Efectos secundarios potencialmente graves del tratamiento

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REVISIÓN
Efectos secundarios potencialmente graves
del tratamiento antirretroviral
105.891
Víctor Julián Moreno-Cuerdaa, Montserrat Morales-Conejob y Rafael Rubioa
a
Unidad VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Servicio de Urgencias. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
b
El principal objetivo del tratamiento antirretroviral de gran actividad
es el control de la función inmunológica del paciente con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a través de la supresión mantenida de la carga viral. Sin embargo, éste puede ser causa de efectos adversos, algunos de los cuales son potencialmente graves. Esta revisión se centra en la actitud diagnóstica y terapéutica de
los efectos adversos graves o potencialmente mortales del tratamiento
antirretroviral. Los efectos adversos del tratamiento antirretroviral tratados en este artículo son los siguientes: los derivados de la toxicidad
mitocondrial, el síndrome de hipersensibilidad al abacavir, la hepatotoxicidad, la erupción cutánea y el síndrome de Stevens-Johnson, el
aumento de la incidencia de hemorragia en pacientes hemofílicos y la
nefrotoxicidad. En algunos casos es necesario un elevado índice de
sospecha dado que los síntomas iniciales pueden ser muy inespecíficos.
Palabras clave: VIH. Tratamiento antirretroviral de gran actividad
(TARGA). Efectos secundarios.
Antiretroviral treatment associated life-threatening adverse
events
The primary goal of the highly active antiretroviral treatment is to improve HIV-infected patient immune function through maintaining viral
suppression. However, this treatment may lead to adverse events,
some of them potentially serious. This article emphasizes on the antiretroviral therapy associated adverse events and their management recommendations, especially for serious or potentially life-threatening
cases. Adverse events analyzed in this article include side effects derived from mitochondrial toxicity, abacavir hypersensitivity reaction,
hepatotoxicity, skin rash and Stevens-Johnson syndrome, increased
bleeding episodes in hemophilic patients and nephrotoxicity. In some
cases, a high suspicion is needed because the onset symptoms may
be unspecific.
Key words: HIV. Highly active antiretroviral treatment (HAART). Adverse
events.
La historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha visto modificada de forma
drástica con la introducción del tratamiento antirretroviral de
gran actividad1 (TARGA). Sin embargo, aun a pesar de que
éste disminuye la morbimortalidad de la infección por el VIH,
no está exento de efectos adversos, algunos de los cuales
pueden suponer un riesgo vital para el paciente y ser causa
de consulta a un servicio de urgencias. Adquieren una especial relevancia si tenemos en cuenta que algunos de ellos
tienen una forma de presentación muy inespecífica y pueden confundirse con cuadros banales o inespecíficos. En
esta revisión se tratan los efectos secundarios del TARGA
considerados graves o potencialmente mortales2 (tabla 1).
Correspondencia: Dr. V.J. Moreno-Cuerda.
Secretaría Unidad VIH. Pabellón de Medicina Comunitaria.
Hospital Universitario 12 de Octubre.
Alustante, 21, 1.º B. 28002 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 7-2-2005; aceptado para su publicación 9-3-2005.
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Toxicidad mitocondrial
La toxicidad mitocondrial derivada de los inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) es secundaria a la inhibición en las mitocondrias de la enzima
ADN-γ-polimerasa, responsable de la síntesis de ADN mitocondrial3. Por otro lado, el ADN mitocondrial es imprescindible
para la síntesis de las enzimas que participan en la cadena
respiratoria, por lo que un déficit de ésta afectará en última
instancia a la producción de energía en forma de adenosintrifosfato. Al producirse un desacoplamiento de la cadena respiratoria, la producción de energía no viene derivada del metabolismo aerobio, sino del metabolismo anaerobio, por lo que
se produce ácido láctico4. La potencia relativa de los diversos
ITIAN para producir toxicidad mitocondrial in vitro es la siguiente: didanosina > estavudina > zidovudina. En último lugar se sitúan por igual el abacavir, el tenofovir y la lamivudina5.
La toxicidad mitocondrial puede presentar especial importancia en determinados tejidos u órganos dependiendo del
ITIAN que se esté administrando, de forma que un mismo
mecanismo patogénico puede tener distintas formas clínicas de expresión: acidosis láctica con esteatosis hepática,
anemia, pancreatitis, neuropatía periférica, miopatía6,7.
Hiperlactatemia
Definición. La hiperlactatemia se define en una concentración de lactato en sangre venosa superior a 2 mmol/l. Idealmente, la extracción de sangre debe realizarse sin torniquete, con el paciente relajado y sin haber realizado ejercicio
antes de la extracción. Para evitar valores de lactato falsamente elevados secundarios al metabolismo de los elementos formes de la sangre, ésta debe conservarse en un tubo
de fluoruro de sodio-oxalato8. La muestra debe transportarse al laboratorio en hielo en un máximo de 4 h.
Etiología. La hiperlactatemia secundaria a toxicidad por
ITIAN es un efecto secundario que aparece característicamente a medio-largo plazo tras el inicio de la toma de estos
fármacos, debido a que es necesario un tiempo en el cual la
reserva mitocondrial de producción de energía a través de
la cadena respiratoria se vea sobrepasada por la inhibición
TABLA 1
Efectos secundarios potencialmente graves
del tratamiento antirretroviral
Toxicidad mitocondrial
Hiperlactatemia y acidosis láctica
Pancreatitis aguda
Mielotoxicidad
Miopatía
Parálisis neuromuscular ascendente progresiva
Síndrome de hipersensibilidad al abacavir
Hepatotoxicidad
Erupción cutánea y síndrome de Stevens-Johnson
Incremento de riesgo de hemorragia en hemofílicos
Nefrotoxicidad
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MORENO-CUERDA VJ ET AL. EFECTOS SECUNDARIOS POTENCIALMENTE GRAVES DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
de la enzima ADN-γ-polimerasa mitocondrial3. Los fármacos
especialmente implicados son la estavudina y la didanosina,
y la hiperlactatemia es más frecuente cuando se asocian
ambos. Los factores de riesgo implicados en la hiperlactatemia son: sexo femenino, obesidad, embarazo y la combinación de estavudina y didanosina9. Por todo ello, durante el
embarazo esta combinación está contraindicada. Especial
atención merece la combinación de ribavirina con didanosina, asociada o no a estavudina, ya que se relaciona con un
marcado incremento de acontecimientos relacionados con
la toxicidad mitocondrial (odds ratio = 12,4)10.
Clínica. La hiperlactatemia secundaria a toxicidad mitocondrial puede tener distintas formas de presentación dentro
de un mismo espectro, que va desde la hiperlactatemia
asintomática a la acidosis láctica, pasando por la hiperlactatemia sintomática:
1. La hiperlactatemia asintomática es relativamente frecuente, de forma que hasta el 21% de los pacientes tratados con
ITIAN pueden presentarla con valores bajos5. Esta entidad
no es predictora de una acidosis láctica en un futuro, por lo
que no está indicada la determinación de ácido láctico en
todo paciente que esté recibiendo TARGA con la finalidad
de prevenirla. Analíticamente se correlaciona con un valor
de ácido láctico siempre inferior a 5 mmol/l.
2. La hiperlactatemia sintomática es una situación de hiperlactatemia en ausencia de acidosis que produce síntomas
inespecíficos: gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas,
vómitos, diarrea, anorexia), disnea y pérdida de peso; menos frecuentemente puede causar parestesias, mialgias, hepatomegalia, arritmias y, en casos excepcionales, puede
asociarse a una parálisis neuromuscular ascendente progresiva que simula un síndrome de Guillain-Barré11. Aun a pesar de lo inespecífico de su forma de presentación, es importante tener un elevado índice de sospecha, debido a que
esta entidad puede progresar a una acidosis láctica12. Analíticamente se correlaciona con una concentración de ácido
láctico13 de 2-5 mmol/l. Su incidencia es 1,7-25,2 casos/1.000 casos-año de tratamiento con ITIAN5.
3. La acidosis láctica es un cuadro grave, que cursa con los
síntomas anteriormente expuestos, acidosis metabólica y
esteatosis hepática. Su incidencia es de 1,3 casos/1.000
pacientes-año de tratamiento con ITIAN, con una mortalidad del 33-57%5, siendo especialmente elevada entre las
mujeres embarazadas. Analíticamente se correlaciona con
una concentración de ácido láctico superior a 5 mmol/l. La
concentración de ácido láctico se correlaciona con el pronóstico del paciente: una lactatemia entre 5 y 10 mmol/l se
asocia con una mortalidad del 7%, una lactatemia entre 10
y 15 mmol/l se asocia con una mortalidad del 30% y una
lactatemia superior a 15 mmol/l se asocia con una mortalidad superior al 60%5.
Diagnóstico. Depende fundamentalmente de los hallazgos
clínicos y analíticos14. Ante la presencia de síntomas inespecíficos de aparición reciente como astenia, dolor abdominal
o disnea en un paciente que recibe TARGA de larga evolución con ITIAN (especialmente con estavudina, didanosina
o zidovudina) se debe sospechar esta entidad. Para confirmar la sospecha diagnóstica se solicitará una gasometría
venosa y una bioquímica con perfil hepático y ácido láctico.
La presencia de entre 2 y 5 mmol/l de ácido láctico en ausencia de acidosis se corresponde con una hiperlactatemia
sintomática. La presencia de acidosis metabólica con una
concentración de ácido láctico superior a 5 mmol/l se corresponde con una acidosis láctica. Otros datos analíticos
que pueden ser de ayuda en el diagnóstico son: aumento
de la creatinfosfocinasa, aumento de la lactato deshidrogenasa e hipertransaminasemia. En el caso de la acidosis láctica, una ecografía abdominal puede objetivar imágenes indicativas de esteatosis hepática.
Diagnóstico diferencial. Debido a su forma inespecífica de
presentación, las principales entidades que deben descartarse son la pancreatitis aguda y el síndrome de hipersensibilidad al abacavir (en un tercio de los casos cursa sin erupción cutánea y con unos síntomas inespecíficos que se
solapan frecuentemente con la clínica de la hiperlactatemia
sintomática). Para distinguir una hiperlactatemia sintomática o acidosis láctica de un síndrome de hipersensibilidad
por abacavir, basta con recoger la historia del tratamiento
administrado y una determinación de ácido láctico. Mientras que en el síndrome por hipersensibilidad al abacavir la
clínica aparece característicamente en las 6 primeras semanas tras el inicio del TARGA con abacavir, en la hiperlactatemia sintomática y acidosis láctica el TARGA habitualmente suele haberse iniciado al menos varios meses antes. Ante
una acidosis metabólica grave, además de una acidosis láctica, se debe descartar una acidosis metabólica en el contexto de sepsis, shock o hipoxemia.
Tratamiento. Cuando la concentración de ácido láctico es
inferior a 5 mmol/l en ausencia de síntomas, no es necesario la suspensión del TARGA. Cuando la cifra de ácido láctico es de 2-5 mmol/l en presencia de síntomas compatibles,
se requiere la suspensión completa del TARGA. Cuando el
ácido láctico es superior a 5 mmo/l, además de la suspensión del TARGA, se debe añadir tratamiento de soporte ventilatorio y hemodinámico cuando sea preciso15. La actitud
clínica ante una hiperlactatemia sintomática se muestra en
la figura 113. En la bibliografía hay descritos casos anecdóticos de respuesta al tratamiento con 50 mg/día de riboflavina16, tiamina, vitaminas C y E, L-carnitina y coenzima Q10.
Pancreatitis aguda
Etiología. Los fármacos antirretrovirales que potencialmente
pueden ser causa de una pancreatitis aguda son la estavudina y la didanosina, especialmente si se asocian
ambas17,18. Por otro lado, una hipertrigliceridemia importante secundaria al tratamiento con los inhibidores de la proteasa puede ser causa de una pancreatitis aguda19. En este último caso, la pancreatitis aguda no está relacionada con la
toxicidad mitocondrial.
Clínica. Dolor abdominal difuso, principalmente en el hemiabdomen superior, que puede presentar irradiación en
barra. La pancreatitis aguda por toxicidad mitocondrial debida a estavudina o didanosina aparece al menos varios meses tras la introducción de estos fármacos. En ocasiones se
puede complicar con una acidosis láctica.
Diagnóstico. Es fundamentalmente clínico y analítico. Se
precisa una clínica indicativa y unas cifras de amilasa y lipasa elevadas. En el diagnóstico etiológico se debe descartar
principalmente la presencia de litiasis, consumo de alcohol
e hipertrigliceridemia; esta última es especialmente frecuente en pacientes que reciben TARGA que contiene inhibidores de la proteasa (especialmente con lopinavir/ritonavir).
Con menor frecuencia, la causa de la pancreatitis aguda es
un proceso oportunista: citomegalovirus, Mycobacterium
avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Cryptosporidium, toxoplasmosis, criptococo17.
Diagnóstico diferencial. La clínica a veces se puede solapar
con una hiperlactatemia sintomática o acidosis láctica o con
un síndrome de hipersensibilidad al abacavir.
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¿Síntomas?
Lactato
Lactato: < 2 mmol/l
Lactato: 2-5 mmol/l
Lactato: > 5 mmol/l
Normal
Seguimiento estrecho
Vigilar regularmente:
Bicarbonato desciende
< 20 mmol/l
Incremento de los síntomas
Repetir en condiciones
adecuadas
(en reposo, evitando
torniquete)
Considerar cambio de ITIAN
Tratamiento. Suspensión completa del TARGA y tratamiento
como una pancreatitis de cualquier otra etiología. Posteriormente, tras la resolución del cuadro, se procederá a la reintroducción del TARGA intentando sustituir los fármacos potencialmente implicados por lamivudina, zidovudina, abacavir o tenofovir.
Mielotoxicidad
Etiología. El fármaco potencialmente implicado es la zidovudina debido sobre todo a una inhibición de la síntesis mitocondrial del grupo hem. Su incidencia actualmente ha descendido debido a la disminución de la dosis administrada. La
incidencia de anemia secundaria a zidovudina era de hasta el
61% en las series antiguas, en las que se administraba este
fármaco en monoterapia a dosis altas20. Hoy día la incidencia
de anemia con hemoglobina inferior a 8 g/dl por zidovudina
es del 1,1% y de la neutropenia grave, del 1,2%, aunque su
incidencia aumenta en pacientes con infección por el VIH
evolucionada o con procesos definitorios de sida21.
Diagnóstico. Fundamentalmente es analítico, con la objetivación de una anemia normocítico-normocroma o macrocítica. La anemia por zidovudina suele aparecer a las 2-4 semanas del inicio del TARGA, mientras que la neutropenia
suele aparecer a las 6-8 semanas de su inicio22.
Diagnóstico diferencial. Otras causas potenciales de anemia
en el paciente con infección por el VIH son la propia infección por el VIH (se correlaciona con una mala situación clínicoinmunológica), la infección por parvovirus B19, procesos carenciales (déficit de hierro, vitamina B12 o ácido
fólico), infiltración medular (linfoma, tuberculosis, leishmaniasis visceral) y farmacos (sulfamidas, ribavirina y otros).
Tratamiento. Se debe evitar la transfusión de concentrados
de hematíes en la medida de lo posible y proceder a la sustitución de zidovudina por otro ITIAN. En ocasiones puede ser
útil el uso de eritropoyetina a dosis de 40.000 unidades/semana por vía subcutánea durante al menos 4 semanas23,24.
Interrumpir TARGA
Iniciar tratamiento
de soporte
Fig 1. Algoritmo para el tratamiento de la hiperlactatemia sintomática.
TARGA: tratamiento antirretroviral de gran actividad; ITIAN: inhibidores de la transcriptasa
inversa análogos de nucleósidos.
la zidovudina en monoterapia a dosis altas (200 mg/4 h) era
del 1,8%25. En la actualidad es muy inferior debido a que se
emplean dosis inferiores (250-300 mg/12 h).
Clínica. Se presenta en forma de astenia, mialgias y debilidad proximal. En algunos casos puede ser causa de deterioro de la función renal.
Diagnóstico. Mediante la determinación de una cifra elevada de creatinfosfocinasa. En la biopsia muscular se objetivan ragged red fibers, imagen que resulta de la acumulación subsarcolémica de mitocondrias4.
Diagnóstico diferencial. Es indistinguible de la miopatía por
el VIH. Sin embargo, ante todo paciente tratado con zidovudina que presente una miopatía se supondrá que ésta es de
origen farmacológico.
Tratamiento. Ante una miopatía por zidovudina se procederá
a la sustitución de este fármaco por otro ITIAN. Tras la suspensión de éste, se objetiva una rápida mejoría clínica e histológica, aunque los hallazgos electromiográficos pueden persistir durante meses. La utilización de vitaminas A y E puede
ser útil en la fase de recuperación de la miopatía; sus efectos
se basan en su capacidad de neutralizar los radicales libres
producidos por la lesión mitocondrial. En casos seleccionados
en los que no se objetive mejoría tras la suspensión de la zidovudina se puede valorar el uso de la prednisona.
Parálisis neuromuscular ascendente progresiva
Un informe reciente pone de manifiesto casos excepcionales de parálisis ascendente progresiva que remeda un síndrome de Guillain-Barré. De los 27 pacientes diagnosticados con certeza y publicados en la bibliografía, 22 de ellos
estaban en tratamiento con estavudina26. Aunque su relación con este fármaco no está todavía establecida (debido a
su excepcionalidad), esta entidad debe sospecharse ante
todo paciente con parálisis ascendente progresiva que esté
recibiendo estavudina.
Miopatía
Síndrome de hipersensibilidad a abacavir
Etiología. Suele asociarse al tratamiento prolongado con zidovudina. Su incidencia a finales de la década de los ochenta y principio de los años noventa, cuando se administraba
Su incidencia varía dependiendo del ensayo clínico analizado,
aunque oscila entre el 2 y el 9%. Hetherington et al27 calcularon una incidencia de reacción de hipersensibilidad al abaca-
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vir del 4,3% sobre un total de 30.595 sujetos procedentes de
ensayos clínicos y de programas de uso expandido.
Clínica. De instauración brusca, empeora a medida que se
continúa la administración de abacavir. Se caracteriza por
manifestarse con síntomas sistémicos27, tales como fiebre
(78%), erupción cutánea (66%), astenia (46%), náuseas o
vómitos (46%), artromialgias (27%), dolor abdominal (13%)
y síntomas respiratorios (10%). Si a pesar de estos síntomas
se continúa la administración de abacavir, se desarrollará
un cuadro de hipotensión y shock. La forma de presentación más frecuente es la fiebre, asociada o no a erupción
cutánea. Es necesario destacar que la erupción cutánea no
es la forma típica de presentación. Cuando aparece es de
intensidad leve o moderada y no progresa a síndrome de
Stevens-Johnson.
Dado que el síndrome de hipersensibilidad al abacavir se
puede presentar de forma totalmente inespecífica, se debe
tener un elevado índice de sospecha ante todo paciente que
haya iniciado tratamiento con abacavir recientemente y que
presente alguno de estos síntomas (especialmente fiebre).
En la mayoría de los casos los síntomas aparecen en las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento.
Diagnóstico. Es clínico, ya que no hay ninguna prueba de
laboratorio útil para el diagnóstico de esta entidad. Característicamente no suelen presentar eosinofilia. El hecho de
que no haya erupción cutánea no descarta esta entidad; un
tercio de los casos de síndrome de hipersensibilidad al abacavir cursa sin erupción. Debe sospecharse sobre todo ante
la presencia de fiebre y/o síntomas respiratorios de comienzo agudo en el transcurso de las primeras 6 semanas de
tratamiento con abacavir28.
Tratamiento. Ante la sospecha clínica de hipersensibilidad
al abacavir, se debe interrumpir de forma completa todo el
TARGA. La mayoría de los síntomas ceden a las 48 h de retirar la medicación. Nunca se debe reintroducir este fármaco, ya que en un 20% de los casos puede aparecer una reacción de hipersensibilidad inmediata o anafiláctica, y se
han descrito casos mortales29.
Hepatotoxicidad
Etiología. Cualquier fármaco antirretroviral puede ser potencialmente hepatotóxico30. Sin embargo, determinadas circunstancias pueden presentar un efecto aditivo o potenciar
su efecto tóxico, como es el consumo de alcohol, la coinfección por el virus de la hepatitis B y/o C o el uso concomitante de otros fármacos hepatotóxicos (como la isoniacina y rifampicina). Por todo ello, es habitual encontrar alteraciones
persistentes del perfil hepático, habitualmente con una cifra
de alaninoaminotransfera (ALT) inferior a 5 veces el límite
superior de la normalidad31.
Por su mayor incidencia es necesario destacar la hepatotoxicidad secundaria a nevirapina. La nevirapina puede producir necrosis hepatocelular en las primeras semanas después de iniciar el tratamiento; clínicamente se caracteriza
por síntomas sistémicos (fiebre, erupción cutánea y síntomas gastrointestinales). La incidencia de hepatitis sintomática por nevirapina es del 2,5-11%, aunque varía dependiendo del sexo y de la situación inmunológica del paciente32:
en mujeres con una cifra de linfocitos CD4 superior a 250/µl
la incidencia de hepatotoxidad sintomática es del 11%,
mientras que en mujeres con menos de 250 linfocitos CD4
es del 0,9%. Por todo ello, cuando se inicia tratamiento con
nevirapina, se recomienda controlar las transaminasas cada
2 semanas durante el primer mes y posteriormente una vez
al mes durante 3 meses.
Clínica. Cubre un amplio espectro, que va desde casos
asintomáticos hasta la insuficiencia hepática fulminante. En
la mayoría de los casos suele cursar de forma asintomática,
aunque frecuentemente cursa con síntomas inespecíficos:
náuseas, vómitos, mialgias, astenia, dolor abdominal e ictericia. En aproximadamente la mitad de los casos de hepatotoxicidad por nevirapina se asocia erupción cutánea. En
algunos casos puede progresar a fallo hepático fulminante.
Diagnóstico. En el perfil hepático se pueden objetivar básicamente 2 tipos de patrones de lesión hepática: citolítica y
colestásica. En ambos casos se deben descartar otras causas potenciales de daño hepático, como hepatitis vírica y litiasis biliar. Por otro lado, hay que destacar que el indinavir
y el atazanavir pueden producir pequeños incrementos de
la bilirrubina a expensas de la fracción indirecta por disminución de la glucuronoconjugación, y que por tanto no está
relacionado con un fenómeno de hepatotoxicidad2.
Tratamiento. Cuando el paciente presente una elevación de
ALT superior a 5 veces del límite superior de la normalidad
y/o bilirrubina superior a 3-5 veces el límite superior de la
normalidad, se procederá a la retirada completa del TARGA33. Aun a pesar de interrumpir el TARGA, la lesión hepática puede progresar en el caso de hepatotoxicidad por nevirapina. Posteriormente, cuando los síntomas hayan
desaparecido y el perfil hepático muestre una cifra de ALT
inferior a 5 veces el límite superior de la normalidad, se
reintroducirá el TARGA evitando el o los fármacos potencialmente implicados30. Si el paciente presenta hepatotoxicidad
por nevirapina, ésta no debe reintroducirse nunca.
Erupción cutánea y síndrome de Stevens-Johnson
Etiología. Los fármacos antirretrovirales que potencialmente
pueden ser causa de erupción cutánea y/o síndrome de Stevens-Johnson son la nevirapina y efavirenz. Sin embargo, con
menor frecuencia, otros fármacos antirretrovirales también
pueden provocar este efecto adverso: amprenavir, abacavir,
zidovudina, didanosina, indinavir, lopinavir y atazanavir. La incidencia de erupción cutánea por nevirapina y efavirenz es
del 17 y el 7%, respectivamente. La incidencia de síndrome
de Stevens-Johnson por nevirapina es de hasta un 1%. Con
efavirenz esta incidencia es del 0,1%. Con el resto de los antirretrovirales anteriormente expuestos sólo se han identificado casos excepcionales de síndrome de Stevens-Johnson2.
Clínica. Los primeros síntomas aparecen a los pocos días o semanas de haber iniciado el TARGA y consisten en una erupción maculosa o maculopapulosa y en ocasiones pruriginosa.
Puede haber afectación de mucosas (conjuntival, oral) e incluso síntomas sistémicos, como fiebre, artralgias y edemas.
Tratamiento. En caso de erupción leve, puede prescribirse
tratamiento sintomático con antihistamínicos y continuar
con el mismo TARGA. La retirada de la nevirapina y el efavirenz es necesaria en el 6%34 y el 2%35, respectivamente, de
los pacientes tratados con estos fármacos. En caso de erupción grave, afectación de mucosas o síntomas sistémicos,
se debe interrumpir el TARGA de forma completa. Posteriormente, una vez resuelta la clínica, se reintroducirá el
TARGA evitando el fármaco potencialmente implicado.
Aumento de la incidencia de hemorragia en pacientes
hemofílicos
Aunque se desconoce su incidencia, se han documentado
algunos casos de hemorragia de tejidos blandos, hemorragia articular y hematuria en pacientes con hemofilia A o B
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que están en tratamiento con inhibidores de la proteasa2.
Con menos frecuencia, también se han documentado casos
graves de hemorragia intracraneal y digestiva. La mediana
de tiempo entre el inicio del TARGA con inhibidores de la
proteasa y los episodios de hemorragia es de 22 días. Antes
de iniciar el TARGA en los pacientes con hemofilia se deben
considerar con preferencia los regímenes terapéuticos basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos
de nucleósidos (efavirenz o nevirapina), y evitar en la medida de lo posible los inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes hemofílicos tratados con inhibidores de la proteasa
pueden requerir un aumento del uso del factor VIII36.
Nefrotoxicidad
El indinavir es causa de nefrolitiatis sintomática en el 4-12%
de los pacientes que lo reciben y puede producir una insuficiencia renal obstructiva37. Su incidencia aumenta cuando
el pH de la orina es alcalino debido a que disminuye la solubilidad del indinavir en la orina. Característicamente los síntomas suelen aparecer con una mediana de 21 semanas
después del inicio del TARGA.
Por otro lado, hay casos descritos de nefritis intersticial secundaria a la acumulación de cristales de monohidrato de indinavir depositado en los túbulos renales, que puede ocasionar una obstrucción renal masiva y una reacción de cuerpo
extraño con formación de granulomas. Clínicamente cursa
con elevación discreta de las cifras de creatinina y la presencia de cilindros en orina; se puede acompañar de eosinofiluria e hipereosinofilia. Este cuadro suele ceder cuando se retira este fármaco38. Por sus efectos secundarios y su posología
(cada 8 h) es un fármaco de uso excepcional.
Recientemente, se han descrito varios casos de insuficiencia renal aguda por lesión tubulointersticial secundarios a
tenofovir39,40. Este proceso se manifiesta con deterioro de la
función renal en presencia de alteraciones del sedimento
urinario consistentes en glucosuria, proteinuria leve-moderada, hipofosfatemia y acidosis metabólica. Este efecto secundario se ha descrito desde las 5 semanas a los 16 meses después de haber iniciado este tratamiento41. Por ello, a
todos los pacientes que reciban tratamiento con este fármaco se les debe controlar la función renal y el sedimento urinario en busca de estas alteraciones. El tratamiento consiste
en la suspensión completa del TAR.
Conclusiones
La supervivencia y la calidad de vida han mejorado de forma muy notable con la introducción en el arsenal terapéutico del TARGA. Sin embargo, estos resultados beneficiosos
se consiguen a cambio de unos efectos secundarios a corto,
medio y largo plazo. Los efectos secundarios del TARGA
son múltiples y algunos de ellos potencialmente letales. Por
esta razón, es indiscutible que deben reconocerlos no sólo
los médicos especializados en el área, sino también aquellos que trabajan en atención primaria y en servicios de urgencias.
En algunos casos se precisa de un elevado índice de sospecha clínica dado que algunos efectos adversos potencialmente graves se pueden presentar de forma inespecífica.
Astenia intensa de comienzo agudo, náuseas o dolor abdominal pueden ser la forma clínica inicial de manifestación
de varios procesos potencialmente graves, como la hiperlactatemia sintomática, la acidosis láctica, la pancreatitis aguda
secundaria a toxicidad mitocondrial y la reacción de hipersensibilidad al abacavir. Por su forma de presentación tan
inespecífica, algunas veces pueden infravalorarse. Sin em-
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bargo, todos ellos son procesos graves que en su evolución
pueden ser causa de muerte si no se identifican de forma
precoz.
Cuando se sospeche uno de estos efectos secundarios, la
actitud clínica inicial consistirá en la interrupción completa
del TARGA, y en realizar todas aquellas medidas diagnósticas para confirmar la sospecha clínica. Posteriormente,
cuando se haya resuelto el efecto adverso, se procederá a
reintroducir el TARGA evitando el o los fármacos potencialmente implicados.
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