Predicción de la preeclampsia: marcadores bioquímicos

PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA: MARCADORES BIOQUÍMICOS
María Paz Carrillo Badillo, Mariña Naveiro Fuentes, Javier Malde Conde,
Alberto Puertas Prieto
La preeclampsia (PE) constituye una de las principales causas de
morbilidad tanto materna como fetal, particularmente cuando ocurre antes de
las 34 semanas de gestación1.
La placentación anómala debida a una invasión trofoblástica alterada y
una disminución de la perfusión placentaria es la teoría fundamental de la
aparición de la preeclampsia sobretodo de aquella de origen precoz. Este fallo
en la invasión trofoblástica ocasiona una alteración en la liberación de las
proteínas placentarias como la PAPP-A, bHCG, ADAM12, PP132, 3.
Por otro lado, el fallo en el remodelado de las arterias uterinas produce
un estado hipoxia-reoxigenación que es el responsable de la liberación de
citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL1) y factores antiangiogénicos como sFLt
y SEng, que bloquean la acción de factores de crecimiento endotelial (VEGF) y
placentario (PIGF)4.
Hasta el momento, la preeclampsia carece de un método seguro y
efectivo de tratamiento, así como un modo de diagnóstico precoz o predicción.
Por lo que un reto de la obstetricia moderna es la obtención de un modelo que
permita su identificación temprana para poder tomar las medidas oportunas
antes de la aparición del cuadro clínico1. El estudio de dichos marcadores
bioquímicos abre una puerta prometedora en la predicción y prevención de
esta patología.
MARCADORES BIOQUÍMICOS
Se han estudiado una gran número de marcadores bioquímicos para la
predicción de preeclampsia. Muchos de estos representan manifestaciones de
placentación inadecuada y del estado de hipoxia. A continuación se detallan los
más estudiados5.
Marcadores bioquímicos placentarios y fetales:
1. Proteina A asociada al embarazo (PAPP-A): La PAPP-A es una
glicoproteína sintetizada en la placenta, que juega un papel importante en el
crecimiento y desarrollo placentario. La concentración de dicha proteína se
incrementa a lo largo del embarazo y en fetos cromosómicamente euploides se
ha evidenciado que niveles reducidos de PAPP-A en el primer y segundo
trimestre se asocian a un riesgo incrementado de preeclampsia, CIR y parto
pretérmino.
La PAPP-A se ha evaluado como marcador predictivo y diagnóstico de
preeclampsia, sin embargo como marcador único no es un método efectivo de
screening1, 5.
2. Proteina 13 placentaria (PP13): Es una proteína de la familia de las
galectinas producida por el sincitiotrofoblasto. Ésta se une a proteínas de la
matriz extracelular entre la placenta y el endometrio y parece que está
implicada en la implantación de la placenta y el remodelado vascular. Varios
estudios han confirmado valores significativamente inferiores de PP13 en
gestaciones que posteriormente desarrollan PE3,5 sin embargo, como marcador
único de predicción de preeclampsia también presenta tasas de detección
bajas.
3. Hemoglobina fetal y alfa 1 microglobulina: Estudios recientes han
asociado a la hemoglobina fetal extracelular libre y a la α1M con la patogénesis
de la preeclampsia, observándose un incremento en los niveles de dichas
moléculas en gestantes con PE. La Hb es una molécula altamente reactiva que
puede dañar y afectar a la membrana celular. Sus metabolitos heme y hierro,
dañan los lípidos, proteínas y ADN a través de oxidación directa y generación
de radicales libres de oxígeno. Por otro lado, la proteína α1M se une y degrada
al radical heme y protege las células contra la Hb extracelular, radical heme y
radicales libres de oxígeno. Un rol patógeno de la Hb y protector de la α1M en
la PE ha ido apoyado por experimentos ex vivo en placentas5.
4. ADAM12:
Es una glicoproteína placentaria implicada en el
crecimiento y desarrollo placentario. La disminución de ADAM12 se ha
asociado como un marcador potencial de PE y CIR en diversas series2, aunque
existen estudios en los que este marcador tiene un papel muy limitado o nulo
en la predicción de PE3.
5. Cistatina C: Es un inhibidor de la proteasa que se usa como
marcador de la función renal y estimación de la tasa de filtración glomerular. Un
nivel incrementado de Cistatina C en el primer trimestre parece ser un
marcador fiable de desarrollo posterior de PE. Este aumento puede ser
ocasionado por una función renal anómala como por un incremento de la
síntesis placentaria.
6. Otros marcadores placentarios: Marcadores utilizados en el
screening del síndrome de Down como la AFP, hCG, estradiol junto con la
inhibina A, activina A también han sido estudiados como marcadores para la
prevención de preeclampsia, sin que por el momento hayan demostrado una
utilidad clínica clara3.
Marcadores relacionados con la disfunción endotelial:
1. Factores angiogénicos y antiangiogénicos: La evidencia reciente
sugiere que un desequilibrio entre los factores proangiogénicos (como VEGF y
PIGF) y antiangiogénicos (sFlt1 y SEng) es un mecanismo patogénico
importante en el desarrollo de PE. Se postula que un fallo en el remodelado de
las arterias uterinas ocasiona un estado hipóxico en la placenta que libera
factores antiangiogénicos (sFlt1 y sENg). Estos factores antiangiogénicos se
unen a los factores de crecimiento endotelial (VEGF) y placentario (PIGF),
bloqueando sus acciones a través de receptores de membrana, inhibiendo la
angiogénesis y ocasionando una disfunción vascular y placentaria que
finalmente provoca el síndrome clínico de la preeclampsia5.
Numerosos estudios3,
6
indican que los niveles circulantes de sFlt1 y
SEng están aumentados, mientras que los de VEGF y PIGF están disminuidos
en gestantes que posteriormente desarrollarán PE. Además sus niveles se
relacionan con el momento de aparición de las manifestaciones y su severidad,
especialmente en la preeclampsia en < 34 semanas. Así mismo también está
en estudio los niveles de dichos marcadores en orina como posible cribado de
PE, con resultados por el momento poco aplicables. Actualmente su uso como
marcadores individuales de PE tienen un valor predictivo bajo, sin embargo se
abre un campo de investigación futura muy prometedor.
2. Moléculas de adhesión endotelial. Selectina P es una molécula de
la familia de las selectinas expresada en plaquetas y células endoteliales,
implicada en las interacciones leucocito-endotelio. La PE se asocia al
incremento de citoquinas, daño endometrial y activación plaquetaria, por lo que
parece que el incremento de expresión de la selectina P juega un papel
importante en la fisiopatología de la PE, observándose niveles más altos en el
primer trimestre en pacientes que desarrollarán PE3.
Genómica, proteómica y metabolómica:
En relación a la genómica que existen diversos polimorfismos genéticos
que pueden jugar un papel en el desarrollo de preeclampsia. Así mismo,
discordancias genéticas o inmunológicas entre la madre y el feto juegan un
papel importante en la etiología de la PE. Se ha visto que en muestras de
vellosidades coriales existe alteración de expresión de genes relacionados con
la angiogénesis y el estrés oxidativo en gestantes que desarrollarían PE. Sin
embargo la contribución de la genómica a la predicción de la PE es aún
compleja, dado que implica la interacción de múltiples genes y factores
ambientales3, 5.
La metabolómica estudia el perfil metabólico que deja un proceso celular
específico, es el proceso final que deja la expresión génica y puede ser usado
para revelar mecanismos fisiopatológicos en determinadas enfermedades
como la PE. Kenny et al 7 estudió 45 metabolitos alterados en el primer
trimestre en gestantes que posteriormente desarrollan PE y desarrolló un
modelo predictivo basado en 14 metabolitos con resultados prometedores.
Dado que la genómica, proteómica y metabolómica es un campo de
investigación candente, el número de biomarcadores potenciales se está
incrementando, lo que podrá darnos nuevas pistas en la patogénesis y
predicción de la PE.
ALGORITMOS DE PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA
El marcador bioquímico ideal de PE debe jugar un papel central en la
patogénesis de la enfermedad y ser específico de dicha condición. Así mismo
tiene que ser detectable antes de la aparición de la clínica y ser fácilmente
medible. Su sensibilidad y especificidad debe ser alta y que sus niveles se
correlacionen con la severidad de la enfermedad. Hasta el momento no existe
un único marcador bioquímico que cumplan dichos requisitos, lo que ha llevado
al desarrollo de modelos matemáticos que combinan varios factores para
incrementar la sensibilidad y especificidad en la predicción de PE3, 5, 6.
Generalmente estos modelos combinan diversas variables, entre los que
se incluyen varios marcadores bioquímicos medidos generalmente en el primer
trimestre
así
como
características
maternas
(médicas
y
obstétricas),
marcadores ecográficos (estudio Doppler de la arteria uterina), y medida de la
presión arterial, para incrementar su capacidad predictiva6.
Es muy numerosa la bibliografía en relación a modelos de cribado de la
PE, con tasas de detección muy variables, que oscilan entre un 40% y casi un
100% para un valor de falsos positivos entre el 5 y 10% (Tabla 1). La mayoría
de estos métodos de cribado, tienen una detección muy superior en los casos
de preeclampsia temprana, siendo el diagnóstico precoz de la preeclampsia
tardía (>37 semanas) muy limitado.
Recientemente Poon y Nikolaides1 han publicado un método de cribado
con resultados muy prometedores. Este modelo incluye características
maternas relacionadas con el desarrollo de preeclampsia, la medición de la
presión arterial, el estudio Doppler de la arteria uterina en el primer trimestre y
dos marcadores bioquímicos (PIGF y PAPP-A) medidos entre la 11 y 13
semanas de gestación. Ellos establecen un modelo que tiene tasas de
detección superiores al 90% para un 5% de falsos positivos en preeclampsia
precoz (<34 semanas). Sin embargo la tasas de detección para preeclampsia
intermedia (entre la 34 y 37 semanas) y tardía (> 37 semanas) son inferiores,
61 y 38% respectivamente. Por otro lado, Akolekar et al8 usando los mismos
parámetros publica tasas de detección muy similares, superiores al 90% para
un 5% de falsos positivos en la preeclampsia temprana.
Aunque por el momento no existe la evidencia suficiente para adoptar un
método de cribado específico el resultado de estos estudios aportan nuevos
conocimientos muy útiles para las investigaciones futuras. En primer lugar se
ha evidenciado que la combinación de varios factores es más efectivo en la
predicción de la PE temprana que en la tardía, reflejando probablemente una
patogénesis diferente de estos dos cuadros clínicos. Por otro lado
determinadas
combinaciones
no
producen
beneficios
adicionales,
probablemente por correlación entre determinados marcadores. Así mismo los
valores de algunos marcadores pueden variar en función de determinadas
características clínicas por lo que habrá que ajustar por potenciales factores de
confusión1, 3, 5.
El objetivo de investigaciones futuras debe ser el descubrimiento de la
combinación que tenga altas sensibilidades para una tasa aceptable de falsos
positivos para conseguir un método de cribado coste efectivo y aplicable a la
práctica general.
Tabla 1. Modelos de predicción de preeclampsia:
Autores
Marcadores
Doppler AU, PAPP-A, Inhibina
A,
PIGF
FP
TD
10%
100% PE temprana
40% PE
14 metabolitos
10%
73%
Doppler AU, PAPP-A, PP13
5%
35% PE
68% PE temprana
Akolekar et al11
Prenatal diagn 2011
Doppler AU, TA, PAPP-A,
PIGF, PP13, Inhibina A,
Activina A, sEng, Pentaxina 3,
P-selectina
5%
91% PE temprana
79% PE intermedia
61% PE tardía
Akolekar et al
Fetal Diagn 2013
TA, Doppler AU, PAPP-A,
PIGF
10%
Baschat et al12
Am J Obstet Gynecol 2014
Características maternas, TA,
Doppler AU, PAPP-A, bHCG.
10%
Poon et Nikolaides
Prenatal diagn 2014
TA, Doppler AU, PAPP-A,
PIGF
5/10
%
Croveto et al13
Fetal diagn Ther 2015
Características maternas, TA,
Doppler AU, PIGF, sFlt1,
Formas LHCGR
10%
9
Audibert et al
Am J Obstet Gynecol 2010
Kenny et al7
Hypertension 2010
Odibo et al10
Placenta 2011
96% PE temprana
77% PE intermedia
53% PE tardía
55% PE temprana
49% PE total
93/96% PE temprana
61/77% PE intermedia
38/54% PE tardía
83% PE temprana
75% PE tardía
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