o crisis mioclónicas, ya que responderá únicamente al administrar biotina. El EEG
traduce bien un patrón de paroxismo-supresión o bien una alteración paroxística multifocal [122].
La BTD se origina por una mutación cromosómica localizada
en 3p25 [123]. La mitad de los niños sintomáticos presentan una
deleción de siete pares de bases y otra tercera parte, la inserción
de un par de bases en uno de los alelos del gen de la biotinidasa,
produciendo un péptido anómalo. También se ha cartografiado un
gen transportador de GABA en el cromosoma 3p25-p24 [124], el
cual, asimismo, se ha considerado hasta ahora un gen candidato de
este proceso.
Hiperglicinemia no cetósica
Es una alteración primaria del metabolismo de la glicina que
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provoca un excesivo acúmulo de la misma en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se manifiesta en el período de recién nacido como una encefalopatía mioclónica, con letargia extrema,
rechazo del alimento, hipotonía y apnea, todo ello asociado a
convulsiones intratables y patrón de paroxismo-supresión en
el EEG. Es de elevado valor diagnóstico la existencia de un
cociente de glicina LCR/plasma superior a 0,08 (valores normales <0,02) [125].
El trasfondo metabólico del proceso radica en un déficit de
glicina decarboxilasa, que es parte de un complejo multienzimático
mitocondrial encargado de catabolizar la glicina y que está formado por cuatro elementos proteicos: 1. Proteína P, glicina decarboxilasa, dependiente del fosfato de piridoxal. 2. Proteína H, transportadora de electrones y que contiene ácido lipoico. 3. Proteína
T, una enzima dependiente del tetrahidrofolato, y 4. Proteína L o
lipoamida deshidrogenasa [125].
La mayoría de los pacientes con hiperglicinemia no cetósica
carecen de proteína P; se ha cartografiado el gen en el cromosoma
9p 23-24 [126].
Existen formas de presentación tardía. Una de ellas a partir del
segundo y tercer trimestre de la vida, con crisis convulsivas y
retraso mental de mayor o menor grado. Otra aparece aun en épocas posteriores de la niñez, con diplejía espástica progresiva y
atrofia óptica, pero sin afectación cognitiva. Estas formas de presentación tardía son consecuencia de anomalías en la proteína H
o T, respectivamente [125].
La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en la médula, tronco cerebral y cerebelo, pero desempeña un papel excitador en la corteza cerebral, al provocar una activación de los
receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Asimismo, se conoce que el sistema multienzimático mitocondrial de la glicina
se distribuye en el SNC de forma similar a la de los receptores
NMDA, por lo que se sostiene la hipótesis de que un exceso de
glicina induce la sobreexcitación de dichos receptores y, en
consecuencia, la manifestación convulsiva. El efecto de neurotransmisión inhibidora mencionado en primer lugar explicaría
los episodios de apnea y el hipo de los pacientes de hiperglicinemia no cetósica [127].
Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica
y episodios apopléjicos
Se trata de un proceso de herencia materna, como toda enfermedad mitocondrial, que se define por la existencia de tres hechos
fundamentales: 1. Episodios de apoplejía focal (hemiparesia,
hemianopsia, o ceguera cortical), que se traducen en anomalías
en las exploraciones por imagen (TC o RM). 2. Acidosis láctica
o fibras rojas rasgadas, o ambas, y 3. Al menos, dos de los siguientes síntomas: convulsiones focales o generalizadas, demencia, cefaleas recurrentes, vómitos episódicos y talla baja
[128].
La heterogeneidad clínica es frecuente, como ocurre en otras
citopatías mitocondriales, de forma que se han hallado casos de
esta enfermedad sin acidosis láctica o de aparición muy tardía,
e incluso casos con manifestación mixta de MELAS con MERRF.
El origen de la enfermedad se localiza en una mutación del
punto de ARN mitocondrial de transferencia (ARNt) que causa la
transición de adenina a guanina, siendo el más común el nt3243
[128]. La proporción de mutación es más alta en aquellos pacientes que cursan con apoplejía y convulsiones [129].
Esta misma mutación se ha encontrado en otros procesos,
como la oftalmoplejía externa progresiva con historia familiar de
S 56
enfermedades neuromusculares y en familias con diabetes mellitus tipo II asociada a hipoacusia neurosensorial y herencia materna conocida con las siglas MIDD (Mitochondrial Inherited Diabetes Deafness) [130].
En el 10% de los casos de MELAS se ha encontrado otra
mutación en el nt3271 del mismo gen codificante del ARNt, donde se detecta una transición adenina-citosina [131].
Inicialmente, las convulsiones aparecen como consecuencia
de la acidosis láctica, pero el daño cerebral inducido por la recurrencia convulsiva puede crear un substrato epiléptico [1].
CONCLUSIONES
En la actualidad, las novedades en el campo de la genética se
evidencian día a día, circunstancia claramente reflejada en el área
de la epilepsia. Sin embargo, las innovaciones que sin duda irán
apareciendo a corto y mediano plazo permiten aseverar que actualmente conocemos sólo la superficie de este impresionante
campo de investigación [1]. En definitiva, los avances más sorprendentes de la neurología de los últimos 25 años quedan reflejados en las exploraciones por imagen, aunque, sin duda, las revelaciones que nos ofrecerá la genética serán espectaculares en las
primeras décadas del siglo XXI.
Las mutaciones genéticas pueden provocar alteraciones a muy
diferentes niveles dentro del proceso de excitabilidad neuronal,
desde anomalías en la función de los canales iónicos a deficiencias
en la producción y metabolización de neurotransmisores. En otras
ocasiones, las consecuencias genéticas son más difusas, como
lesiones de la estructura neuronal o de la conexión sináptica, e
incluso disturbios del metabolismo celular con la consiguiente
degeneración de dicha neurona. Todo ello trae como consecuencia la aparición de las diferentes manifestaciones clínicas de la
epilepsia, con las características específicas de cada caso, que
configuran un fenotipo determinado [1,3].
El reto actual de la neurobiología es encontrar los mecanismos
íntimos que relacionan cada genotipo con un fenotipo exacto,
pues se tiene constancia de cómo una misma expresividad clínica
puede obedecer a diferentes genotipos, e incluso un mismo genotipo puede traducir manifestaciones no coincidentes.
No obstante, el camino se ha iniciado y debemos asumir que
es fundamental un trabajo meticuloso por parte de los clínicos
para ir definiendo con precisión el espectro sintomatológico de la
epilepsia, base imprescindible para que los genetistas puedan investigar con casos seleccionados y llegar al conocimiento de las
repercusiones fisiopatogénicas que se traducen en alteraciones de
las proteínas codificadas por cada gen mutante [1].
La ayuda de la genética es incalculable en la práctica clínica
al alcanzar diagnósticos precisos y pronósticos más exactos, pero
servirá asimismo para obtener fármacos más idóneos, pues se
podrá actuar sobre la anomalía exacta originada [132,133].
Finalmente, se abre la puerta al consejo genético y al diagnóstico prenatal, de especial interés en algunos procesos de pronóstico invariablemente negativo como las EMP. Pero, en otras muchas
epilepsias con pronósticos diferentes, habrá que reconsiderar la
conveniencia de realizar diagnósticos prenatales y analizar cómo
debe ofrecerse la información a los padres y/o familiares. Para
ello, sería de gran interés contar con la participación de genetistas
expertos e incluso, en último grado, con comités de ética médica
a fin de evitar errores lamentables, que pueden conducir a originar
situaciones de ansiedad y temor familiar ante procesos que habitualmente evolucionan de forma favorable [3].
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V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
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ASPECTOS MÁS RECIENTES DE LA GENÉTICA
DE LAS EPILEPSIAS
Resumen. Introducción. En los últimos años se ha experimentado un
avance importante en la localización de los genes responsables de los
diferentes tipos de epilepsias. Este avance ha determinado, por una
parte, la aparición de diversos genotipos que no siempre se corresponden con un mismo fenotipo, hecho que ha abierto un interesante campo
de investigación. Pero, por otra parte, todas estas novedades generan
la necesidad de valorar la reestructuración de la actual clasificación
de las epilepsias y síndromes epilépticos de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), en la que no se contemplan los nuevos síndromes que han ido identificándose, a pesar de tener una personalidad
claramente definida. Desarrollo. El nuevo enfoque genético de la epilepsia y la progresión que, sin duda, adquirirá en los próximos años va
a conducir a un nuevo planteamiento no sólo en el protocolo diagnóstico, en el que es preciso conocer todas las posibles variaciones del
fenotipo de los diferentes síndromes identificados, sino también en el
surgimiento de las pertinentes consideraciones sobre el consejo genético, programas terapéuticos y mecanismos preventivos que puedan
llevarse a cabo. Se comentan las consideraciones genéticas de diferentes procesos epilépticos, que comprenden desde los clásicamente considerados como de etiología idiopática, hasta los que obedecen a un
origen sintomático, ya sea por alteración estructural del sistema nervioso central o por enfermedades metabólicas con expresividad epiléptica en alguna fase de su evolución. Se establecerán cinco categorías
de acuerdo con estos diferentes criterios: 1. Epilepsias generalizadas
idiopáticas; 2. Epilepsias parciales; 3. Epilepsias mioclónicas progresivas; 4. Síndromes disgenéticos y anomalías cromosómicas, y 5.
Enfermedades metabólicas. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 4659] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10046.pdf]
Palabras clave. Enfermedades metabólicas. Epilepsias generalizadas idiopáticas. Epilepsias mioclónicas progresivas. Epilepsias parciales. Fenotipo. Genotipo. Síndromes disgenéticos.
ASPECTOS MAIS RECENTES NA GENÉTICA
DAS EPILEPSIAS
Resumo. Introdução. Nos últimos anos verificou-se um avanço importante no que diz respeito á localização dos genes responsáveis
pelos diversos tipos de epilepsia. Este avanço determinou, por uma
lado, o aparecimento de diversos genotipos, que nem sempre correspondem a um mesmo fenotipo, facto que abriu um campo interessante de investigação. Por outro lado, todas estas novidades
obrigaram a uma restruturação da actual classificação das epilepsias e síndromas epilépticos da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), em que não são considerados os novos síndromas que
se têm vindo a identificar, apesar de possuirem uma personalidade
claramente definida. Desenvolvimento. A nova abordagem genética da epilepsia e a progressão que, sem dúvida, adquirirá nos
próximos anos, conduzirá a uma nova exposição não só do protocolo diagnóstico, em que é necessário conhecer todas as possíveis
variantes do fenotipo dos diferentes síndromas identificados, como
também ao aparecimento do aconselhamento genético, programas
terapêuticos e mecanismos preventivos que possam ser instituidos.
Comentam-se os aspectos genéticas de diferentes processos epilépticos, que compreendem, desde os classicamente considerados como
de etiologia idiopática, até os que obedecem a uma origem sintomática, quer seja por alteração estrutural do sistema nervoso central, quer por doenças metabólicas com expressão epiléptica em
qualquer fase da sua evolução. Estabelecer-se-ão cinco categorias de acordo com estes critérios: 1. Epilepsias generalizadas
idiopáticas; 2. Epilepsias parciais; 3. Epilepsias mioclónicas
progressivas; 4. Síndromas disgénicos e anomalias cromossómicas, e 5. Doenças metabólicas. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1):
S 46-59] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10046.pdf]
Palavras chave. Doenças metabólicas. Epilepsias generalizadas
idiopáticas. Epilepsias mioclónicas progressivas. Epilepsias parciais. Fenotipo. Genotipo. Síndromas disgénicos.
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 46-S 59
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