CuiDADOS iNTEGRALES EN EL PACiENTE CON CáNCER Tratamiento de otros síntomas en cuidados paliativos Dr. Ronny Muñoz M. Dra. Marta Quiroga G. Unidad de Cuidados Integrales Oncológicos Departamento de Oncología Clinica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Clinica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile Contacto: [email protected] Introducción En México se reportó que los síntomas que más alteraban la Los pacientes con cáncer avanzado presentan una serie de calidad de vida de los pacientes luego de tener el dolor contro- síntomas que son originados por la propia enfermedad y/o que lado eran fatiga, disnea y somnolencia (6). son consecuencia de los tratamientos recibidos (cirugía, radioEn Chile el informe Técnico del Programa Nacional de Alivio del terapia, quimioterapia). Dolor y Cuidados Paliativos en el año 2009 reporta que el 68% El síntoma mas prevalente es el dolor, tema tratado en otros de los pacientes presenta más de 9 síntomas concomitantes capítulos de esta monografía, por lo que nos referiremos a otros y solo un 12% presenta menos de 3 síntomas. Dentro de los síntomas frecuentes que también comprometen la calidad de síntomas más prevalentes están: náuseas (78%), baja de peso vida de los pacientes. (75%), ansiedad (78%), insomnio y ascitis (68%), náuseas y vómitos (67%), disnea y depresión (60%), fatiga y constipación Entre estos, Solano (1) en 2006 refiere: anorexia (30-92%), fatiga (50%), etc. (2). (32-90%), confusión (6-93%), estitiquez (23-65%), ansiedad (13-79%), disnea (10-70%), insomnio (9-69%), náusea (6-68%), depresión (3- La evaluación de síntomas debe ser periódica, con instrumentos 7%). La mayoría de los pacientes presentan más de un síntoma al y cuestionarios validados, que permitan objetivar la intensidad, momento de consultar en unidades de cuidados paliativos, y se la respuesta al tratamiento y su interferencia en la calidad de describen hasta 10 síntomas en forma concomitante vida (QOL). La escala de síntomas de Edmonton (ESAS) le da una (3) por lo que Homsi establece el término clusters (racimo) o grupos de síntomas. puntuación de 1 a 10 para cada uno de los síntomas. 105 LIBRO 2015 ONC.indd 105 25-11-15 12:35 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - I N N O V A C I Ó N O N C O L Ó g I C A E N C L Í N I C A A L E m A N A Figura 1. Prevalencia de síntomas, 2009 100,0 90,0 78,0 75,0 78,0 68,0 67,0 67,0 60,0 68,0 60,0 50,0 50,0 68,0 60,0 60,0 50,0 38,0 35,0 35,0 23,0 20,0 15,0 12,0 0,0 < > 3 9 Sí as s ia nc ea ar co ós as in o as om m a gi ur c ia nt so sis to ta nt ás Sín et ra em or ed m as n en d ió in nc ul nf M Li st He Fi te is nt cit co Re in As ni ie a t ig n Fa sió e pr o m to m s pe s da ul sie so De in ng ñi i to t re An Si Es m Vó ea ia de ex us or ja Ná Ba r ea lo sn An Di Do om it. Fuente: Informe Técnico Programa Nacional de Alivio del Dolor y Cuidados Paliativos 2009, MINSAL. Los médicos tienden a minimizar los síntomas (3,4) cuyo reporte ciplinario que trabaja en el alivio del dolor y tratamiento de mejora con la evaluación sistemática. Por otro lado Lefkowits otros síntomas, tanto físicos como psicosociales del paciente reporta que una visita de pacientes con cáncer ginecológico a oncológico y su familia desde el año 2012. En este artículo nos cuidados paliativos logra prevenir una serie de síntomas mo- referiremos principalmente a los síntomas físicos frecuentes lestos sin control previo (5). (exceptuando el dolor, tema tratado en otros capítulos). Hay síntomas de peor pronóstico, como por ejemplo el deterioro Fatiga del estado funcional (Performance Status o ECOg), la presencia Es un síntoma subjetivo, frecuente, multidimensional que invo- de disnea, disfagia, anorexia y delirium que se asocian a menor lucra los aspectos físicos, emocionales, sociales y espirituales, sobrevida, en promedio de 30 días . debido a la enfermedad y/o su tratamiento (7) (24) . Es uno de los síntomas más frecuentes (80% en etapas finales de la enferTambién se han explorado técnicas complementarias (ej acu- medad). puntura y otros). Varios centros de cáncer integran terapias complementarias al tratamiento convencional, entre ellos MD Lo primero es corregir las causas reversibles como anemia, Anderson Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Cen- deshidratación, malnutrición, hipotiroidismo, interacciones de ter, H Lee Moffitt en Tampa, Hospital Albert Einstein en Brasil y fármacos, alteraciones electrolíticas y metabólicas, etc. centros de estudios en Taipéi (8,9,10) . Tratamiento farmacológico: En Clínica Alemana de Santiago (CAS) la unidad de Cuidados Dexametasona 8 mg/día (vía oral, sc o iv) 15 días o metilpred- Integrales Oncológicos (Paliativos) tiene un equipo interdis- nisolona por 7 días. Este tratamiento tiene efecto limitado y 106 LIBRO 2015 ONC.indd 106 25-11-15 12:35 también efectos colaterales, por lo que se prefiere indicar en Tratamiento farmacológico: los estados terminales de la enfermedad Dexametasona 2 a 24 mg/día, dosis bajas estimulan el ape- (11) . tito por tiempo limitado. Prednisona 10 mg 2 veces día (similar Megestrol acetato también ha demostrado tener un rol en el respuesta, con efecto mineralocorticoide) control de la fatiga en dosis de 160 a 800 mg vo día sugiere evitar el uso prolongado de Dexametasona por el com- (11) . (24,19,20) . Von Gunten promiso muscular, en ese caso usar Prednisona o Prednisolona Las guías canadienses recomiendan los estimulantes del sis- 20-40 mg/día (18) . tema nervioso central: metilfenidato (5-15 mg oral 2v/día) Dextroanfetamina (2,5 hasta 20 mg 2 v/día) también se han usado Megestrol acetato con 50% de respuesta. Dosis de 400 -800 mg/día con estos fines, pero no se recomiendan en pacientes mayores oral según respuesta (similar a los corticoides) (24,19,20). Este fármaco de 65 años. modafinilo 100 mg Am se recomienda en pacien- disminuye función suprarrenal y se asocia a TVP tes mayores de 65 años y 100mg a 200mg 2v/día en pacientes estimula el apetito a nivel central, su uso podría ser complejo en entre 18 y 65 años (24) . . Dronabinol (21) pacientes inmunosuprimidos, por lo que Ruchlemer reportó un método de esterilización de la hierba para uso inhalatorio eliminando Otras terapias con ginseng o guaraná requieren aún estudios el riesgo de infecciones asociadas a su manipulación (22,23). para su validación. Prokinéticos gástricos como metoclopramida 10-20 mg cada 6 horas Se recomienda el ejercicio 2 veces a la semana y la práctica de oral, o Domperidona para evitar gastroestasia y saciedad, también an- yoga, que mejorarían la condición del paciente. tibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina) con poca evidencia. La terapia psicológica ha demostrado disminuir la fatiga. Náuseas y vómitos Para el óptimo manejo de las náuseas y vómitos, es necesario co- Anorexia nocer sus causas, por ejemplo obstrucción intestinal, metástasis Referido como síndrome anorexia-caquexia. cerebrales, alteraciones metabólicas, hipercalcemia, o secundarias a terapias como quimioterapia o radioterapia paliativas o farma- La disminución de nutrición más los cambios metabólicos produ- cológicas (opioides y otros). Es importante conocer la etiología cidos por el cáncer determinan disminución de apetito, pérdida y tratar las causas reversibles de masa magra, alteración del requerimiento energético (13). Es- síntomas será mas eficiente. (24) . De este modo el alivio de los tas condiciones interfieren con los tratamientos, los pacientes responden menos y se complican más (14,15) . La pérdida de más del 5% del peso debido a la enfermedad aumenta la mortalidad Tratamiento farmacológico: • Antagonistas de receptores de dopamina: Metoclopramida al recibir quimioterapia (como variable independiente). La ano- 10-20 mg c/6 hrs, Domperidona 10 mg cada 6 hrs, rexia es un factor de mal pronóstico en pacientes con cáncer Per fenazina 2-8 mg cada 6 hrs, Proclorperazina o avanzado, y esto no cambia con la ingesta obligada Largactil 10-20 mg vo cada 6 hrs, Haloperidol 0,5-2 mg c/6 (24,16,17) , por lo que hay que educar a la familia al respecto. hrs (24) y antipsicóticos de efecto múltiple como olanzapina (5-10 mg día vo), todos fármacos que pueden provocar Hay que tratar las causas reversibles como disgeusia, dolor, síndrome extrapiramidal. Olanzapina en Australia se mucositis, náuseas, fatiga, depresión, trastornos endocrinos y utiliza en dosis única nocturna de 5 mg como terapia de metabólicos, etc. (24) . primera línea sobre todo en tratamientos prolongados (25) . 107 LIBRO 2015 ONC.indd 107 25-11-15 12:35 C O N T A C T O • C I E N T Í F I C O - I N N O V A C I Ó N O N C O L Ó g I C A E N C L Í N I C A A L E m A N A Inhibidores de serotonina (5-HT3): Ondansetrón 8 mg c/8 Lubiprostona símil de prostaglandina E1 activador de canales hrs, granisetrón 1-3 mg c/24 o 12 hrs, Dolasetrón 200 mg de cloro de enterocito y linaclotide agonista de adenil ciclasa2 vo o 50 mg iv, Tropisetrón, Palonosetrón 0,25 mg iv) (estimulación de neurona intestinal) son fármacos aprobados (24) . . por FDA no disponibles en Chile con buenos resultados en • Dexametasona 4 a 24 mg día • Inhibidores de neuroquininas como Aprepitan (Emend) 125 (24) constipación crónica (29) . mg el primer día y 80 mg los días dos y tres cuando el • síntoma es muy intenso. Obstrucción intestinal También se utilizan antihistamínicos (Difenhidramina, Hi- Es fundamental diferenciar etiología benigna reversible (ad- droxizin, meclizine), anticolinérgicos (Escopolamina) y de- herencias, hernias internas, estenosis por radioterapia) de la rivados de cannabis como el Dronabinol o THC(24). obstrucción intestinal maligna (obstrucción tumoral, carcinomatosis peritoneal). La acupuntura alivia las náuseas asociadas a la quimioterapia. La radiografía simple de abdomen es, habitualmente, suficiente Estitiquez o constipación para el diagnóstico, pero la tomografía computada es necesaria La frecuencia normal de deposiciones varía desde 3 veces al día para definir una eventual conducta quirúrgica, etiología, si es hasta una cada 3 días. Estitiquez se define por deposiciones obstrucción única o diferentes niveles, etc. de gran consistencia o en tiempos mayores de los señalados. Es muy frecuente en cuidados paliativos por la condición del La opción quirúrgica en obstrucción maligna solo debe conside- paciente: poca movilidad, pobre ingesta de líquidos y alimentos, rarse si mejora la calidad de vida dada la alta morbimortalidad. hipocalcemia, hipokalemia, disminución de movimientos intes- Mal pronóstico para cirugía son: ascitis, carcinomatosis, masas tinales, y por uso de fármacos (principalmente opioides, 80% abdominales palpables, obstrucciones múltiples, radioterapia de pacientes con uso de opioides presentan estitiquez) previa, enfermedad avanzada y pobre estado funcional (PS). Es (24,28) . importante descartar impactación fecal y obstrucción intestinal (24). El tratamiento es revertir los factores anteriores y/o uso de terapias de resultados variados entre sí, celulosa, psyllium, avena, laxantes osmóticos (lactulosa, sorbitol, polietilenglicol, hidróxido de magnesio, citrato de magnesio) docusato o bisacodil, la mayoría actúa luego de 24 a 48 horas de su uso (24,29) . un cuadro grave, de mal pronóstico con sobrevida de semanas o meses (24,30,31) . Los procedimientos endoscópicos (por ejemplo stents, ostomías de alimentación o de descarga) o de radiología intervencional (gastrostomías de descarga) resuelven muchas situaciones con menor morbilidad (24) En la estitiquez inducida por opioides, hay que considerar una Considerar uso de: rotación (Fentanyl o metadona). Se puede utilizar Naloxona • usarse Metilnaltrexona (22,24,29) • Corticoides: Dexametasona 6-16 mg/día. Suspender si no hay mejoría en 5 días. . • Enemas indicados por consenso cuando la estitiquez es de Octreotide 100 a 300 mcgr sc c/8 h, o 10-40 mcgr/hr en infusión continua sc o ev, análogo de somatostatina, eficaz 3 días o más. Contraindicados en pacientes con neutropenia y/o trombocitopenia. Fármacos anticolinérgicos, Escopolamina, Atropina 0,4-1 mg sc cada 4 a 6 hrs o glicopirrolato (no disponible en Chile). oral que no se absorbe, dosis 0.4 a 0.8 mg día que pueden incrementarse gradualmente hasta 8 mg/día. Tambien puede . en disminuir peristaltismo y secreciones intestinales. • Cambio de analgesia a vía sc, ev o parches. 108 LIBRO 2015 ONC.indd 108 25-11-15 12:35 La sonda nasogástrica es molesta, au- Ascitis lactona que inhibe la reabsorción de Sodio menta el riesgo de aspiración, es poco útil El líquido ascitico se forma por el inter- bloqueando la aldosterona. en el cuadro crónico, se puede considerar cambio de fluidos a través del peritoneo, gastrostomía percutánea de descarga. ya sea por aumento de presión hidrostá- La paracentesis es el tratamiento de elec- tica intraabdominal, por disminución de ción para el drenaje de líquido ascítico de La nutrición parenteral no está indicada, flujo portal o por disminución de presión recurrencia lenta (>4semanas). La fisio- solo se debe considerar cuando mejore oncótica intravascular, o como resultado logía de formación de ascitis en cáncer la calidad de vida y haya expectativa de de la irritación peritoneal directa. permite la extracción de volúmenes altos vida de meses a años (24,30,31) . (mayores de 5 L) sin descompensación heLos síntomas son distensión abdominal modinámica. Se pueden instalar drenajes dolorosa, saciedad precoz, náusea y, más permanentes en pacientes con requeri- Cuando no hay ingesta oral (ya sea por fac- tardíamente, vómitos por compresión ex- miento de paracentesis frecuentes. tores digestivos, compromiso de conciencia, trínseca gástrica o intestinal, disnea, inmo- incapacidad de deglutir y otros), la hidratación vilidad, edema de extremidades inferiores. Hidratación es discutible porque no está demostrado su Se ha postulado en Barcelona y en Boston la combinación de cirugía con re- beneficio y puede ser deletérea al producir Tratamiento farmacológico: sección de peritoneo y quimioterapia eventualmente aumento de: secreciones, Diuréticos de asa que aumentan natriure- hipertérmica intraperitoneal en carcino- edema general, incluso edemapulmonar y sis y excreción de agua, como espirono- matosis peritoneal. disnea, distensión abdominal. indicar volúmenes bajos, no mayor de 1 litro al día. MODELO DE MANEJO EN ASCITIS MALIGNA Diarrea Los pacientes pueden presentar diarrea Síntomas aguda (<14 días), persistente (>14 días a 1 mes), crónica (> 1 mes), no es un síntoma muy frecuente en cuidados paliativos si Tu sensible a QT Sistémica mama u ovario leves severos no se asocia a infección viral o bacteriana o mucositis por tratamiento. Descartando causas infecciosas, el tratamiento de elección es Loperamida 2-4 mg cada 6 hrs, Codeína 15-30 mg c/4-6 hrs, otros fármacos QT Tu sensible a citorreducción ovario Procedimientos invasivos no disponibles en Chile como Subsalicilato de bismuto o Elixir paregórico. Si hay insuficiencia pancreática asociada el uso de lipasa oral está indicado. Prueba terapéutica con restricciones de volumen, diuréticos Cx Recurrencia lenta > 4 semanas PS Agonía Observación Recurrencia rápida < 4 semanas Si la diarrea es muy voluminosa y no responde a lo anterior, Octreotide estaría in- paracentesis Catéteres percutáneos dicado en dosis 0,05-0,5 mg sc cada 8 hrs. 109 LIBRO 2015 ONC.indd 109 25-11-15 12:35 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - I N N O V A C I Ó N O N C O L Ó g I C A E N C L Í N I C A A L E m A N A En el Instituto Nacional del Cáncer en 2006: 23 pacientes eva- Hay algunas medidas generales como la humectación de la piel, luados, con catéter de drenaje peritoneal continuo de 1 lumen ambiente frío, reducción de stress y evitar irritantes en la piel. no tunelizado con manejo de enfermería como catéter central y duración entre 3 y 43 días, se presentó un caso de perito- Entre las terapias tópicas se encuentran cremas o sprays de nitis que requirió antibióticos, una obstrucción de catéter y 3 lidocaína, prilocaína capsaicina, que son útiles en prurito neuropá- filtraciones pericatéter. tico. El mentol es ocasionalmente efectivo, debe hacerse prueba terapéutica, los corticoides generalmente no son efectivos. Disnea Es un síntoma frecuente en pacientes oncológicos, 80% en pa- Terapias sistémicas: antihistamínicos son los más utilizados, sin cientes con cáncer avanzado , 24% de ellos no tiene patología embargo sus resultados no son buenos excepto en urticaria y cardiopulmonar, aumenta con la ansiedad. Es un signo de mal cuadro alérgico. El uso de antidepresivos Paroxetina 10-40mg/ pronóstico, el promedio de vida de los pacientes con disnea no día, Fluvoxamina 25-150mg/día, mirtazapina 7,5-15mg/día, son es mayor a 30 días, siendo la segunda causa de indicación de útiles en prurito paraneoplásico, Sertralina 75-100 mg/día es útil sedación terminal. en prurito asociado a colestasia. Anticonvulsivantes como Gaba- (22) pentina 100-3600mg/día, o Pregabalina 150-300mg/día actúan Hay que corregir causas reversibles subyacentes. Ayudan el aire en el origen neuropático. Naltrexona y Nalmefene en prurito frío en la cara (ventiladores), medidas de confort, psicoeduca- por opioides y tambien en colestasia e insuficiencia renal (32,33) . ción al paciente y familia. El oxígeno es útil solo en hipoxemia. La ventilación mecánica no invasiva (VmNI) transitoria estaría Aprepitant (antiemético, antagonista de la sustancia P en re- indicada solamente como apoyo cuando hay causas reversibles. ceptors de neurokinina 1) 80mg/día indicado en linfoma de piel (síndrome de Sezary o micosis fungoides) (32,33) . Si hay obstrucciones mecánicas el uso de stents o terapias ablativas (láser, argón plasma, crioterapia) serían de utilidad. Otra alternativa es fototerapia, incluso en ausencia de lesiones de piel ha demostrado ser efectiva en el alivio de prurito. El tratamiento farmacológico de elección es con opioides. Morfina y Codeína están indicadas, Fentanilo transdérmico no logra Insomnio los mismos efectos, los estudios no muestran depresión res- El insomnio, síntoma frecuente en pacientes en cuidados pa- piratoria debido al uso de éstos fármacos. También se asocian liativos, que presentan según reportes entre 9 y 69% de los benzodiacepinas para alivio de ansiedad (22, 24) . pacientes, es predictor de alteraciones de índole psiquiátrico en el curso de la enfermedad e incide importantemente en la Prurito calidad de vida. Síntoma frecuente, multifactorial, (alteraciones metabólicas, dermatititis, neuropatías, paraneoplásico, psicogénico, etc.) que Es importante corregir causas reversibles como dolor, tos, disnea, altera la calidad de vida condicionando cambios importantes en diarrea, ansiedad, el uso de fármacos que interfieren el sueño, re- el ánimo y el sueño. poso obligado que facilita la pérdida de horarios para dormir, etc. Hay múltipes terapias tanto locales como sistémicas para su Realizar higiene del sueño, cambiar fármacos que interfieren con tratamiento y dependiendo de la etiología unas son más efec- el sueño, se generan espacios que permitan dormir (controlar luz, tivas que otras. pantallas, ruido ambiental), evitar tratamientos de madrugada, evi- 110 LIBRO 2015 ONC.indd 110 25-11-15 12:35 tar las siestas, los estimulantes como café, comidas o bebidas en ción que se vuelve intolerable, por lo que el paciente, su familia volúmenes altos al dormir y activar a la persona en el día . Si no res- y grupo médico concuerdan en disminuir o bloquear el estado ponde los fármacos recomendados son benzodiazepinas Loraze- consciente para no percibir el síntoma. Los estudios descartan pam, Midazolam, y Clotiazepam. Difenhidramina no es ampliamente que esta terapia participe en acortar la vida, solo controla los usada en pacientes paliativos por desarrollo de tolerancia y en dosis síntomas mediante el bloqueo parcial o total de la conciencia. alta posibilidad de delirium. La Melatonina no ha demostrado ser Las causas más frecuentes de su uso son disnea y delirio agi- especialmente efectiva en insomnio. También se usa Zopiclona tado, menos frecuentemente sangrado masivo, en dolor re- o Zolpidem. fractario y síndrome convulsivo. Antidepresivos como Trazodona 50-100mg/día o Quetiapina Los fármacos más utilizados son opioides parenteral, general- 25-100mg/día también han sido sugeridos como segunda línea. mente morfina en dosis de 0,5-1 mg/h y titular según necesidad, asociado a una benzodiazepina parenteral como Midazolam Delirium 0,5-5 mg/h titulando según respuesta o Lorazepam 0,01-0,1 mg/ Las alteraciones metabólicas, electrolíticas, hipoxia, infecciones, kg/h, si no hay respuesta adecuada el uso de Propofol 5mcg/ obstrucción intestinal, constipación, obstrucción de vías urina- kg/min titular cada 10 min hasta 50 mcg/kg/min, o Dexmedeto- rias, las fallas orgánicas, la presencia de metástasis o tumores midina 0,5 a 1 mcg/kg carga en 10 min y 0,5-1 mcg/kg/h estaría primarios del SNC, el efecto de medicamentos (principalmente indicado (35,36). opioides y benzodiazepinas), deprivación de sustancias o medicamentos, entre otras causas pueden causar delirium en Referencias pacientes oncológicos. La primera medida es tratar él o los factores causales reversibles. 1. El tratamiento farmacológico de elección es Haloperidol, que 2. of Life. J Pain Symptom Manage. 2015 Aug 21. PMID: 26300025. debe utilizarse en dosis adecuada y no abandonar terapia por dosificación insuficiente 0,5-1 mg vo iv im o sc cada 45 a 50 min hasta controlar cuadro de delirium. Si el cuadro es refractario se debería indicar olanzapina 5-20mg/día o Clorpromazina 25mg sedación superficial con Dexmedetomidina 0,5-1 mcg/kg/h (24, 34). Qual Life Outcomes 2010; 8:104. 5. oncology inpatients. Gynecol Oncol. 2015 Mar;136(3):424-8. 6. tratamiento que no se pueden controlar y generan una condi- Covarrubias-Gómez A, Hernández-Martínez EE, Ruiz-Ramírez S, et al. Assessment of pain and other symptoms in Mexican patients with advanced illness. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014 Dec;28(4):394-8. 7. Viganò A, Dorgan M, Buckingham J, et al. 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Support Care Cancer 2006; 14:444. 4. mayores puede presentar efecto paradojal. Otras alternativas son Periciazina 5-60mg/día, Quetiapina inicio con 50mg/día y Guía Clínica Alivio del Dolor por Cáncer Avanzado y Cuidados Paliativos. Santiago, MINSAL 2011. 3. vo ev o im hasta 3 veces día, se puede aumentar según respuesta, midazolam sc a dosis de 2mg y titular pero en pacientes Dong ST, Costa DS, Butow PN, et al. Symptom Clusters in Advanced Cancer Patients: An Empirical Comparison of Statistical Methods and the Impact on Quality Jun;8(3):127-33. 9. Chien TJ, Liu CY, Hsu CH. Integrating acupuncture into cancer care. J Tradit Complement Med. 2013 Oct;3(4):234-9. 10. Holland Frei Cancer Med Chapter: Integrative Oncology in Cancer Care 111 LIBRO 2015 ONC.indd 111 25-11-15 12:35 C O N T A C T O C I E N T Í F I C O - I N N O V A C I Ó N Feb_19_2015. 11. 12. O N C O L Ó g I C A 23. www.BC Guidelines.ca Palliative Care for the Patient with Incurable Cancer or the immunocompromised patient. 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