Hipertrofia del ventrículo izquierdo y antagonistas de angiotensina II

sumario
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 361-369
1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
Revisión
AJH-OCTUBRE
Hipertrofia del ventrículo izquierdo y
antagonistas de angiotensina II
Bjorn Dahlöf
La hipertrofia del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertensión es una enfermedad importante. Se asocia con mortalidad elevada y conlleva un mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares no mortales, incluidas las
coronariopatías. La patogenia de la hipertrofia del ventrículo
izquierdo está relacionada con la activación del sistema reninaangiotensina y se cree que la producción excesiva de angiotensina II es la responsable. Por tanto, las ventajas terapéuticas
del bloqueo de angiotensina II a nivel de los receptores con
antagonistas selectivos de angiotensina II, una clase relativamente nueva de antihipertensivos, se considera importante para
la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Las prue-
bas clínicas demuestran una gran eficacia en la regresión de la
hipertrofia del ventrículo izquierdo en pacientes hipertensos
después del tratamiento con antagonistas de angiotensina II.
Los datos publicados hasta ahora se deben a estudios abiertos
y aleatorios de tratamientos de la hipertrofia del ventrículo
izquierdo con losartán, pero hay menos estudios que hayan
investigado los efectos de valsartán, irbesartán y candesartán.
Am J Hypertens 2001; 14: 174-82.
Palabras clave: Hipertrofia del ventrículo izquierdo,
sistema renina-angiotensina, antagonistas de angiotensina
II, losartán.
L
Laboratorio de Investigación Experimental Clínica, Hospital de la
Universidad de Sahlgrenska, Östra, Goteborg, Suecia.
© 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd.
Published by Elsevier Science, Inc.
15
Cambios no ajustados (%) de la masa del VI e IC del 95%
a importancia de la hipertrofia del ventrículo
izquierdo (HVI) hipertensiva se debe a la gran
mortalidad asociada con este proceso de remodelación en pacientes con hipertensión1 y con el mayor
riesgo del desarrollo de coronariopatías, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardíaca y otras complicaciones
cardiovasculares independientes de la presión arterial
(PA)2. La presión arterial es el factor de riesgo independiente más fuerte de HVI. Se ha observado en individuos
normotensos y en distintos estadios de hipertensión3,4 y el
grado de hipertensión no explica la varianza de la masa del
ventrículo izquierdo5.
Aunque la reducción de la PA produce un efecto beneficioso en la HVI per se6, en los metaanálisis de estudios clínicos se ha demostrado que los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (ECA) reducen la masa del
ventrículo izquierdo más eficazmente que otros antihipertensivos7-9 (Figura 1). Esto indica que la regresión de la
HVI puede relacionarse más fuertemente con variaciones
del sistema renina-angiotensina (SRA) que con reducciones de la PA10.
10
5
0
-5
Placebo
-10
-15
Bloqueantes de
los canales de calcio
β-bloqueantes
Diuréticos
-20
Inhibidores de ECA
-25
FIGURA 1. Cambios no ajustados de la masa del VI e intervalos
del 95% (Basado en la Referencia 7).
0895-7061/97/$17.00
PII S0895-7061(97)00327-0
362
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 361-369
TABLA 1. Estudios abiertos que evaluaron los efectos de losartán sobre la masa del ventrículo izquierdo (VI) (valores de
p respecto al origen)
Autor, referencia
Himmelmann et al35
Lukman et al36
Bignotti et al37
Acartuk et al38
Almazov et al39
Arinsov et al41
Kilavuz et al41
Cottone et al42
Tan et al44
Caruso et al42
Grassos et al45
Karakoç et al46
Paraskeupoulou et al47
Población del estudio
Pacientes con HVI (%)
19 pacientes con HT LM
7 pacientes diabéticos con HT
50 pacientes con HT LM
20 pacientes con HT LM
21 pacientes con HT
16 pacientes con HT LM,
25 controles normotensos
40 pacientes con HT LM
37 pacientes con HT LM
12 pacientes diabéticos
varones con HT LM
15 pacientes con HT LM
15 pacientes con HT LM
40 pacientes con HT LM
65 pacientes con HT
Duración del
Regresión
estudio en meses
de la HVI
5
100
100
100
Sin publicar
25
29
9
12
3
6
6
No
Sí (P<0,001)
Sí (P<0,001)
Sí (P<0,001)
Sí*
Sí (P<0,001)
5
100
100
3
6
10
Sí (P<0,001)
Sí (P<0,001)
Sí*
100
100
100
100
12
6
3
6
Sí
Sí
Sí
Sí
(P<0,001)
(P<0,01)
(P<0,0001)
(P<0,001)
HVI = hipertrofia del ventrículo izquierdo; HT = hipertensión; LM = leve a moderada
*No se publica el valor de p
La regresión de la HVI se ha asociado con reducción de
las arritmias, mejoría de la función diastólica, conservación
de la función sistólica y mejoría de la reserva coronaria11.
Aunque las implicaciones pronósticas de la regresión de la
HVI están lejos de establecerse12, el riesgo de episodios
cardiovasculares en individuos con HVI persistente se ha
demostrado que es mayor que en sujetos en los que se ha
resuelto la HVI13.
Por tanto, el principal objetivo del tratamiento antihipertensivo en pacientes con HVI hipertensiva debería ser
normalizar la PA e invertir las alteraciones de los órganos
diana (hipertrofia cardíaca y fibrosis, hipertrofia y disfunción vascular y aterosclerosis), para reducir el riesgo de
episodios cardiovasculares. Los antagonistas de angiotensina II (AAII) son una clase relativamente nueva de fármacos antihipertensivos que bloquean específicamente la
acción de AII a nivel del receptor. Este trabajo revisa las
pruebas preclínicas y las pruebas clínicas que están surgiendo en relación con los efectos de AAII sobre la HVI.
A partir de estos datos está claro que AII desempeña un
papel patológico en la hipertrofia cardiovascular y que el
bloqueo de la síntesis de AII o el bloqueo de las acciones
de AII a nivel del receptor antagoniza estos efectos.
El SRA y la HVI
Patogenia de la HVI
Hay dos tipos de HVI que se producen en respuesta a la
carga hemodinámica. En la HVI concéntrica hay un
aumento relativo del tamaño de la pared del VI, mientras
que en la HVI excéntrica se observa un aumento del tamaño de la pared del ventrículo izquierdo y también del diámetro. El aumento de la masa de VI se debe no sólo al
agrandamiento transversal y longitudinal anatómico de las
células musculares, sino también a las alteraciones de la
vasculatura y de la matriz intercelular14-16.
El estrés hemodinámico, la sobrecarga de presión y de
volumen, es fundamental para el desarrollo de la HVI; sin
embargo, también contribuyen una serie de factores no
hemodinámicos, participando el SRA de forma considerable en la respuesta hipertrófica.
En los últimos años ha aumentado el interés sobre la
contribución de los factores no hemodinámicos además de
SRA; el sistema nervioso simpático y los factores genéticos, así como otros factores, se han implicado en el desarrollo de la HVI.
El SRA se consideró inicialmente como un sistema hormonal que participaba fundamentalmente en la PA y en la
regulación del volumen por medio de los efectos vasoconstrictores y estimulantes de la aldosterona y, por tanto,
el control a corto plazo de la homeostasis cardiovascular.
Recientemente, la activación del SRA se ha considerado un
inductor importante de la hipertrofia tisular y de la fibrosis
intersticial, actuando la AII como un factor de crecimiento
potente de las células del músculo liso vascular y de los
miocitos cardíacos10,17-19.
En seres humanos, la AII (pero no la actividad renina
plasmática, la aldosterona ni la angiotensina I) se correlaciona con los parámetros estructurales del VI, como grosor
de la pared posterior y grosor relativo de la pared en
pacientes con hipertensión20. En estudios con personas se
ha demostrado que los pacientes con concentraciones ele-
HVI Y ANTAGONISTAS DE ANG II
363
TABLA 2. Estudios aleatorios que evaluaron los efectos de losartán sobre la masa del ventrículo izquierdo (VI) (valores
de p respecto al origen)
Autor,
referencia
Diseño del estudio
Fármaco Población del estudio
de
comparación
Pacientes Duración Regresión
con HVI
del
de la HVI
(%)
tratamiento
(meses)
Cheung et al48
De Rosa et al50
Controlado por placebo
Ciego, controlado
por placebo
Controlado por
placebo
Placebo
12 pacientes con HT leve
Sin publicar
3
No
Placebo
40 pacientes con HT ML
100
24
Sí (P<0,01)
Placebo
50 pacientes ancianos con HT
50
36
Sí (P<0,01)
Atenolol
Verapamil
24 pacientes con HT LM
17 pacientes con HT LM
44-53
35
3
6
Sí*
Sí (P<0,01)
Fosinopril,
placebo
44 pacientes con HT LM
100
12
Sí (P<0,01)
89 pacientes con HT esencial 63-65
10
Sí (P<0,04)
77 pacientes con HT LM
63-65
22
Sí (P<0,02)
25 pacientes con HT LM
100
4
Sí (P<0,003)
De Rosa et al51
Himmelmann
et al52
Doble ciego
Cuspidi et al53
Doble ciego
VillaticoCampbell et al54 Controlado por placebo
Tedesco
et al55
Doble ciego
Tedesco et al56
Doble ciego
Martina et al57
Doble ciego,
controlado
Hidroclorotiacida
Hidroclorotiacida
Amlodipina
Las abreviaturas se corresponden con las de la Tabla 1.
*No se publica el valor de p
vadas de AII, en relación con la excreción de sodio, tienen
una masa mayor del VI, un grosor mayor de la pared posterior y un grosor de la pared del tabique mayor que aquellos con concentraciones relativamente bajas de AII en
relación con la excreción de sodio, y han añadido importancia a la relación entre la AII y la HVI21. En otros estudios que han encontrado que las concentraciones de AII
con ingestas elevadas de sal se correlacionan con la masa
del ventrículo izquierdo, independientemente de la PA
ambulatoria, se ha corroborado esta relación22.
Fibrosis del miocardio en la HVI
En la HVI hipertensiva se observan generalmente cambios
fibróticos. Éstos proceden de un desequilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular, que se
compone principalmente de colágeno de tipo I y III sintetizado por los fibroblastos. Puede describirse como fibrosis
intersticial, pericoronaria o de sustitución (la muerte de los
miocitos origina microescaras fibróticas). Al contrario que
con la fibrosis de sustitución, la fisiopatología y sensibilidad al tratamiento de la fibrosis intersticial y pericoronaria
está menos comprobada14.
La función del corazón parece predecirse en parte por la
cantidad de colágeno presente en el ventrículo. Sin embargo, recientemente se ha indicado que en la determinación de
la función cardíaca es más importante la calidad que la cantidad del colágeno presente en el corazón23,24. En estudios
con animales se ha demostrado la importancia de AII en la
respuesta de fibrosis de los tejidos14. El bloqueo del SRA no
sólo tiene efectos cuantitativos importantes sobre la hipertrofia de los miocitos, sino que también tiene propiedades
cardioprotectoras y cardiorreparadoras que afectan al desarrollo y a la regresión de la fibrosis patológica14,15.
Receptores AT1 frente a receptores AT2
La clonación de los receptores de AII y el desarrollo de
antagonistas selectivos para los dos subtipos principales de
receptores, AT1 y AT2, ha conseguido un mejor conocimiento de la biología de AII. Sin embargo, la mayor parte
de lo que se sabe sobre AII se relaciona con el receptor
AT1, siendo este subtipo el que regula virtualmente todos
los efectos negativos conocidos a corto y a largo plazo de
AII, incluidos vasoconstricción, selección de aldosterona,
inhibición de la secreción de renina, aumento de la secreción de noradrenalina e hipertrofia cardiovascular25,26.
Debe destacarse que el receptor AT2 parece regular a la
baja las acciones mediadas por el receptor AT1 y origina un
descenso de la proliferación celular, reducción de las concentraciones de vasopresina y arginina sérica, o descenso
de las respuestas vasoconstrictoras27. Además, la estimulación del receptor AT2 puede afectar al transporte de potasio, a la producción de óxido nítrico, al crecimiento y diferenciación neuronal y al crecimiento del endotelio
coronario28,29.
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 361-369
A
160
C
*
Comienzo
10 meses
22 meses
120
80
40
0
C
Grosor de la pared posterior (cm)
1,25
Losartán
Hidroclorotiacida
D
+
Comienzo
10 meses
22 meses
+
1,00
0,75
0,50
0,25
0
Losartán
Hidroclorotiacida
Diámetro diastólico interno del VI (cm)
Índice de masa del VI (g/m2)
***
Grosor del tabique interventricular (cm)
364
1,25
1,00
Comienzo
10 meses
22 meses
0,75
0,50
0,25
0
Losartán
Hidroclorotiacida
6
5
Comienzo
10 meses
22 meses
4
3
2
1
0
Losartán
Hidroclorotiacida
FIGURA 2. Efectos de losartán (± DE) sobre (A) el índice de masa del VI, (B) el grosor del tabique interventricular, (C) el grosor de
la pared posterior y (D) el diámetro diastólico interno del VI en pacientes hipertensos con HVI. *p<0,04; **p<0,03; ***p<0,02; †
p<0,001 frente al origen (Basado en la Referencia 56).
Los investigadores que valoraron la hipótesis de que el
receptor AT2 puede regular el crecimiento del músculo liso
vascular transfectaron un vector con expresión del receptor
AT2 a ratas con arterias carótidas lesionadas por un catéter
balón y observaron que la sobreexpresión del receptor AT2
atenuaba la formación de neoíntima30. Masaaki y sus colaboradores31 han demostrado que la sobreexpresión específica cardíaca del gen AT2 en aurículas y ventrículos de ratón
produce un descenso de la sensibilidad de las acciones presoras y cronotrópicas dependientes de AT1. En estos ratones, los porcentajes de AT2/AT1 fueron 40%/50% en aurículas y ventrículos, en comparación con niveles
indetectables de AT2 en ratones de tipo salvaje. Aunque no
había cambios morfológicos obvios en el miocardio y ninguna diferencia importante en el desarrollo cardíaco ni en
el cociente corazón/peso corporal observado entre ratones
TABLA 3. Criterios de diseño necesarios para todos los
estudios sobre la HVI
Diseño aleatorio, doble-ciego
Comparación de fármacos activos o entre un fármaco activo y placebo con > 20 pacientes por rama de tratamiento para un estudio piloto y 150-200 pacientes
para un estudio definitivo
Duración mínima del estudio 6 meses
Determinación anatómica de la HVI validada ecocardiográficamente (o con otro método de imagen)
Basado en la Referencia 63.
Las abreviaturas se correponden con las de las Tablas 1 y 2.
salvajes y transgénicos, los ratones transgénicos tenían un
aumento significativamente atenuado de la PA en respuesta a la infusión de AII31.
Aunque la función del receptor AT2 se conoce menos
que la del receptor AT1, los estudios detallados anteriormente y las pruebas de sobrerregulación de los receptores
AT2 en enfermedades cardiovasculares32,33 indican que el
receptor AT2 ejerce alguna función contrarrestando los
efectos promotores del crecimiento del receptor AT1.
Tipo de acción de los inhibidores de ECA y de
los AAII
Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
impiden la conversión de angiotensina I en angiotensina II
y así inhiben la acción de AII en los receptores AT1 y AT2,
bloqueando al mismo tiempo la degradación de varios péptidos (sobre todo, bradicinina). Sin embargo, angiotensina
II se forma también por medio de vías independientes de la
ECA (como la vía quimasa) y, por tanto, la formación de
AII no se bloquea completamente por la inhibición de la
ECA34. Al contrario que con los inhibidores de ECA, que
reducen las concentraciones de AII, los AAII aumentan las
concentraciones del péptido por medio de inhibición de los
mecanismos de retroalimentación negativos a través del
bloqueo del receptor AT1. De esta forma, los AAII impiden
directamente la unión de AII al receptor AT1 independientemente del origen y, como consecuencia, inhiben
completamente los efectos proliferativos mediados por este
receptor. Sin embargo, los AAII no inhiben la unión de AII
HVI Y ANTAGONISTAS DE ANG II
al receptor AT2 y, por tanto, el receptor AT2 se estimula a
través del exceso de AII.
Los AAII, por tanto, pueden tener mayores efectos sobre
la regresión de la HVI que los inhibidores de ECA, debido
a la más completa inhibición del receptor AT1 y a la estimulación indirecta del receptor AT2 por medio del aumento de concentración de AII.
AAII y HVI: evidencia clínica
Varios estudios han determinado los efectos de los AAII
sobre la masa del VI, la mayoría analizando a losartán –el
primer fármaco de este tipo que se desarrolló.
Valsartán, irbesartán y candesartán son los únicos AAII
sobre los que se han publicado datos de la HVI hasta ahora. Se han publicado 22 estudios que analizaron la masa del
ventrículo izquierdo en el origen y después del tratamiento
con losartán hasta octubre de 1999; el más precoz de estos
estudios se compone fundamentalmente de estudios abiertos no controlados, mientras que el último tiene un diseño
controlado y aleatorio.
Revisión de los estudios abiertos
En 13 estudios abiertos se han evaluado los efectos de
losartán sobre la masa del ventrículo izquierdo en pacientes hipertensos (Tabla 1).
De los 13 estudios, sólo un estudio preliminar no pudo
encontrar efectos significativos sobre la regresión de la
masa del ventrículo izquierdo con losartán35. En este estudio abierto, 19 pacientes con hipertensión leve a moderada
fueron tratados con 50 mg/día de losartán. Los pacientes
recibieron un tratamiento adicional con hidroclorotiacida
(6,25 a 12,5 mg/día, con o sin un β-bloqueante de los canales de calcio dihidropiridínico) si la presión arterial diastólica (PAD) no descendía por debajo de 90 mm Hg. Después de 29 meses de seguimiento, aunque la PAS y la PAD
descendieron, respectivamente, 24,3 y 20,7 mm Hg (conseguido con monoterapia en sólo cinco pacientes, con adición de dihidroclorotiacida en ocho pacientes y con terapia
triple en seis pacientes), la variación del índice de masa del
VI durante el período del estudio no fue significativa
(p=0,16). Los investigadores manifestaron que había varias
limitaciones para el estudio, entre las que se incluyeron la
necesidad de tratamiento combinado, el pequeño tamaño
de la muestra y las pruebas de HVI en sólo un paciente al
comienzo del estudio; el índice de masa del VI en este
paciente realmente descendió desde 134,5 g/m2 a 103,5
g/m2, como era de esperar35.
Los otros 12 estudios abiertos encontraron mejorías significativas en las dimensiones o en la masa del ventrículo
izquierdo. En otro estudio preliminar, Lukman et al. 36
encontraron una regresión importante (p<0,01) de la HVI
desde el origen en siete pacientes hipertensos después de
un tratamiento de tres meses con 50 mg/día de losartán.
365
Las dimensiones del VI se aproximaron a la normalidad a
los seis meses (p<0,001 en comparación con el origen). En
un estudio de mayor tamaño se controló a 50 pacientes con
hipertensión leve o moderada y HVI37. Los pacientes se
evaluaron después de un año de tratamiento con 50 mg/día
de losartán y el índice de masa del ventrículo izquierdo
descendió significativamente desde 143 ± 16 g/m2 a 122 ±
13 g/m2, (p<0,001).
El estudio realizado por Cottone et al.42 fue un estudio
de seis meses que determinó los efectos del tratamiento
con losartán en hombres hipertensos (presión arterial >
160/95 mm Hg) y 25 controles normotensos. Después de
tres meses de tratamiento, se observó una reducción no significativa del grosor del tabique interventricular (desde 11
± 0,6 a 9,4 ± 0,2 mm) y del grosor de la pared posterior
(de 9,8 ± 0,9 a 8,6 ± 0,6 mm) en hipertensos. Después de
seis meses, estos valores habían descendido significativamente (p<0,05) en comparación con el origen (de 9,2 ± 0,1
a 9,2 ± 0,1 y 8,3 ± 0,4 mm, respectivamente). Los descensos del grosor de la pared posterior y del grosor interventricular se acompañaron de una reducción significativa de
la PAS y la PAD; sin embargo, no hubo variaciones significativas en la PA ni en las dimensiones del VI en los
pacientes normotensos42.
Un estudio ha examinado el efecto de losartán en 12
hombres hipertensos con infarto de miocardio reciente
(menos de tres meses) e HVI43. Después de la adición de
losartán (50 mg/día) a la medicación postinfarto, se produjo
una regresión significativa de la HVI en cuatro meses, con
una mejoría simultánea de la fracción de eyección cardíaca.
También se ha investigado el efecto de losartán sobre las
características estructurales del ventrículo izquierdo en 65
pacientes hipertensos 47. La administración de losartán
durante 6 meses redujo significativamente el grosor del
tabique interventricular y de la pared posterior en un 6,5%
y un 3,8%, respectivamente (p=0,0001). El índice de masa
del ventrículo izquierdo también se redujo (desde 142 a
130 g/m2; p=0,0001).
Estudios controlados con losartán
Teniendo en cuenta las pruebas de experimentos preclínicos y de estudios abiertos que indicaron que los AAII podían reducir la masa de VI, se emprendieron estudios aleatorios fundamentalmente doble-ciegos, comparando losartán o placebo con otros fármacos antihipertensivos no
AAII (Tabla 2). En 8 de estos 9 estudios se ha encontrado
una reducción de la masa del VI con losartán.
El más pequeño de los tres estudios controlados con placebo no pudo demostrar una reducción de la masa del VI
con losartán48. Sin embargo, los resultados de este estudio
en particular de tres meses no deberían influir significativamente en los resultados consistentes de la regresión del
VI, puesto que los doce pacientes seleccionados no parecían tener HVI al inicio del estudio y los resultados negativos podrían explicarse por la variabilidad inherente de las
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AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 361-369
medidas ecocardiográficas, unida al pequeño tamaño de la
muestra49.
Los otros estudios controlados por placebo50,51 fueron de
mayor tamaño (40 y 50 pacientes, respectivamente), de
mayor duración (2 y 3 años, respectivamente) y seleccionaron específicamente a pacientes hipertensos con HVI. En
ambos estudios se observó un descenso significativo
(p<0,01) del índice de masa del VI después de 2 ó 3 años
de tratamiento con losartán.
Seis estudios aleatorios han comparado los efectos de
losartán con otros antihipertensivos y encontraron que la
regresión debida a losartán era numéricamente mayor. Un
estudio de tres meses comparó los efectos de 50 a 100
mg/día de losartán y 50 a 100 mg/día de atenolol sobre la
masa del ventrículo izquierdo en 24 pacientes con hipertensión leve o moderada (presión arterial diastólica 95 a
115 mm Hg). La mitad de ellos tenían HVI, definida como
> 131 g/m2 en hombres y > 100 g/m2 en mujeres52. Los
datos demostraron un pequeño descenso con losartán (desde 126 a 124 g/m2 y un pequeño aumento con atenolol
(desde 125 a 129 g/m2). Cuspidi et al.53 realizaron un estudio de seis meses en 40 pacientes con hipertensión leve a
moderada (presión arterial diastólica 95 a 115 mm Hg),
algunos de los cuales tenían HVI (masa del VI > 125 g/m2
en hombres y > 110 g/m2 en mujeres). Al final de este estudio, la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo desde el origen con losartán (desde 124 ± 21 a 103 ± 16
g/m2; p<0,01) tendía a ser mayor que con verapamilo (desde 117 ± 17 a 107 ± 20 g/m2; p=ns). La reducción por
losartán de la HVI se caracterizó principalmente por descensos significativos del grosor del tabique interventricular
y del grosor de la pared posterior53.
En otro estudio reciente se compararon los efectos de
losartán sobre la masa del ventrículo izquierdo con los de
un inhibidor de ECA en un estudio doble ciego, controlado
por placebo y aleatorio54.
La población del estudio se compuso de 44 pacientes
con hipertensión leve a moderada (presión arterial diastólica 95 a 115 mm Hg) e HVI (índice de masa del VI > 125
g/m2); 24 fueron tratados losartán (50 mg/día), 20 con fosinopril (20 mg/día) y 24 hipertensos se distribuyeron aleatoriamente para recibir placebo en un grupo control. Después del seguimiento de doce meses, tanto el inhibidor de
ECA como el AAII mejoraron la geometría del VI (con
descensos en el diámetro interno del VI, del grosor del
tabique interventricular y del grosor de la pared posterior)
y redujeron el índice de masa del VI en comparación con
el placebo. Sin embargo, los investigadores publicaron que
las mejorías en la HVI eran más pronunciadas con losartán
que con fosinopril después de seis y doce meses54.
Tedesco et al. han publicado dos estudios doble-ciegos
de gran tamaño55,56, evaluando los efectos de losartán sobre
la masa del ventrículo izquierdo. Inicialmente distribuyeron al azar a los pacientes con hipertensión esencial para
recibir diez meses de tratamiento doble ciego con losartán
(50 mg/día) (n=49) o hidroclorotiacida (25 mg/día)
(n=40)55. Se consiguió una reducción significativa del índice de masa del ventrículo izquierdo con losartán (p<0,004),
reduciéndose el índice de masa del ventrículo izquierdo
inicial desde 138,4 ± 26,2 a 127,2 ± 23,1 g/m2. Después de
este trabajo, Tedesco et al.56 publicaron los resultados de un
estudio doble ciego más largo, de 77 pacientes con hipertensión, distribuidos aleatoriamente para recibir 50 mg/día
de losartán o 25 mg/día de hidroclorotiacida durante 22
meses (Figura 2). En general, el 63% de los pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir losartán y el 65% de
los distribuidos para recibir hidroclorotiacida tenían inicialmente HVI (> 130 g/m2 en hombres y > 110 g/m2 en
mujeres).
Después de un seguimiento medio de 22 meses, el índice de masa del ventrículo izquierdo descendió significativamente con losartán desde 139 ± 19 g/m2 inicialmente a
130 ± 20 g/m2 después de diez meses (p<0,04) y 128 ± 21
g/m2 después de 22 meses (p<0,02). Esto se consiguió principalmente por un descenso del grosor del tabique interventricular (desde 1,11 ± 0,10 a 1,06 ± 0,11 y 1,05 ± 0,13
después de 10 y 22 meses, respectivamente) y del grosor
de la pared posterior (desde 1,06 ± 0,09 a 0,98 ± 0,07 y
0,95 ± 0,10, respectivamente). En los pacientes aleatorizados para recibir hidroclorotiacida no se observó un descenso importante del índice de masa del ventrículo izquierdo
(135 ± 21 frente a 140 ± 23 g/m2 en el origen).
Pacientes con hipertensión leve a moderada (n=25) se
distribuyeron aleatoriamente para recibir losartán titulado
hasta 50 mg de losartán/12,5 mg de hidroclorotiacida
(n=11) o 5 mg amlodipina titulada hasta 10 mg (n=14).
Después de 16 semanas de tratamiento activo, la masa del
ventrículo izquierdo del grupo que recibió losartán se redujo significativamente desde una media inicial de 311 ± 101
g a 252 ± 25 g (p=0,003), mientras que la reducción de la
masa del VI observada en el grupo que recibió amlodipina
no fue significativamente diferente de la media inicial.
Esto indica que la masa del ventrículo izquierdo puede
reducirse significativamente en un período tan precoz
como 16 semanas de tratamiento con losartán.
En general, los 22 estudios (13 abiertos y 9 aleatorios)
evaluaron los efectos de losartán sobre el ventrículo
izquierdo. De éstos, sólo dos estudios más pequeños (uno
aleatorio y comparativo y uno abierto) no han conseguido
demostrar un efecto significativo de los AAII sobre la masa
del ventrículo izquierdo.
El resto de los estudios han encontrado reducciones
importantes en la masa del ventrículo izquierdo, en el índice de masa del ventrículo izquierdo, y mejorías en la geometría del ventrículo izquierdo de los pacientes tratados
con losartán.
Otros AAII –irbesartán, valsartán y candesartán
Otros AAII también parecen ser eficaces para la reducción
de la HVI, aunque hasta ahora se han publicado pocos
resultados. Dos estudios, uno con valsartán 58 y otro con
HVI Y ANTAGONISTAS DE ANG II
ibersartán59, han descrito el efecto terapéutico sobre la masa
del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertensión leve
a moderada e HVI. En un estudio aleatorio y doble ciego de
pacientes hipertensos con HVI se compararon durante ocho
meses tratamientos de 80 mg/día de valsartán y 50 mg/día
de atenolol58. Aunque ambos tratamientos consiguieron una
reducción importante de la HVI, la reducción media del
índice de masa del ventrículo izquierdo fue de 21 g/m2 después del tratamiento con valsartán (n=29) en comparación
con sólo 10 g/m2 con atenolol (n=29). Deben evaluarse las
ventajas a largo plazo de valsartán.
Malmqvist et al.59 compararon el efecto del tratamiento
con irbesartán y atenolol durante 12 meses en pacientes
hipertensos con HVI. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente de forma doble ciega para recibir irbesartán
(150 mg/día) (n=57) o atenolol (50 mg/día) (n=58). Aunque no se encontró ninguna correlación entre los efectos
antihipertensivos (expresados como la presión del pulso) y
la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo en
el grupo que recibió atenolol, existía una correlación
importante entre las variaciones de la presión del pulso y el
índice de masa del ventrículo izquierdo en el grupo que
recibió irbesartán (p=0,0007).
Por esto, aunque se observaron reducciones similares en
la PA con los dos tratamientos activos, la HVI regresó en
mayor grado después del tratamiento con irbesartán que
con atenolol.
Se ha publicado recientemente el protocolo de un nuevo
trabajo que investigó los efectos de irbesartán en comparación con felodipina durante un período de un año en
pacientes con hipertensión leve o moderada e HVI60, pero
todavía no disponemos de datos sobre este estudio.
Un estudio con candesartán cilexetil también ha demostrado el efecto terapéutico sobre el índice de masa del ventrículo izquierdo en pacientes con hipertensión esencial61.
Diez pacientes recibieron candesartán cilexetil (2 a 8
mg/día) durante 8-12 semanas y se encontró un descenso
significativo del índice de masa del ventrículo izquierdo al
final del período de estudio (imágenes de resonancia magnética: p=0,0484; electrocardiografía: p=0,0316), lo que
indica que candesartán puede ser beneficioso para la remisión de la hipertrofia cardíaca en pacientes con hipertensión esencial.
Limitaciones de las pruebas actuales
Los estudios individuales no proporcionan una base firme
para determinar el grado en que puede conseguirse la
regresión de la HVI. Aunque la combinación de los resultados publicados en la literatura (metaanálisis) es menos
satisfactoria que los estudios separados de tamaño adecuado, los metaanálisis sirven de ayuda para mejorar el poder
estadístico, resolviendo dudas cuando los estudios consiguen resultados opuestos y mejoran las estimaciones exactas de la magnitud del efecto.
367
La fiabilidad de las conclusiones resultantes de los
metaanálisis depende de la calidad de los estudios originales y, por tanto, la metodología de los estudios combinados
es fundamental62. Muchos estudios incluidos en revisiones
y metaanálisis sobre la remisión de la HVI hasta ahora, han
tenido una o más limitaciones importantes que deberían
considerarse. Se han definido criterios de restricción que
deberían cumplirse por cualquier estudio diseñado para dar
una información útil sobre la regresión de la HVI (Tabla
6)63; sin embargo, en el metaanálisis realizado por Dahlöf
et al.7, sólo 18 de 109 estudios cumplieron únicamente el
primero de estos criterios (aleatorios, doble-ciegos). En un
metaanálisis posterior de mayor tamaño8, sólo 33 de los
412 estudios tenían diseños aleatorios, doble-ciegos, comparativos y con grupo paralelo para el análisis de pacientes
con hipertensión.
Aunque 5 de los 22 estudios publicados que evaluaron
el efecto de losartán sobre la masa del ventrículo izquierdo
son doble-ciegos y aleatorios, sólo dos de los estudios
cumplen los criterios más estrictos. Un metaanálisis de la
información disponible actualmente parece inapropiada en
este momento. Sin embargo, surgen mensajes claros a través de los distintos estudios: el tratamiento con AAII es
capaz de conseguir una regresión importante de la HVI.
La posibilidad de reducir la mortalidad
y morbilidad
Como subrayaron Devereux et al.64, algunos estudios han
demostrado de manera uniforme que tienen mayor riesgo
de episodios mórbidos los sujetos con HVI que los sujetos
sin esta enfermedad. Además, los episodios mórbidos se
producen en mayor proporción en sujetos en los cuales
progresa la HVI, en comparación con aquellos en que
regresa. Hasta ahora no se ha encontrado ninguna relación
cuantitativa entre las alteraciones de la HVI y la posterior
morbilidad y mortalidad.
Aunque varios estudios han descrito la relación entre la
HVI y el pronóstico adverso, sólo unos pocos estudios han
publicado datos sobre la relación entre la regresión de la
HVI y la posterior morbilidad y mortalidad65-68.
Hay varios estudios en marcha actualmente en los que
se están comparando los efectos de diferentes tratamientos
antihipertensivos, con diferentes presiones sanguíneas
objetivo, sobre la morbilidad y mortalidad y la regresión de
la HVI64. Se ha sugerido que para que los estudios aporten
informaciones válidas sobre si la regresión de la HVI
mejora el pronóstico per se, además de las reducciones de
la presión arterial, su diseño debería incorporar una población de estudio numerosa (> 1200 pacientes) y un seguimiento a largo plazo (> 4 años de duración)63.
El Estudio sobre Resultados del Tratamiento con Losartán (LIFE) es el único que ha seleccionado una población
de estudio de suficiente tamaño y que está controlando a
los pacientes durante un período relativamente largo69.
368
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 361-369
El estudio LIFE es un estudio doble ciego, prospectivo,
con grupo paralelo, que comparará los efectos de losartán
con los del β-bloqueante atenolol sobre la mortalidad y
morbilidad cardiovascular de los pacientes con hipertensión e HVI69. Se han seleccionado en total 9.194 pacientes
para este estudio. Los pacientes seleccionables fueron
hombres o mujeres de edades comprendidas entre 55 y 80
años, con hipertensión previamente no tratada o tratada y
con HVI determinada electrocardiográficamente. Los
pacientes se distribuirán para recibir 50 mg/día de losartán
o 50 mg/día de atenolol, y se seguirán durante > 4 años y
hasta que se produzcan los 1.040 primeros episodios cardiovasculares.
El estudio LIFE es el primero que evalúa el efecto del
antagonismo del SRA con un bloqueo completo de los
receptores AT1 sobre la prevención de complicaciones de la
hipertensión. Será el primer estudio con diseño de estudio
"óptimo" que tenga el poder de determinar si la regresión
de la HVI en pacientes hipertensos se asocia con una
reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular,
independientemente de la reducción de la PA.
Resumen
Aunque es lógico pensar que si se elimina el estímulo de la
hipertrofia se producirá una regresión de la masa del ventrículo izquierdo, permanece sin comprobarse si dicha
reducción de la HVI conseguirá una mejoría simultánea del
pronóstico, que sea independiente de la variación de la presión arterial. La contribución independiente de la HVI a la
mortalidad y morbilidad cardiovascular obliga, sin embargo, a considerar la potencial regresión de la HVI cuando se
trate a pacientes con hipertensión.
Los datos de que disponemos actualmente sugieren que
el tratamiento con AAII reduce la masa del VI en pacientes con hipertensión, además de la regresión de la HVI asociada con la reducción de la presión arterial per se. Deben
realizarse estudios con poder para demostrar de forma concluyente 1) si los AAII reducen la HVI y 2) si la regresión
de la HVI se asocia directamente con un descenso de la
mortalidad y morbilidad cardiovascular, independientemente de la reducción de la PA. El estudio LIFE se ha diseñado para contestar a estas dos cuestiones, pero sus resultados no se publicarán hasta principios del año 2002.
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