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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
CAPÍTULO 12
SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL. ANEMIA.
Prof. Dr. Fernando de la Serna•,
Dra. Lilia Luz Lobo Márquez••
-------------------------------------------
SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA
Introducción
En la evolución de la insuficiencia cardiaca (IC), se presentan episodios de exacerbación de la
sintomatología, muchas veces de muy rápida exteriorización. Constituyen estos síndromes una
particular forma de presentación o agravación de IC, y son considerados por algunos investigadores
como integrantes de una entidad nosológica que denominan Insuficiencia Cardiaca Aguda (ICA),
estableciendo así una antinomia con el concepto de Insuficiencia Cardiaca crónica (ICC).
Es nuestra opinión que las formas clínicas agudas son una forma de presentación clínica, que
responde a factores causales y fisiopatológicos especiales, pero que no dejan de ser uno de los
aspectos de la IC.
Antes de proseguir es conveniente una aclaración sobre el uso de los adjetivos “compensado” y/o
“descompensado”. A buen entender “compensado” se refiere al estado estable de aquellos pacientes
sintomáticos que están en el Estadio C y que se mantienen sin cambios dentro de su particular
sintomatología. La inestabilidad o “descompensación” o “exacerbación” o “agravación” ocurre cuando
por determinada circunstancias se pasa desde una Clase Funcional (CF) de la NYHA más baja a una
más alta. Si ese cambio de CF se produce bruscamente o en pocos días obliga a consultas o
internaciones en Servicios de Emergencias, presentando un síndrome clínico agudo con distintos
matices y grados.
Las formas clínicas o síndromes agudos de IC (SAIC) se presentan en una amplia variedad de
circunstancias y en una población heterogénea, haciendo muy difícil concretar estudios o ensayos
(trials) con la pretensión de establecer evidencias o pautas diagnósticas y de tratamiento. Cabe el
solo ejemplo de señalar que aproximadamente el 50% de los pacientes con SAIC tienen función
sistólica preservada y los síntomas y signos clínicos no se correlacionan con los distintos grados
funcionales. Estos enfermos consultan en Servicios de Guardia, urgidos al sufrir un proceso que les
causa profundo y angustiante malestar que interpretan es amenazante para su vida: la mayoría de
ellos requerirá internación en Servicios de Terapia Intensiva, Salas hospitalarias o Departamentos de
Insuficiencia Cardiaca.
Los SAIC son la causa más común de admisión hospitalaria, dando cuenta de un millón de
internaciones por año en los EEUU, y de seis millones de días/cama1. Tiene distintas variantes
clínicas y fisiopatológicas.
•
Profesor Plenario Facultad de Medicina de Tucumán. Director Carrera de Especialización en Cardiología. Facultad de
Medicina de Tucumán
••
Jefe Departamento. de Insuficiencia Cardiaca. Instituto de Cardiología de Tucumán
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
Definición
El International Working Group on Acute Heart Failure Syndromes[2], presentó los resultados de la
Primera y Segunda Mesa de Trabajo sobre el Síndrome de Insuficiencia Cardiaca Aguda (SICA),
realizados en Mayo del 2004 y Abril del 2005, y propuso la siguiente definición: “Los SICA son
definidos como el cambio gradual o rápido de signos de IC que resultan en la necesidad de urgente
tratamiento. Estos síntomas son primariamente el resultado de congestión pulmonar severa debida a
elevadas presiones de llenado (con o sin disminución del volumen minuto [VM]). Pueden presentarse
en pacientes con Fracción de Eyección (FEy) normal o reducida. Generalmente coexisten patologías
concomitantes tales como enfermedad coronaria, hipertensión arterial, valvulopatías, arritmias
auriculares y/o enfermedades de otros órganos (incluyendo disfunción renal, anemia y diabetes) que
pueden precipitar el síndrome o contribuir a su fisiopatología.
Las Guías Europeas[3] definen a la Insuficiencia Cardiaca Aguda (ICA) diciendo que “es un rápido
inicio de signos y síntomas a consecuencia de función cardiaca anormal, que suele amenazar la vida
y requiere tratamiento urgente. Puede presentarse con o sin enfermedad cardiaca previa.
Alteraciones en el comportamiento cardiaco sistólico y/o diastólico, anormalidades del ritmo cardiaco,
o desajustes de la precarga y poscarga cardiaca causan la disfunción”. Se debe, en algunos casos, a
una falla funcional cardiaca de brusca aparición en un corazón previamente sano (o aparentemente
sano), pero mucho más frecuentemente es consecuencia de una descompensación aguda - por
distintos factores - de una IC crónica . Representa un amplio espectro de presentación clínica que va
desde el edema agudo de pulmón al empeoramiento gradual de síntomas[4].
En estos últimos años el aporte de Registros de pacientes ingresados por IC, sin normas de
exclusión, han permitido avanzar en la caracterización de los SAIC. Los pacientes incorporados en
esos estudios son más representativos que aquellos incluidos en ensayos (“trials”). Se destacan el
Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)[5], que hasta el 2007 registró
159.168 pacientes, de 282 hospitales de EEUU; el EuroHeart Failure Survey I(EHFS)[6] registró
11.327 pacientes provenientes de 115 hospitales de 24 paises europeos; el EHFS II[7] (años 20042005) anotó 3.580 pacientes; el Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized
Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF)[8], con 48.682 pacientes; el Italian Acute Heart Failure
Survey[9], con 2.807 pacientes; el Etude Française de l'Insuffisance Cardiaque Aiguë (EFICA)[10] con
581 pacientes; y el Registro Nacional (de Argentina) de Hospitalización y Alta de la Insuficiencia
Cardiaca Descompensada (HOSPICAL)[11], con 468 pacientes. Estos registros han puesto de
manifiesto particularidades epidemiológicas, demográficas y fisiopatológicas
y complejas
manifestaciones clínicas de los pacientes con SAIC así como el alto riesgo que conllevan estos
procesos, evidenciando que constituyen formas clínicas
altamente vulnerables,
en la que un
adecuado manejo intrahospitalario puede determinar mayor porcentaje de sobrevida tanto a corto
como a largo plazo.
Asi, basados en datos del ADHERE, puede decirse que los pacientes que se presentan con SAIC
tienen en general una edad promedio de 75 años, el 52% son hombres (la cifra de 48% de mujeres
encontrada en el Registro fue más alta de la esperada) y padecen
como procesos patológicos
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concomitantes:
enfermedad coronaria (EC) en el 58%), hipertensión arterial (HTA) en el 74%,
diabetes mellitus (DM) en el 44%, e insuficiencia renal (IR) en el 31% (ver más adelante, en Síndrome
Cardio-Reno-Anémico, otras cifras). El 43% de los pacientes presenta IC con FEy normal (ICFEN). Es
conveniente destacar que de acuerdo la clasificación de Enfermedad Renal Crónica (ERC) de la
National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, el porcentaje detectable de
nefropatías en el ADHERE supera el 60%. (Ver más adelante).
Distintos Síndromes Agudos de Insuficiencia Cardiaca (SAIC).
Ha habido cierta disparidad entre las descripciones de estas formas clínicas: En el año 2002,
Cotter y col.[12] señalaron que la Insuficiencia Cardiaca Aguda (ICA) incluye por lo menos cuatro
síndromes clínicos distintos: 1) Edema agudo de pulmón, definido como un episodio de ICA
acompañado de severa disfunción respiratoria y baja saturación de O2 (pO2 <90%); 2) Shock
cardiogénico, definido como ICA con hipotensión arterial sistólica marcada (<90 mms de Hg), con
mínima o nula respuesta a revascularización (angioplastia), ventilación mecánica, balón de contrapulsación, administración de infusiones intravenosas de líquidos y dopamina, acompañado por signos
de hipoperfusión de órganos; 3) Crisis hipertensiva: Signos y síntomas de ICA acompañados por
presión arterial (PA) extremadamente alta y función ventricular relativamente preservada; y 4) IC
exacerbada, o sea signos y síntomas de ICA que son inicialmente leves (no sastifacen los criterios
para edema de pulmón, shock cardiogénico o crisis hipertensiva), o estuvieron previamente
estabilizados
Las Guías Europeas[3], en el año 2005 – propusieron como formas de presentación de la ICA: 1Insuficiencia cardiaca agudamente descompensada (ICD), que puede ser: a) de novo (o sea que se
presenta en una persona sin IC previa) o b) descompensación de una IC crónica: es una falla
cardiaca aguda con su semiología propia,
que no cumple los criterios semiológicos de shock
cardiogénico, edema de pulmón o crisis de HTA; 2- ICA hipertensiva: signos y síntomas de
disfunción aguda en un paciente con PA extremadamente alta y con función ventricular izquierda
relativamente preservada; 3- Edema de Pulmón: episodio de falla aguda cardiaca acompañada por
severo sufrimiento (distress) respiratorio y saturación arterial menor del 90%, luego de recibir toda la
terapia y respirando aire ambiente; 4- Shock cardiogénico: Se caracteriza por PA sistólica menor de
90 mms de Hg,, caída de PA media mayor de 30 mms de Hg y/o bajo volumen minuto urinario (0.5
ml/kg/hora) con una frecuencia cardiaca (FC) mayor de 60 latidos por minutos, con o sin evidencia de
congestión circulatoria que no responde a revascularización percutánea, ventilación mecánica, balón
de contrapulsación aórtica, administración de fluidos intravenosos y apoyo inotrópico;. 5. Falla
cardiaca con VM alto: caracterizada por VM alto, FC generalmente elevada, extremidades calientes,
congestion pulmonar (algunas veces con PA baja como en el caso de shock séptico; o en el llamado
“shock" vasodilatador”); 6- Falla ventricular derecha: da lugar al síndrome de bajo VM con presión
venosa yugular incrementada, hepatomegalia e hipotensión arterial
El Etude Francaise de l’Insuffisance Cardiaque Aigue (EFICA)[10] , publicado en el 2006, incluyó a
581 pacientes de 60 Unidades de Terapia Intensiva o Unidades Coronarias de Francia; en él se
distinguieron tres categorías de ICA: 1) Pacientes con shock cardiogénico (29% de los casos); 2)
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Pacientes con PA (PA) elevada y edema de pulmón, sin shock, constituyendo el 15%; y 3) Pacientes
con PA normal (PA sistólica <161 mms de Hg) y sin shock cardiogénico, que representan el 56% de
los pacientes.
Para Felker y col.[13] los términos ICA, ICD y exacerbación de la IC son habitualmente usados
indistintamente para describir un síndrome de signos nuevos de IC (IC “de novo”) o de
empeoramiento de IC preexistente que lleva frecuentemente a internación hospitalaria o consulta
médica no programada en Servicio de Emergencia. Esos autores creen preferible usar el término de
ICD, definido como signos nuevos de disnea, fatiga o edemas o de empeoramiento de los mismos,
que llevan a internación o exigen cuidado médico inmediato, en pacientes con historia de IC crónica.
La IC “de novo” se presenta cuando hay un cambio agudo que altera grandemente la integridad
estructural ventricular y por ende el desempeño funcional, como sucede en el infarto de miocardio
extenso complicado, en la insuficiencia aórtica aguda por disección aórtica, o en la miocarditis aguda
fulminante (citando algunas de muchas circunstancias posibles).. Es evidente que esta eventualidad
de aparición brusca e inopinada de IC es poco frecuente, mientras que la exacerbación aguda de una
IC crónica constituye la etiopatogenia habitual.
También aducen que el término de “aguda” es
confundidor e inexacto pues muchos pacientes desarrollan síntomas gradualmente, en días a
semanas.
ICAD
DE NOVO
REFRACT
70%
Coincidiendo
en
Gheorghiade y col.
[14,15]
parte
con
Felker,
, definen al SAIC como:
“iniciación rápida o gradual de signos y
síntomas de IC que resultan en internación o
consulta en consultorio o en servicio de
5%
emergencia”. La interpretación de gradualidad
del síndrome, es que en ocasiones se va
constituyendo
25%
paulatinamente,
aunque
muy
rápidamente. Toda IC alguna vez comenzó y se
fue desarrollando: en la forma crónica a través
Figura 12-1. Distribución porcentual de formas clínicas de
presentación de la ICA, según Gheorghiade
.
16
del tiempo, mientras que en la forma aguda el
concepto
que
debe
primar es
el de
la
presentación rápida, inesperada, de síntomas y signos de IC. Puede aceptarse gradualidad si hay
límites de tiempo, de horas o hasta muy pocos días, para separar estado agudo del crónico: Rudiger
y col.[16] consideran que cabe el diagnóstico de ICA cuando ha habido un rápido inicio y progresión de
síntomas significativos de empeoramiento de IC dentro de los últimos 7 días anteriores a la consulta.
Nota al pie
1
Estas precisiones sobre los alcances de las definiciones son necesarias cuando se hacen estudios
epidemiológicos (“separar la paja del trigo”) y se establecen criterios para diagnóstico y tratamiento.
Tanto el International Working Group on Acute Heart Failure Syndromes[2], como Zannad[17] y
Gheorghiade[18], han coincidido en distinguir tres entidades clínicas que forman parte de los SAIC: 1)
1
.- Quizás sea necesario un tiempo mayor, pensando en casos de atontamiento y/o hibernación. (Nota de los Autores)
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
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Empeoramiento de IC crónica; 2) ICA de novo; 3) IC avanzada, refractaria al tratamiento con estado
de bajo VM en vías de empeoramiento.
Gheorghiade[15,18] especifica que el empeoramiento de la IC es la causa en el 70% de los casos de
SAIC, mientras que en el 25% la causa es ICA de novo en el 25%, y en el 5% la forma refractaria al
tratamiento, Figura 1. Nieminen y Harjola[19] se manifiestan de acuerdo con esos datos, pero hacen
la salvedad que el tercer grupo corresponde a
“pacientes con empeoramiento de IC
avanzada/terminal - considerada refractaria a tratamiento - con predominante disfunción ventricular
sistólica asociada a estado de bajo VM. Gheorghiade ha señalado recientemente que la forma de
descompensación aguda representa el 80% de los casos de IC aguda[20].
Consideramos que los conceptos sustentados por el Internacional Working Group, Gheorghiade y
Zannad, son suficientemente clarificadores, como para cerrar la discusión sobre clasificación de la
ICA.
Por lo antedicho es conveniente describir estos cuadros como SAIC, o como Formas clínicas
agudas de presentación de IC, evitando asi la incongruencia de decir:”IC aguda por
descompensación de ICC”. El proceso es agudo o crónico, y no ambas formas combinadas; con lo
cual queda implícito que la única IC aguda es la “de novo”, siendo las otras formas agudas de
descompensación de ICC. Queda dicho también que la prevención de la aparición de estas formas
agudas dependerá de un adecuado manejo de la ICC.
Formas clínicas
Gheorghiade y col.[18], Filippatos y Zannad[21], De Luca y col.[22], han puntualizado que desde el
punto de vista fisiopatológico
y clínico los pacientes con ICA se presentan en los servicios de
emergencias con 2 formas clínicas de síndromes, que distinguen como “vascular” y “cardiaco”, de
acuerdo al comportamiento de la PA en el momento de la consulta: 1) En la forma o tipo “vascular”,
los pacientes son
añosos y predominan las mujeres, y presentan hipertensión arterial (HTA)
Tabla 12-I. Semiología según tipo de ICD
Por falla “vascular”
Por falla “cardiaca”
PA elevada
PA normal
Rápido empeoramiento
Empeoramiento
de IC
progresivo
Aumento agudo de PW
PW elevada crónica
Estertores (rales)
Eventual ausencia de
pulmonares
rales
Congestión severa en Rx Eventual ausencia de
de tórax
congestión en Rx
FEy preservada
FEy habitualmente
anormalmente baja
Rápida respuesta al
Tratamiento no supera la
tratamiento
congestión
Edemas periféricos
manifiesta y Fracción de Eyección (FEy)
relativamente preservada; los
síntomas
han aparecido bruscamente y se han
desarrollado con rapidez; eL síndrome es
experimentado por primera vez
presentado
o se ha
cuando se suponía que el
cuadro de IC prexistente se encontraba
estable, compensado. Juntamente con la
HTA, hay mayor activación neurohormonal
(hipertono
simpático),
y
prima
la
congestión circulatoria pulmonar sobre la
sistémica, observándose incremento de la presión capilar pulmonar de wedge (PW) y redistribución
del volumen circulante del sector sistémico al central, generando signos de congestión circulatoria
venosa pulmonar (estertores pulmonares, signos radiológicos) pero no edemas periféricos (no se
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observa aumento de peso)[22]; . 2) En la forma “cardiaca” la PA sistólica es normal, y hay
antecedentes de IC crónica o progresiva. La congestión circulatoria pulmonar es mínima, pese a altas
presiones de llenado. Los pacientes son más jóvenes, su semiología se va desarrollando
gradualmente a través de días o semanas, y presentan típicamente congestión circulatoria sistémica
(edemas periféricos), aumento de peso y FEy reducida. Tabla I . El aumento de peso es causa de
internación por IC. Pero debe tenerse en cuenta que tal aumento comienza siete u ocho días antes de
las manifestaciones clínicas en los casos de descompensación aguda de IC crónica[23]. La ganancia
de peso no es distinta entre los que desarrollan SAIC y los que no lo hacen. Puede verse sustancial
aumento de la presión de llenado ventricular precediendo a la internación, sin significativo cambio del
peso corporal[24]. Las presiones de llenado aumentan progresivamente y se acumula el fluido
intratorácico, proceso que comienza entre una y dos semanas antes de que los síntomas aparezcan o
empeoren[24,25].
Coincidiendo, Cotter y col.[26] consideran dos categorías de ICA: a) ICA descompensada (ICD) –
que es la forma "cardiaca" -, resultado del relativamente lento deterioro (en días o semanas) de IC
crónica grave, atribuible al abandono del tratamiento, al tratamiento farmacológico, al balance
hidroelectrolítico alterado o a disminuida contractilidad por lesión miocárdica (isquemia); y b)
Insuficiencia vascular aguda, síndrome de alta PA acompañado de disnea severa, que se ve con
frecuencia en los servicios de emergencia. Probablemente se debe a una combinación de aumento
de la resistencia vascular con disminución de la contractilidad cardiaca (aun en casos con FEy
preservada) que lleva a HTA severa, desacoplamiento ventrículo-arterial y aumento de insuficiencia
diastólica ventricular izquierda.
La presencia o ausencia de HTA permite establecer cuadros clínicos distintos[20,22,26]: a) ICA
hipertensiva, que se presenta en la forma vascular; la gran frecuencia de presencia de HTA, en el
examen clínico de los pacientes con ICA, ha sido evidenciada en los registros ADHERE, EHFS-II,
OPTIMIZE-HF y HOSPICAL. (Ver Tabla II). Las altas cifras de PA en el admisión del paciente no
indican necesariamente mayor gravedad de la IC.
Tabla 12-II. Carácterísticas demográficas
VARIABLE
ADH.
EHFS
OPTIM
HOSP.
.
En los pacientes con ICA e HTA se observa una
fuerte tendencia a una tasa menor de ventilación
Edad (prom.)
75
71
73
67
Mujeres
52
47
52
42
IC previa
75
65
87
86
FEy <40%
51
46
52
HTA
72
53
71
81,4
Diabetes
44
27
42
28,2
hipoperfusión, baja PA, o shock cardiogénico. La
Fibril.atrial
31,9
43
31
19,7
saturación de oxígeno al ingreso del paciente se
Insuf.renal
30
17
30
8,3
correlaciona negativamente con la PA (mayor
mecánica. 2) ICA normotensiva, observable en la
forma “cardiaca” de ICA; y 3) ICA hipotensiva,
que se presenta en un reducido número de
pacientes,
y
se
manifiesta
con
signos
de
saturación cuando menos alta la PA). Los
pacientes con cifras altas de PA generalmente muestran similares recurrencias de la IC durante el
seguimiento que los pacientes con cifras bajas (cuartilo más bajo). La cuantía de IC persistente o con
empeoramientos en las primeras 24 horas fue similar en casos con y sin aumento de la P.A. La
mortalidad a seis meses fue significativamente menor en los pacientes con cifras basales de P.A más
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altas (4% vs 19%, p=0,002)20. Peacock[27], en una población de 499 pacientes, ha observado que
aquellos que presentaron una PA sistólica >160 mms de HG, troponina I normal, y ECG sin signos de
isquemia, tuvieron bajo riesgo de evolución adversa. El edema agudo de pulmón es más frecuente en
la forma hipertensiva, mientras que los pacientes con ICA y PA normal presentan signos mínimos
(aun ausencia) de congestión pulmonar en el examen clínico o radiológico, pese a las altas presiones
de llenado (efectividad linfática)[21] . Hay en este caso una disociación entre los hallazgos clínicos y
hemodinámicos. La ausencia de signos congestivos puede inducir una subvaloración del estado
hemodinámico
Por su parte la Heart Failure Society of America (HFSA) considera tres cuadros clínicos de
presentación: 1) Con HTA sistémica en la mayoría de los pacientes hospitalizados que habitualmente
tienen FEy preservada; 2) Sobrecarga de volumen y síntomas de congestión circulatoria en la
mayoría de los pacientes hospitalizados; 3) Una minoría de pacientes tienen función sistólica
severamente alterada, PA disminuida y signos y síntomas de pobre perfusión de órganos (cuadro
clínico definido por otros como shock cardiogénico.
Para la diferenciación de los distintos cuadros clínicos, Nohria, Mielniczuk y Stevenson[29] emplean
un muy útil esquema en el que se agrupa a los pacientes de acuerdo a si presentan modificaciones
de su perfusión tisular en reposo, medida por el Indice Cardiaco (IxC= punto de corte 2,2 lt/min/m²)
y/o congestión circulatoria venosa pulmonar, definida por aumento de la presión capilar pulmonar de
wedge (PW= punto de corte 18 mms de Hg). La temperatura de la piel es “fría” cuando hay
hipoperfusión, mientras que es normal o “caliente” cuando el IxC supera el punto de corte señalado
más arriba. Cuando hay congestión circulatoria los pacientes son considerados “húmedos” y si no la
hay “secos”. De allí que se generan 4 combinaciones, distinguidas esquemáticamente por letras: A)
Caliente y seco; B) Caliente y húmedo, C: Frío y húmedo, y L: por low, bajo volumen minuto. Este
esquema es útil para ubicar
desde el punto de vista clínico y
SECO
CALIENTE
HÚMEDO
B
A
Congestión (húmedo):
Ortopnea
Disnea PN
Edema
Ascitis
Ingurgit. Yugular
Rales
Reflujo hepatoyug.
2,2 l/kg/m
FRÍO
fisiopatológico SAIC tales como
el edema agudo de pulmón,
habitualmente
del
tipo
B
(caliente y húmedo), aunque
pocas veces pueden mostrarlo
L
C
18 mms Hg
Figura 12-2. Tipos de IC
Evidencia de hipoperfusión:
Convergencia de pulso
Extremidades frías
Somnolencia, obnubilación
IECA provoca hipotensión
Hiponatremia
Causa de Insuf.renal
los de tipo C (frío y húmedo); el
shock cardiogénico, se observa
en el tipo C, y más raramente
en el grupo L;
(caliente
En grupo A
y seco)
están
los
normales pero también el shock
con vasodilatación y el shock séptico.
Los pacientes con ICA muestran signos y síntomas de congestión circulatoria retrógrada (en el
circuito pulmonar, o en el territorio de cavas, o en ambos) que se acompañan de aumento de la
presión de llenado de los ventrículos izquierdo y/o derecho o de ambos. El síntoma principal es la
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SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
disnea (al esfuerzo mínimo, paroxística nocturna) en caso de aumento de presión de llenado de
ventrículo izquierdo; y en caso de aumento de presión de ventrículo derecho ingurgitación yugular,
molestias abdominales, hepatomegalia pulsátil (la palpación hepática causa dolor), rápida saciedad,
nauseas, vómitos, dolor epigástrico y edemas vespertinos periféricos. La ortopnea se correlaciona
con la elevación de la presión wedge de capilar pulmonar (sensibilidad ~90%). En el examen físico de
aparato respiratorio los estertores húmedos
pulmonares está ausentes en la mayoría de los
pacientes con IC sistólica (~80%) pese a la existencia de congestión pulmonar (mayor drenaje
linfático y compensación circulatoria perivascular crónica), pero si estos se perciben en un área
extensa del tórax indican ICA de reciente comienzo o presiones de llenado por arriba de niveles
previos. Tiene alto Valor Predictivo Positivo (82%) la respuesta anormal a la Maniobra de Valsalva. Es
importante la detección de 3er. ruido (galope ventricular). En caso de hipertensión pulmonar hay
aumento de intensidad del componente pulmonar del 2do. ruido, La hipoperfusión da signos menos
específicos: los pacientes acusan fatiga, también disnea de esfuerzo, trastornos del sueño,
somnolencia, pérdida de fuerza muscular, caquexia, anemia, depresión, a veces obnubilación, mayor
frecuencia de insuficiencia renal, oliguria; los inhibidores de la ECA provocan descenso de la PA
(antecedentes de hipotensión con su uso); las extremidades son frías. Figura 12-2.
Stevenson y col.[29] compararon a los signos físicos con las mediciones hemodinámicas en 50
pacientes con IC crónica (con Fracción de Eyección promedio = 18%). Hubo ausencia de estertores ,
edemas periféricos y presión venosa elevada en 18 de 43 pacientes que tenían una presión capilar
pulmonar igual o mayor de 22 mmHg. Debe destacarse, sin embargo, que
la presencia de estos
signos tiene una pobre sensibilidad del 58% para el diagnóstico, aunque una especificidad cercana al
100%.
La ingurgitación yugular en reposo o eventualmente incrementada por medio de la maniobra de
reflujo abdóminoyugular tiene alta sensibilidad (81%) y especificidad (80%), con un valor predictivo
positivo de 81%, como signo de PW mayor de 18 mmHg. Permite por lo tanto estimar la presión de
llenado del corazón izquierdo. Sin duda que la explicación a este hallazgo clínico se relaciona a la
relación entre presión venosa yugular y PW en pacientes con IC crónica.
Luego del alta de los pacientes con SAIC, existe, según Ghoerghiade y Pang[20] , un "período
vulnerable", que se presenta dentro de los 60-90 días luego del alta, en el cual se produce muerte o
reinternaciones precedidas de alteración de mecanismos neurohormonales, y signos y síntomas de
deterioro de la función cardiaca y renal, que se manifiestan
pese a
tratamiento considerado
adecuado (IECA, bloqueantes beta, antagonistas de aldosterona).
Factores causales y/o desencadenantes de descompensación aguda
Dentro de los factores más comunes que contribuyen a la descompensación aguda es el
abandono de la restricción de sal, la ingesta de cantidades excesivas de líquidos y transgresiones
dietéticas. También debe investigarse el uso inapropiado de medicamentos, tales como agonistas
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SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
alfa-adrenérgicos y beta-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueantes betaadrenérgicos, antiarrítmicos, antiinflamatorios no esteroides. Se ha citado que los bloqueantes betaadrenérgicos son responsables de la exacerbación en hasta un 15% de los casos. Como
contrapartida, la descompensación puede ser causada por abandono de la medicación adecuada (o
el no cumplimiento de las indicaciones por olvido o ignorancia)[30]. En el estudio de Chin y Goldman[31]
las causas precipitantes frecuentemente asociadas con la exacerbación clínica fueron dolor anginoso
típico agudo en el 33% de los casos, infecciones respiratorias en el 16%, HTA no controlada en el
15%, y mal cumplimiento de las indicaciones en el 15%, circunstancias que pueden sumarse entre si.
Ghali (citado por Tsuyuki[30]) identifica como desencadenantes la falta de aceptación de dieta o uso
inadecuado de drogas o ambos en el 64% de los casos, HTA no controlada en el 43,6% de los casos
y arritmias cardiacas en el 28,7%.
La aterosclerosis coronaria – aparte de producir isquemia de miocardio - se acompaña de
disfunción endotelial, con alteración de las respuestas vasculares que pueden llevar a aumento de la
resistencia periférica. La isquemia miocárdica favorece la pérdida de miocitos por necrosis o
apoptosis, y también puede causar atontamiento y/o hibernación. La hipertrofia cardiaca y la HTA se
acompañan de disminución de la reserva coronaria, y la isquemia es causa de alteración de la
relajación ventricular con consiguiente disfunción diastólica, y puede ser consecuencia de la dilatación
cardiaca y aumento de cargas ventriculares, factores causales de sufrimiento subendocárdico.
Es importante la presencia de arritmias . Aproximadamente el 30% de los pacientes con SAIC se
presentan con fibrilación auricular (FA), que puede ser el factor precipitante o constituir un
padecimiento crónico de un paciente que se presenta con un cuadro de descompensación aguda. La
prevalencia de FA fue en el ADHERE de 31,9%, en el EHFS de 43%, y el en OPTIMIZE de 31%,
Fisiopatología
En la descripción de signos y síntomas se ha destacado como causa la presencia de congestión
circulatoria que se acompaña de aumento de las presiones de llenado cardiaco y que se vincula, en la
mayor a sobrecarga de volumen, tal como ha sido señalado en los Registros ADHERE[5] y
OPTIMIZE[8] . En el ADHERE el 76% de los que requirieron internación por IC aguda fueron casos de
descompensación de IC crónica, y los signos predominantes fueron disnea, rales pulmonares y
edemas periféricos[14]. Otros estudios[7-9] coinciden en señalar la preponderante presencia de
congestión circulatoria en sus casos de IC aguda. Puede decirse que la IC es una condición con
especial sensibilidad al sodio en la cual la expansión del volumen plasmático y del fluido extracelular
es una característica dominante[31]. Conviene destacar que según el ADHERE, aproximadamente el
50% de los pacientes con SAIC presentan IC con FEy normal (ICFEN). Estos pacientes tienen mayor
tendencia a
retención de líquidos por padecer habitualmente enfermedades concomitantes que
contribuyen a la sobrecarga de volumen, como las renovasculares, obesidad y anemia.
Gheorghiade y col.[14] describen dos formas de congestión circulatoria: a) Congestión circulatoria
hemodinámica, que es la que primero se produce y que precede en varios días a la congestión
circulatoria clínica; y b) congestión circulatoria clínica, que es la presencia de signos y síntomas
vinculados con la congestión cardiaca y circulatoria venosa pulmonar ( tercer ruido, disnea, rales,
353
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
edema intersticial en pulmón) y con la congestión circulatoria en el terreno de las cavas (ingurgitación
yugular, hepatomegalia, edemas). La congestión circulatoria se vincula a la sobrecarga de volumen y
consecuente aumento de presiones de llenado.
Conviene aclarar en este momento que congestión implica acumulación de sangre en vasos
sanguíneos de alguna zona del organismo, y que no es causa sino consecuencia: de aumento de la
presión diastólica del ventrículo y del aumento del volumen circulante. Por esa razón se la denomina
congestión circulatoria venosa. La presión diastólica del ventrículo está ligada a la cuantía del retorno
venoso y a la complacencia miocárdica y de cámara, y asociada a la relación ventrículo/arterial, asi
como a la interacción ventricular y pericárdica.
Diversas alteraciones estructurales y funcionales cardiacas contribuyen al desarrollo de la
congestión clínica, tales como el remodelamiento ventricular de la cardiopatía isquémica o de la
cardiopatía hipertensiva, o el resultante de sobrecargas de presión o de volumen de las valvulopatías,
asi como el observable en las miocardiopatías. Desde de un punto de vista general la IC puede ser
vista como una enfermedad que evoluciona desde que un evento inicial lesional daña al músculo
cardiaco o lo exige fuertemente, con resultante pérdida de miocitos funcionantes o que
alternativamente perturba la capacidad del miocardio de generar fuerza, impidiendo la concreción de
una contracción adecuada. Esto sucede ante isquemia/necrosis con/sin apoptosis, o por inflamación
que comprometa fuertemente la funcionalidad, o por sobrecarga de presión o de volumen: se produce
dilatación de cámara como respuesta precoz,
que permite que
se pueda generar un volumen
sistólico (VS) no muy inferior de lo normal a expensas de la presencia de un volumen de fin de
diástole (VFD) mayor. Se ha puesto en marcha el proceso de remodelación. La función de la bomba
ventricular se deprime y se reducen el VM, el VS, la PA y el dP/dt . La dilatación no está
necesariamente provocada por la patología causante sino que es una modificación estructural
intrínseca del miocardio que progresa a través del tiempo en respuesta al evento iniciador. En un
momento en la evolución de los conocimientos sobre fisiopatología de la IC se creía que un aumento
del volumen de la cámara indicaba un aumento de la longitud de la fibra miocárdica que por Ley de
Frank-Starling incrementaría la fuerza contráctil; pero este aumento es en realidad estructural pero no
funcional. Pero dilatación ventricular implica mayor radio de la cámara, con aumento del estrés de
pared por Ley de Laplace ( σ = P.r/2 h; estrés [σ] es igual a Presión [P] intraventricular multiplicada
por el radio [r] y ello dividido por 2 veces el espesor de pared [h]), si no existe hipertrofia
acompañante. La dilatación se produce por incorporación de sarcómeros o reclutamiento de miocitos
no usados previamente, o por deslizamiento entre si de la fibras musculares existentes. El
alargamiento de los miocitos resultará en una cámara remodelada más esférica con mayor estrés de
pared y mayor consumo de oxígeno, con mayor poscarga, con alteración del flujo subendocárdico,
con metabolismo bioenergético alterado, y dando lugar a un sustrato para la aparición de arritmias
ventriculares. La remodelación iniciada por la dilatación ventricular va a ir progresando a través del
tiempo (dilatación que genera dilatación); además se produce insuficiencia mitral, por tironeamiento
de las cuerdas tendinosas y/o agrandamiento del anillo, que va a contribuir a mayor dilatación por
sobrecarga de volumen. Luego de la primera fase de dilatación sobreviene la hipertrofia miocárdica,
que tiende a normalizar el estrés de pared aumentado por la dilatación, con lo cual hay mejoría de la
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
expulsión ventricular; existiría en ese momento un estado hipercontráctil con alteración de la
relajación ventricular, creando resistencia (menor complacencia) al llenado ventricular. O sea que la
presencia de FEy normal en ese momento de la evolución refleja compensación a nivel
hemodinámico ante un estado de disfunción miocárdica[32,33]. Pero la persistencia de los factores
causantes (sobrecargas ventriculares, afectación de la circulación coronaria subendocárdica,
enfermedades del músculo cardiaco), minarán la reserva contráctil, momento en que los mecanismos
adaptativos neurohormonales son activados. Este es el clásico esquema de Meerson, actualmente
cuestionado por haberse demostrado palmariamente que la hipertrofia lleva aparejada aparte del
aumento de masa miocárdica (que aparentemente mantendría la función contráctil), importantes
cambios moleculares tales como expresión de un fenotipo proteico muscular cardiaco del tipo
embrionario, caracterizado por la presencia de β-miosina de cadena pesada, disminución de la
expresión de la bomba de Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico (SERCA2a), y altos niveles de expresión
de Péptidos Natriuréticos[33]. La disminución del VM activa al Sistema Nervioso Simpático (SNS) y por
vasoconstricción
genera
hipoperfusión
renal,
con
subsecuente
intervención
del
aparato
yuxtaglomerular y activación del Sistema Renina Angiotensina (SRA) (además activado por el mismo
SNS). El SRA estimula la producción suprarrenal de aldosterona (produce retención de sodio) y la
hipofisaria de vasopresina (vasoconstrictora y antidiurética), y facilita la actividad del SNA
(retroalimentación positiva), por lo cual se incrementa el volumen circulante y por ende la presión de
llenado, compensando así la disminución de la contractilidad. Los sistemas Simpático y ReninaAngiotensina activados generan taquicardia y vasoconstricción, y retención de líquido, por la
estimulación de la aldosterona y la vasopresina.
Las modificaciones estructurales y funcionales cardiacas más los mecanismos neurohormonales
activados (adaptativos en un
“CARDIACO”
RESERVA DE CONTRACTILIDAD y/o
DISMINUCIÓN AGUDA
DE CONTRACTILIDAD.
CAÍDA
VM
Retención
líquidos
“VASCULAR”
Disminución
moderada de reserva
Contractilidad
Actividad inflamatoria
y neurohormonal
principio pero que luego se
convierten en factores de
desequilibrio)
crean
una
situación
de
estabilidad
susceptible
ser
precaria
de
alterada
por
circunstancias que impliquen
RIGIDEZ ARTERIAL
Baja perfusión
Insuficiencia
renal
CONGESTIÓN
PULMONAR
REDISTRIBUCIÓN
VOLUMEN
SANGUÍNEO
Figura 3 . Esquema que muestra la fisiopatología de las formas
20
“cardiaca” y “vascular”. Tomado de Cotter , modificado
mayores
exigencias
capacidad
operativa
a
la
del
miocardio (mayor precarga
por incremento del retorno
venoso, mayor poscarga por
incremento
de
la
vasoconstricción y rigidez arterial, trastornos de la perfusión miocárdica y del consumo energético).
La congestión circulatoria en el circuito pulmonar se evidencia por aumento de la presión capilar
pulmonar de wedge (PW), que supera los 18 mms de Hg, y que en cifras mayores puede contribuir a
edema intersticial y alveolar. Aquí entra en juego la presión hidrostática, la presión oncótica de la
355
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
proteínas, la presión tisular, la integridad de la membrana alvéolo/capilar y la capacidad de drenaje
linfático[14].
Milo-Cotter, Cotter y col.[34], en un estudio en 335 pacientes con ICA, observaron que en muchos
pacientes con SAIC, la PA se encontraba marcadamente elevada. En algunos casos que se habían
presentado con edema agudo de pulmón, detectaron en el estudio hemodinámico aumento de la
resistencia periférica asociada a HTA sistémica, razón que los indujo a pensar que la
vasoconstricción o aumento de la rigidez vascular eran los responsables del ascenso tensional, dado
que la HTA implica un aumento de la poscarga que puede provocar un desacople ventrículo-arterial,
factor causal de disfunción diastólica. En una comunicación muy citada, Gandhi y col.[35] señalaron
no haber encontrado evidencias de disminución de la función sistólica o de insuficiencia mitral
significativa,
en estudios ecocardiográficos de una serie de pacientes ingresados al Servicio de
Guardia por edema agudo de pulmón . La PA promedio en la consulta inicial fue de 164±38/88±22
mms de Hg y el 75% de los pacientes tenían evidencias de HTA sistémica. La conclusión de esos
autores fue que la disfunción diastólica era el eje de la fisiopatología de ese cuadro agudo.
Sin embargo, Pierard y Lancellotti[36], en un estudio donde investigaron
por medio de
ecocardiografía-estrés (por ejercicio) a pacientes con edema pulmonar reciente, encontraron
insuficiencia mitral significativa inducida por el esfuerzo,
comparando con pacientes con grados
similares de IC pero sin edema de pulmón. En una comunicación posterior demostraron que la
magnitud de la PA pulmonar elevada depende del grado de insuficiencia mitral dinámica[37].
Desai[38], en una revisión sobre IC con FEy. preservada, señala aspectos fisiopatológicos
perfectamente aplicables en los casos de SAIC: El corazón muestra aumento de rigidez y retardo de
la relajación activa, todo ello vinculado a la presencia de hipertrofia ventricular, a lo que se añade
incompetencia cronotrópica y pérdida de la reserva cardiaca. Desde el punto de vista vascular hay
aumento de la rigidez aórtica con alteración del acoplamiento ventrículo-arterial, limitación de la
reserva vasodilatadora y disfunción endotelial; esto se acompaña de respuesta hipertensiva al
ejercicio.
Es muy importante, en las consideraciones fisiopatológicas, tener en cuenta el trascendente rol de
la interacción ventrículo/arterial[39,40]. La arterioesclerosis provoca endurecimiento de la aorta con
disminución significativa de su complacencia, con la consecuencia de atenuación marcada del efecto
Windkessel. La velocidad de la onda de pulso se incrementa cuando hay mayor rigidez aórtica, por lo
cual hay un más precoz retorno de la ondas que se reflejan en estructuras arteriales periféricas,
causando aumento de la PA sistólica central y por ende de la presión de pulso (PP). La rigidez arterial
depende en primer término de la PA media (cuando la PA aumenta la arteria se vuelve menos
distensible), y en segundo término de las modificaciones histopatológicas de la arterias , vinculadas a
su tenor de colágeno, elastina, matriz extracelular y de cantidad y tono del músculo liso, a su vez
dependiente de influencias del SNS o de sustancias u hormonas vasoactivas. La menor complacencia
implica aumento de la poscarga. Pueden haber entonces modificaciones estructurales progresivas,
como se ve en la arteriosclerosis y en la aterosclerosis, o alteraciones funcionales vinculados a
sistemas de señalamiento (p.ej. óxido nítrico, ET-1), a estrés oxidativo o a procesos inflamatorios.
Hay hipertrofia ventricular, isquemia subendocárdica y alteración del llenado diastólico[40]. La
356
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
afectación de la circulación coronaria genera alteraciones de la contractilidad y del lusitropismo.
Estos trastornos se acompañan en el anciano de una menguada respuesta sinusal en el ejercicio,
justamente cuando se requiere mayor FC para mantener el VM, por lo cual se hace necesario
aumentar el volumen de fin de diástole (VFD), para lograr una expulsión de sangre acorde a las
necesidades metabólicas periféricas. Pero si hay disfunción diastólica hay también incapacidad para
lograr una respuesta Frank-Starling normal
y el anciano se vuelve sintomático. O sea que la
tolerancia al ejercicio en el anciano se ve limitada a consecuencia de la disminución de distensibilidad
arterial y de la respuesta del nódulo sinusal.
Se ha visto que el VO2 pico se correlaciona
estrechamente con la distensibilidad aórtica, por lo cual es necesario un correcto acoplamiento
ventrículo-arterial para un buen desempeño durante ejercicio. Puede afirmarse que la rigidez aórtica y
la rigidez ventricular se correlacionan negativamente con la capacidad para tolerar ejercicio. Es decir
que en anciano hay disminución de la reserva cardiaca a los que se une la disfunción endotelial y la
disminución de la distensibilidad aórtica[41]. La HTA del anciano es frecuentemente del tipo sistólica, y
es en ese caso donde se observa disfunción diastólica como una carga adicional, especialmente en
mujeres hipertensas. El aumento de PP tiende a dañar a pequeños vasos cerebrales y renales, y al
mismo tiempo incrementa la rigidez arterial.
La rigidez arterial se correlaciona con la rigidez ventricular de fin de sístole en pacientes con HTA
y Fracción de Eyección normal. La combinación de rigidez ventricular y rigidez arterial participan en la
IC con FEy. normal por distintos mecanismos[42]: 1) Aumento exagerado de la PA sistólica luego de
pequeños aumentos de VFD de VI; 2) Marcado aumento en la PA sistólica después de un ulterior
aumento de la rigidez arterial en presencia de alta rigidez de fin de sístole; 3) Reserva sistólica
limitada dada la alta rigidez de fin de sístole basal; 4) Aumento del trabajo cardiaco para expulsar un
volumen sistólico dado; 5) Influencia directa de la alta rigidez arterial sobre la función diastólica de VI
(alteración de la relajación). Los dos primeros mecanismos explican la mayor sensibilidad de esos
pacientes a la diuresis en exceso y a la terapía vasodilatadora agresiva.
Como ha sido dicho, el 80% o más de los casos de SAIC son consecuencia de descompensación
aguda de IC crónica preexistente. La IC crónica muestra como eje de su fisiopatología la reducción de
la capacidad vasodilatadora, que a nivel miocárdico favorece la presencia de arritmias, de isquemia y
de disfunción, mientras que en el músculo esquelético da lugar a hipoperfusión e intolerancia al
ejercicio. La falla aguda acentuará esas manifestaciones.
Cotter[26] considera que la fisiopatología de la ICA puede ser comprendida si se tienen en cuenta
dos fases: una de iniciación y otra de amplificación. Estas fases van a concordar con las formas
clínicas de presentación (ver más atrás). La fase de iniciación comprende dos vías o caminos: a)
camino “cardiaco” iniciado por una disminución de la reserva contráctil cardiaca, como pueden
producir los factores precipitantes o desencadenantes, que puede ser amplificada cuando se
produzca una aguda disminución de la contractilidad (sin esta aguda caída de la contractilidad es
difícil entender que por la simple existencia de contractilidad disminuida pueda desencadenarse el
SAIC a consecuencia de factores tales como abandono del tratamiento y acumulación de líquidos). La
disminución de la contractilidad lleva aparejada disminución de la perfusión renal y retención de
líquidos; en este caso el uso exagerado e inapropiado de diuréticos puede provocar agravación de la
357
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
IC crónica; b) el camino “vascular” se relaciona con el aumento de resistencia vascular periférica con
aumento de la rigidez vascular. Aquí una variedad de factores , tales como neurohormonales,
aumento de citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo, y el envejecimiento, que actúan como
causantes, y llevan a un agudo desacople ventrículo-arterial con aumento de poscarga y evidencias
de importante disfunción diastólica. Pero en general debe considerarse que ambos caminos
coexisten, aunque a veces predominando uno sobre e otro, con lo cual habrá caída del VM y aumento
de las presiones de llenado ventricular. En Figura 12-3 se ha esquematizado esas formas
fisiopatológicas.
Se debe resaltar que la congestión circulatoria, expresión de hipervolemia, se asocia con mayor
mortalidad[43]. En pacientes libres de edemas Androne[44] demostró que el 65% de ellos tenían
hipervolemia, que se correlacionaba con la PW y que predecía independientemente riesgo de muerte
a un año o trasplante cardiaco urgente. Tal como lo dicen Jessup y Costanzo[45], la hipervolemia,
asociada con:
edema miocárdico, activación del SRA, presencia de citoquinas proinflamatorias,
disregulación del NO, estrés oxidativo y aumento del consumo de oxígeno, crea la “tormenta
perfecta”, que lleva a injuria miocárdica y muerte.
Coincidiendo en parte con los conceptos de Cotter, aunque desde una distinta perspectiva,
Colombo[46}
plantea una hipótesis sobre la participación de una endotelitis sistémica en la
fisiopatología de los SAIC. Como hemos visto más atrás la congestión circulatoria comienza una a
dos semanas antes de que los síntomas de empeoramiento aparezcan[24,25] .Colombo estima que
existe disfunción endotelial causada por un incremento del estrés oxidativo y de la activación
endotelial, que induciría la expresión de genes vasoactivos y proinflamatorios, y que contribuye a la
retención progresiva de líquido y distribución central del volumen circulante en los cuadros agudos de
IC, por medio de mecanismos vasculares, renales y neurohormonales.
disminución de la producción endotelial
En la IC se observa
del óxido nítrico (NO), encargado principalísimo de la
regulación del tono vasomotor arterial y venoso, a través de la formación de GMPc. Por su accionar
vasoactivo el NO interviene importantemente en la regulación de la perfusión renal, contrarrestando la
vasoconstricción
por
angiotensina
II,
noradrenalina
y
endotelina.
La
disminución
de
la
biodisponibilidad de NO alterará negativamente la circulación renal. Un rol importante del NO es el
control del tono vasomotor venoso: debe recordarse que en la circulación venosa se encuentra más
del 70% del volumen sanguíneo circulante, por lo cual la disminución de la capacitancia de ese sector
generará marcado incremento del retorno venoso, alteración en más del volumen sanguíneo central,
y aumento de las presiones de llenado cardiacas.
En el caso de estrés oxidativo es degradado el NO. La falta de esta importante sustancia
vasodilatadora, más la presencia de noradrenalina y angiotensina, explican la vasoconstricción y la
retención de sodio. Un mecanismo menos probable es el siguiente: los estímulos proinflamatorios
activan a las células endoteliales y promueven la expresión de elementos vasoactivos y
proinflamatorios como la sintasa inducible de NO (iNOs) y la cicloxigenasa-2 (COX-2), como un
intento de contrarrestar la vasoconstricción y la retención de sodio. Si este mecanismo es insuficiente
no se contrarresta la vasoconstricción, pero, si es excesivo, causa vasodilatación intensa que va a
afectar la distribución preferencial de flujo a órganos vitales. El exceso de producción de NO por
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
estimulación endotelial inadecuada puede causar disfunción ventricular izquierda y contribuir a la
aparición de IC, dado que ejerce efectos cardiacos cronotrópicos e inotrópicos negativos.
Los efectos del NO sobre la contractilidad son[47]: 1) Efecto de aceleración de la relajación
ventricular, que abrevia la contracción y reduce ligeramente la PFS previniendo pérdida de trabajo
mecánico del VI contra las ondas sistólicas reflejadas sistólicas tardías.- 2) Efecto depresor sobre VI
sólo después de tratamiento previo con agonistas beta-adrenérgicos.. 3) Efecto de aumento de la
distensibilidad, que aumenta la respuesta Frank-Starling a la reserva de precarga de VI.
Como ha sido ampliamente descripto en el Capítulo 6 (Endotelio) de este Libro, el NO del
endotelio se forma a partir de la acción de tres sintasas sobre la l-arginina:
la endotelial (NO3 o
eNOs), la nerviosa (NO1 o nNOs, y la inducible (NO2 o iNOS). La forma inducible responde a
estímulos inflamatorios y es liberada por macrófagos en procesos inflamatorios o infecciosos, siendo
un factor eje del shock séptico, y también del shock con vasodilatación. Además macrófagos y
neutrófilos producen NO y también peroxinitrito, agente tóxico probablemente responsable del daño
celular en la injuria-reperfusión[48].
La endotelitis consecutiva a un estímulo inflamatorio puede inducir o empeorar la “endotelitis
sistémica” que se caracteriza por excesiva activación y estrés oxidativo del endotelio, y de esta forma
alterar la distribución preferencial del flujo sanguíneo a órganos vitales, en especial al riñón,
generando retención de agua y sodio. La endotelitis puede además provocar venoconstricción: las
venas primero acaparan el flujo y se dilatan pero luego se contraen a través de estrés oxidativo
provocado por estiramiento. Hay aumento del retorno venoso que viene a perturbar aún más las
funciones diastólicas y sistólicas, por lo cual
llevan a disminución del VM, y por ésta a menor
perfusión renal y nueva retención de sodio y agua. Los síntomas son consecuencia de la congestión
circulatoria por retención de líquidos y centralización del volumen sanguíneo circulante[48]. Quizás
más que decir inflamación del endotelio, o sea endotelitis, debería hablarse de endotelismo
reaccional.
Para mejor entender la fisiopatología descripta en párrafos precedentes es útil un ejemplo teórico:
anciano con IC crónica compensada (CF I), con arterias endurecidas por arterioesclerosis, hipertenso,
con cierto grado de disfunción renal por perfusión disminuida y tendencia a retención de líquidos. En
él el ejercicio, el estrés mental o físico, o procesos infecciosos o inflamatorios producen taquicardia y
vasoconstricción (mayor PA, acompañada de mayor rigidez aórtica y mayor rigidez ventricular), al
activar su SNS, aumentando los niveles de catecolaminas, y subsecuentemente o coetáneamente
activar al SRA (retención de agua y sodio), a lo que se añade mayor perturbación de la función renal
(mayor retención de sodio). Lo mismo pasa luego de transgresiones dietéticas, abandono de algún
medicamento, o por que se han presentado enfermedades intercurrentes cardiacas (isquemia de
miocardio, arritmias),
o por factores no cardiacos (medicamentos, infecciones, enfermedades
concomitantes, tóxicos, calor excesivo, etc.). De esta forma el anciano en cuestión pasa de CF I a CF
II ó III: se produce descompensación más o menos rápida, que se pone de manifiesto por alguna de
las formas clínicas detalladas previamente. Ese
empeoramiento
se explica por la descarga
neurohormonal; la retención de líquidos y subsecuente congestión circulatoria; el aumento de
presiones de llenado ante aumento del retorno venoso; mayor rigidez ventricular; el desacople
359
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
ventrículo-arterial; la reacción endotelial ante estrés oxidativo;
y procesos inflamatorios con
importante participación de citoquinas como el TNF-α y las interleucinas.
En caso de eventos iniciales agudos de suficiente intensidad que dañen importantemente la
capacidad contráctil ventricular la consecuencia clínica será la de IC aguda “de novo”, cuyas causas
han sido descriptas más atrás. La rápida aparición de síntomas en previamente asintomáticos,
ubicados taxonómicamente en los Estadios A y B de IC, debe considerarse descompensación de un
proceso preexistente, más que un debut de IC.
SÍNDROME CARDIORRENAL
Definición
La IC ocasiona la activación de mecanismos compensadores entre los cuales el riñón juega un
papel central, ya que regula la homeostasis hidroelectrolítica
y así el volumen circulante. El
incremento de la retención renal de sodio y agua (por acción del SNS y del SRA) puede afectar
negativamente la función cardíaca por aumento de la precarga y de la poscarga, redundando en un
círculo vicioso que ocasionará progresivamente mayor disfunción cardiaca y renal.. Este hecho debe
ser tenido en cuenta cuando se planea la estrategia terapéutica: cualquier grado de disfunción renal,
aun leve, puede aumentar el riesgo cardiovascular y asociarse a mayor mortalidad en forma
independiente de otros factores de riesgo[49].
No existe una definición del síndrome cardiorenal (SCR) universalmente aceptada, aunque puede
decirse que el síndrome es consecuencia de la coexistencia de disfunción renal con enfermedad
cardiaca, y que deben distinguirse 2 tipos de SCR: el crónico y el agudo[50]. SCR crónico es la
presencia concomitante de ERC e IC. SCR agudo engloba a las manifestaciones agudas de
empeoramiento de la función renal y son una complicación común de los SAIC. Para Liang[51] el SRC
es un estado de disregulación cardiorenal avanzada que se presenta en pacientes que padecen IC y
enfermedad renal (ER) concomitante, caracterizado por empeoramiento de la función renal y
resistencia a los diuréticos durante el tratamiento de SAIC. Boerrigter y Burnett[52] consideran que es
un síndrome en el cual ambos órganos, corazón y riñón, fallan mutuamente como compensadores
de la alteración funcional del otro, conformando un círculo vicioso que finalmente resulta en la
descompensación de todo el sistema circulatorio. En un sentido más restringido, definen al SCR
como empeoramiento de la función renal en pacientes internados por IC. Es importante saber que el
SCR agudo puede revertirse con el manejo agresivo adecuado de la IC[53].
Epidemiología, pronóstico y clasificación de los SRC
Más del 75% de los pacientes con IC son mayores de 65 años, y la mayoría de ellos padecen
algún tipo de enfermedad concomitante, tales como HTA, EC (Enfermedad Coronaria), DM, anemia y
enfermedad renal crónica (ERC). En las más recientes publicaciones del Registro ADHERE[54,55]
puede verse que el 57% padecía EC, el 73% HTA, el 44% DM, y más del 30% ERC (estudiados por
creatininemia). Pero cuando el Registro ADHERE alcanzó a
153.000 pacientes, se estudió en
360
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
118.465 el grado de afectación renal de acuerdo a las normas de la National Kidney Foundation
Kidney Disease Outcome (K/DOQI), resultando que el 43,5% fueron de clase 3, 13,1% de clase 4 y
7% de clase 5 (total 63,6%), de la clasificación de ERC[55].
En EEUU, según el NHANES, ~13% de los mayores de 20 años (~26 millones) tienen ERC,
siendo la prevalencia de los estadios (K/DOQI)
1, 2, 3 y 4 de 1,8%, 3,2%, 7,7 %, y 0,35%,
respectivamente. La prevalencia de la ERC es <5% en el grupo etario 20-39 años, <10% en el de 4059 años, > del 20% en el de 60-69 años, y cerca del 50% para los de 70 años o mayores[56].
Es entonces la edad un importante factor de riesgo de IC y de ERC, y por ello la prevalencia de
ERC es mayor en pacientes con IC (según el ADHERE los pacientes con IC tienen una edad
promedio de 73 años) que en la población general[56]. También se ha sugerido que la insuficiencia
renal (IR) es meramente un marcador de la gravedad de otros marcadores de riesgo, en particular
enfermedad cardiovascular generalizada[57]. De acuerdo con ello se ha dicho que los pacientes con IC
y EC tienen alta incidencia de enfermedad renovascular[58], pero también se ha demostrado que los
pacientes con IC por miocardiopatía dilatada idiopática tienen el mismo grado de asociación con
ER[59]..
Cuando no hay insuficiencia renal (IR) previa, la función renal frecuentemente permanece normal
o casi normal hasta los estadios terminales de IC avanzada, dado que la distribución preferencial de
flujo a órganos vitales, protege al riñón del deterioro funcional. Como contraste, los pacientes con IR
preexistente experimentan frecuentemente empeoramiento de la función renal cuando son
hospitalizados por IC[60]. Según el reporte anual del US Renal Data System 2007, 2/3 de los pacientes
en diálisis desarrollan IC dentro de los 3 años[61]. Foley[62] señala que ~40% de los pacientes con ERC
tienen IC en su presentación inicial y que luego otro ~31% la desarrolla en el año siguiente.
La coexistencia de IC y ER se explica porque comparten similares factores de riesgo. La falla renal
es responsable de HTA, de anemia y sobrecarga de volumen, asi como de trastornos del
metabolismo del fósforo y del calcio (hiperparatiroidismo secundario)[56,63,64].
El riesgo de muerte en la IC está fuertemente asociado con un empeoramiento de la función
renal[65]. El riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular es 10 veces mayor en pacientes en
diálisis comparando con población no urémica[66]. En pacientes con ERC en estadios 2-3 hay mayor
probabilidad de muerte por enfermedad cardiovascular que por desarrollo de ER terminal[67].
El uso de bloqueadores de los canales de calcio o de altas dosis de diuréticos de asa, en el intento
de corregir la congestión circulatoria existente en la IC, se asocia con riesgo mayor de IR[68].
Son predictores independientes los antecedentes de ERC, la CF de la NYHA y la FEy[69]. Hay
múltiples mecanismos responsables del empeoramiento de la función renal, dentro de los cuales se
distinguen la activación neurohormonal, la disminución de la perfusión renal, y presencia de
endotelina y de adenosina[70]. La alteración de la función renal se observa en los días iniciales de
internación[70] indicando que el deterioro cardiorrenal se relaciona con los cambios hemodinámicos
agudos de la misma. La descompensación renal puede ser causada por la medicación de la IC,
como podría ser la administración de exageradas dosis de fursemida o el uso excesivo de AINE, o el
no reglado de los IECA, los BRA, y otras drogas
[50,68]
. También puede ser que el mayor uso de
diuréticos de asa se deba a la existencia de grados más avanzados de IC y disfunción renal, es decir
361
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
que sea consecuencia y no causa. Los signos de congestión son más frecuentes cuando hay
disfunción renal. Para Butler y col.[68] los datos sobre el uso de altas dosis de diuréticos y desarrollo
de SCR sugieren que se relaciona con altas dosis en pacientes resistentes a los diuréticos, más que
con diuresis excesiva. Estos investigadores no encontraron asociación entre el uso de IECA y SRC.
La DM y la HTA, antecedentes de IC, taquicardia sinusal y el sexo femenino han sido citados como
factores asociados a propensión a desarrollo de SCR.
Ronco y col.[71] clasifica a los SCR en distintos tipos, a saber: Tipo 1) representado por la ICA
abrupta (shock cardiogénico o ICD), que produce injuria renal; Tipo 2) comprende a la ICC que causa
ER crónica progresiva; Tipo 3) es el empeoramiento agudo de la función renal (isquemia renal aguda,
glomérulonefritis) que causa disfunción cardiaca (IC, isquemia, arritmia). Tipo 4) estado de ERC
(enfermedad glomerular crónica) que contribuye a disminución de la función cardiaca, a hipertrofia
cardiaca, y a mayor riesgo de eventos cardiacos adversos; Tipo 5) Procesos sistémicos (p.ej.
septicemia) que causan al mismo tiempo disfunción cardiaca y renal.
Diagnóstico
Como criterio para el diagnóstico de la afectación renal para definir SCR se ha usado el aumento
del nivel de creatininemia de 0,3 mg/dl por arriba de las cifras basales. También se considera al
incremento de la urea sanguínea mayor de 50 mg/dl (17,8 mmol/lt), como un potente predictor de
mayor mortalidad. Una tasa de filtración glomerular (FGL) <60 ml/min/1,73m² que dura más de tres
meses coexistiendo con enfermedad renal moderada, predice pobre evolución de los trastornos
Tabla III
. Estadios de ERC según FGL en
cardiacos[52]. La mayor cuantía de cambios de la
pacientes con daño renal (K/DOQI)
función renal permite la estatificación de riesgos
Estadio
Descripción
FGL(ml/min/m²
de los pacientes con IC y se asocia con aumento
1
FGL normal ó Ï
Mayor de 90
de la mortalidad y también de la morbilidad
2
FGL leve Ð
60-89
(internaciones
3
FGL moderada Ð
30-59
reinternaciones).
4
FGL severamente Ð
15-29
5
IR
<15 o diálisis
mas
prolongadas,
Las Guías de la National Kidney Foundation
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(K/DOQI) señalan que la determinación aislada
de la creatininemia no debe ser usada para el diagnóstico de ERC, dado que la creatinina no es un
marcador sensible de la tasa de FGL. La evaluación para diagnosticar ERC debe incluir
determinación de FGL, análisis de orina, y cuantificación de albuminuria. Una estimada FGL <60
ml/min/1,73 m² sugiere ERC. Una FGL disminuida o daño renal deben estar presentes por más de 3
meses para el diagnóstico de ERC[56]. En la Tabla 12-III
puede verse la clasificación de la ERC
propuesta por la K/DOQI.
Habitualmente se prefiere la estimación de la FGL antes que el clearance de creatinina, y se usan
las ecuaciones del Modification for Diet in Renal Disease (MDRD) y la Cockcroft-Gault, Se ha
propuesto la cystatin C[56,64] como alternativa, pero no está al alcance de todos y es influenciada por el
hipotiroidismo, el tabaquismo y la inflamación.
362
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
Fisiopatología de SCR
Una causa de la asociación de IC con ERC, dando lugar al SRC, puede ser el empeoramiento de
una enfermedad propia del riñón, como por ejemplo sucede en la nefropatía diabética y en
hipertensiva, con la consiguiente activación del SRA, hipervolemia y congestión con aumento de las
presiones de llenado y exacerbación de la IC. También puede deberse a que el paciente haya
recibido medicamentos o sustancias que disminuyan la FGL.
Se ha invocado a la disminución de la perfusión renal por caída del VM y/o hipotensión arterial
como causa de la injuria renal. Pero sin embargo la gran mayoría de los pacientes con IC y SCR
están ubicados en el grupo clínico "caliente y húmedo", o sea que el Índice Cardiaco (IxC) está dentro
de lo normal, y que hay congestión circulatoria, causa de los síntomas de disnea de esfuerzo, edema
central e ingurgitación yugular. La hipotensión sintomática es muy poco común en el SCR agudo. Aún
en el caso de caída pronunciada del VM, el riñón tiene la capacidad de mantener la FGL aún con un
IxC tan bajo como 1,5 lt/min/m²[72]. Como conclusión la insuficiencia ventricular sistólica severa no es
un predictor de empeoramiento de la función renal, y además la incidencia de shock cardiogénico es
sumamente baja: aproximadamente el 50% de los pacientes con SCR tienen FEy normal. Todo esto
hace ver como muy improbable que la causa del SCR sea la disminución de la perfusión, y que más
bien debe estar vinculada a la alta presión venosa que se trasmite a las venas renales y a los
riñones[73]. Para Mullens y col.[74] la congestión venosa es el factor más importante que lleva al
empeoramiento de la función renal. Como lo cita Wencker[56], Winton señaló - hace ya 78 años - que
la hipervolemia y el aumento agudo de la presión venosa renal lleva a profunda azoemia combinada
con reducción de la FGL, volumen urinario disminuido y retención de sodio.
Con respecto a la azoemia la urea sanguínea aumentada se asocia fuertemente con mayor
mortalidad a corto y mediano plazo en pacientes internados, y puede servir como un marcador
biológico mejor que la FGL para el pronóstico[75].,
ANEMIA
Iana, Silverberg y Wexler[76] consideran que la anemia desempeña un importante papel en la alta
incidencia de IC y ERC, dado que es de presentación común en ambas condiciones, sobre todo en la
formas progresivas y resistentes, y denominan a la combinación de estos procesos síndrome cardioreno-anémico. Definen anemia como cantidad de hemoglobina (Hb) <120 g/lt, ERC por un clearance
de creatinina <60 ml/min/1,73 m² o nivel de creatininemia >1,5 mg/dl (132,6 µMol/lt), e IC por criterios
clínicos, de laboratorio y radiológicos universalmente aceptados. Otra definición de anemia es
propuesta por la WHO que establece un valor de Hb <13 g/ml en el hombre y 12 g/ml en la mujer[77].
Con esas cifras se presenta anemia en el 30% de los pacientes con IC y en 60% de los con ERC. La
National Kidney Foundation considera anemia cuando la Hb es <13,5 g/dl en el hombre adulto y
<12,0 g/dl en la mujer adulta[78]. Estas y otras numerosas definiciones de anemia con distintos valores
de Hb, y algunas basadas en cifras de hematocrito, han hecho que varíen ampliamente las cifras de
prevalencia de la anemia en el caso de ERC y/o de IC. Para Tang[79] la prevalencia de la anemia en la
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
IC es > 20%, aunque hay quienes creen que llega al 50%; también señala que por cada 1 g/dl de
disminución de nivel de Hb hay un aumento del riesgo de muerte del 20%. Para McCullough[80] existe
anemia en el 30% de los pacientes con IC y en el 60% de los con ERC. Según el registro
OPTIMIZE[81] en 48.612 pacientes internados por IC, el 51,2% tuvo niveles de Hb ≤ 12,1 g/ml y el 25%
tenía anemia de moderada a severa (Hb de 5 a 10,7 g/ml), y hubo correlación positiva entre mayor
gravedad funcional y grado de anemia
Se considera que hay múltiples factores causales de anemia, pero el común denominador entre
ellos es el déficit de la eritropoyetina (EPO), La anemia como factor de hipoxia estimula la producción
Tabla 12-IV. Causas anemia en IC, según
de EPO por las células peritubulares renales, pero en
Kazory[83]
la ERC los niveles que alcanza la hormona son
Deficiencia relativa de EPO
inapropiados
existente
Resistencia a la EPO
++
Déficit nutricional(Fe , folatos, B12)
++
.
el
grado
Distintas
de
anemia
enfermedades
hematológicas en ausencia de ER, pueden provocar
Mala absorción intestinal (edema)
Disminución disponibilidad de Fe
para
[77,82,83]
para EPO
anemia,
la
cual
será
de
forma
microcítica
Aumento citoquinas proinflamatorias(TNF,IL)
hipocrómica, en casos de deficiencia de hierro o de
Hemodilución
hemorragias
Drogas (IECA, BRA, warfarina, aspirina)
normocrómica en la deficiencia de vitamina B12 y/o
crónicas;
de
forma
macrocítica
ácido fólico; y de forma normocítica normocrómica, la más común en la ERC y en la anemia por
enfermedad crónica, ligadas al déficit de EPO. La mejor prueba de la importancia de la EPO en la
fisiopatología de la anemia de la ERC, es el efecto favorable sobre la misma del tratamiento con la
hormona.
Son varias las causas de anemia en la IC, como detalla Kazory[83] en la Tabla. En la Tabla 12-IV
puede leerse deficiencia relativa de EPO, que significa que pese a que en la IC la cantidad de EPO
plasmática está francamente aumentada, no es suficiente como para estimular mayor producción de
eritrocitos y de Hb. Esta pérdida de sensibilidad de la EPO se debe muy probablemente a la
presencia de abundantes citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1 e IL-6). En la ERC grado 4-5 hay
déficit de EPO. Los pacientes con IC de alto riesgo son identificables por el síndrome de inflamación,
resistencia a la EPO y anemia. También puede verse en la Tabla que drogas pueden precipitar la
anemia, sea por pérdidas sanguíneas gastrointestinales (uso de aspirina, warfarina, acenocumarol), o
por disminución de la producción de EPO (IECAs, BRAs), o eventualmente por hemodilución.
Por el otro lado, la corrección de la anemia mejoraría teóricamente la IC y la función renal como lo
señaló Silverberg en el año 2.000, luego de tratar 26 pacientes con IC y con anemia[84]. Otros
resultados favorables en lo relativo a suficiencia cardiaca del tratamiento de la anemia con EPO o
sustitutos se registraron en estudios en pequeños grupos de pacientes
[85,86]
. Sin embargo estudios
recientes han encontrado fuertes evidencias de que la corrección de anemia en pacientes con ERC
aumenta el riesgo de evolución adversa, aunque pueda mejorar la función cardiaca[83,87]. El estudio
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) comparó los efectos de
procurar niveles altos de Hb (13,5 g/dl) con bajos (11,3 mg/dl) con respecto a la evolución de la
situación cardiovascular en una población con ERC, y fue suspendido prematuramente al constatarse
una sorpresiva alta tasa de eventos adversos en el grupo que alcanzó altos niveles de Hb[88].
364
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Cap. 12: SÍNDROMES AGUDOS DE INSUFICIENCIA CARDIACA.
SÍNDROME CARDIORRENAL, ANEMIA
Posteriormente se vió que los efectos adversos se presentan cuando se usan grandes dosis y la
respuesta de la Hb es por debajo de lo esperable[89]. Otro estudio, el CREATE (Cardiovascular Risk
Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta)[90] concluyó diciendo que la corrección
completa de la anemia no produce mejoría alguna con respecto a la presentación de eventos
adversos cardiovasculares.
Failure Trial)
El estudio STAMINA-HeFT (Study of Anemia in Heart Failure-Heart
[91]
, incluyó 319 pacientes con IC (FEy 40%) y anemia (Hb 9 a 12 g/dl), tratados con
darbepoietin alfa. La corrección de anemia en esos pacientes no mejoró significativamente la
tolerancia al ejercicio, la CF, o la calidad de vida relacionada con la salud. Está en realización el
estudio RED-HF (Reduction of Events With Darbepoietin Alfa in Heart Failure Trial), cuyos resultados
primarios se conocerán en Octubre de 2010[92].
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