1. Antimetabolitos. Metotrexate y Citarabina
Anuncio
Antimetabolitos: Metotrexate y Citarabina Dra. Claudia Cristina Barrera Carmona R1 Hematología Temario Introducción Clasificación Mecanismos de acción Análogos de ácido fólico Análogos de pirimidina Análagos de purina Usos en hematología Conclusiones Introducción • Definición • Mecanismo de acción • Daño indirecto al ADN • Síntesis del ADN • Alteración enzimática • Neoplasias hematológicas Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 e, 2014. Chapter 103e. Historia de la quimioterapia DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21. Historia • 1948. Sidney Farber • Remisión LLA • 1951. Jane Wright • Otras neoplasias • Micosis fungoides • 1956. Roy Hert y Min Chiu Li • Primer cura de tumor sólido DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21. Clasificación Análogos de ácido fólico • Metotrexate • Pralatrexate • Pemetrexed Análogos de pirimidina • Capecitabina • 5 Fluoruracilo • Floxuridina Análogos de citidina • Citarabina • 5-Azacitidina • Gemcitabina Análogos de purina • 6 MP y 6 TG • Pentostatina • Azatioprina y Fludarabina Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Antimetabolitos Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342. Mecanismos de acción Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319. Mecanismo de acción Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319. Metotrexate • Historia • 1948: disminución de los niveles de AF • Antagonistas de folato • Aminopterina • Papel importante • Cáncer de mama • Osteosarcoma • Leucemias Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Estructura Un grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posición 4 del anillo de pteridina Acido fólico pasa de: Sustrato DHFR Potente inhibidor Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Ciclo del ácido fólico Actua sobre dUMP (deoxiuridin monofosfato) Forman dTPM (deoxitimidin monofosfato) Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. Características químicas ANTIMETABOLITOS METOTREXATO ÁCIDO DIHIDROFÓLICO INHIBIDOR COMPETITIVO 100000 VECES MAS AFIN NADPH + H+ DHFR NADP+ ÁCIDO TETRADIHIDROFÓLICO ÁCIDO FOLÍNICO Inhibidor reversible competitivo de dihidrofolato reductasa (DHFR) Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. El ingreso es mediado por el transportador de membrana RFC Poliglutamizado por la enzima poliglutamato sintasa MTX y MTX poliglutamizado inhiben THF reductasa Evitando la formación de THF Se inhibe la formación de purinas y DNA Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. Farmacocinética Absorción • Oral • Parenteral • Intratecal • • Dosificación Dosis bajas 30mg/m2 con absorción del 90% hasta dosis de 2-3 gramos/m2. Por arriba de 80mg/m2 la absorción es menor del 10-20%. • El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el Absorción intestino y en el hígado Distribución • Temprana • Tardía • 2 a 3 horas. • Mayor a 10 horas Eliminación Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Eliminación • Excreción renal ! • Principal vía (dependiente de dosificación y vía de administración. Entero Hepática 7 hrs. • A las 24hrs IV • Excreción urinaria de un 80-90% • Secreción tubular activa • Filtración glomerular • Excreción biliar • Limitada un 10% ó menos Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer. Toxicidad por QT Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. Efectos adversos Anafilaxia Cardiovascular Dermatológica Gastrointestinal Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Efectos adversos Hematológica Hepática Neurológica Pulmonar Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Toxicidad hematológica Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Hemoglobina Normal -10 g/dL 10-8 d/dL 8.5-6.5 g/dL <6.5 g/dL Leucocitos Normal-3000/mm3 3000-2000/mm3 2000-1000/mm3 <1000/mm3 Neutrófilos Normal-1500/mm3 1500-1000/ mm3 1000-500/ mm3 <500/mm3 Plaquetas Normal-75000/mm3 75000-50000/mm3 50000-25000/mm3 <25000/mm3 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. Neumonitis por metotrexate CRITERIOS DE SEARLES Y MCKENDRY PARA EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE NEUMONITIS SECUNDARIA A METOTREXATE Definitivo 6 ó más criterios 5pts probable D. Sáenz Abad, F. J. Ruiz-Ruiz, S. Monón Ballarín, J. Mozota Duarte, A. Marquina Barcos. Neumonitis secundaria a metotrexate. An. Med. Interna (Madrid) v.25 n.1 Madrid ene. 2010 Posible 4 criterios Consideraciones especiales • Hiperhidratación • Control estricto de líquidos • Niveles de metotrexate • Ácido folínico (Leucovorin) • Alcalinización de la orina • pH urinario >7 Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Acido folínico El AF antagoniza la acción citotóxica del MTX en varios niveles • a) por inhibición competitiva con el MTX por la entrada dentro de la célula • b) por disminución de la poliglutamación del MTX por competición por la enzima folilpoliglutamato sintetasa • c) por competencia directa por la Bertram G.Katzung, Katzung farmacología básica y clínica, 11ª edición. Capitulo 55 quimioterapia del cáncer. Mecanismo de resistencia Generales • Disminución fármaco • Aumento actividad DHFR • Disminución de la unión de MTX a MTHFR • Disminución de la actividad de poliglutamao. Cambios fenotípicos • Bajos niveles de proteína no funcional • Aumento de la proteína DHFR • Disminución de la actividad FPGS • Aumento actividad FPGH Cambios genotípicos • Disminución de la transcripción por mutación del transportado r del folato • Amplificació n de la DHFR • Mutación del gen DHFR Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8. Mecanismos de resistencia MTHFR • Metilación del DNA • Polimorfismo en el alelo C677T • Mutación puntual en la posición 677 del exón 4 del gen • Transición de citosina (C) por timina (T) • Sustitución del aminoácido alanina por valina en el dominio catalítico de la enzima • Disminución del 50% de la actividad enzimática y aumento de toxicidad hepática Goker E, Trippett T, Waltham M, Banerjee, et a l. Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia. N Engl J Med. 1996 Oct 3;335(14):1041-8. Indicaciones Mama Cabeza y cuello Sarcoma osteogénico Cáncer de vejiga Enfermedad trofoblástica gestacional. Leucemia linfoblástica aguda Linfoma NH Linfoma primario de SNC Afección del SNC por leucemia aguda. Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Dosis utilizadas • Dosis bajas • 10 a 50 mg/ m2 • Dosis baja semanal • 25 mg/ m2 • Dosis moderada • 100-500 mg/ m2 • Dosis altas • 1 a 2 g/ m2 • Intratecal • 10 a 15 mg/ m2 Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Citarabina Es un análogo de la desoxicitidina El azúcar arabinosa, que posee un grupo bOH en posición 2', sustituye a la desoxirribosa Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. Citarabina Transportador, el mismo de la desoxicitidina Enzimas fosforilantes Desoxicitidíncinasa (CdR- cinasa) Desoxicitidílicocinasa Nucleósido difosfato-cinasa En la célula se convierte en araCMP, ara-CDP y el producto final activo inhibe competitivamente la ADNpolimerasa α, Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. hENT1 • Metabolismo de ara C • Human Equilibrative nucleoside transport facilitatin protein. • Factor limitante en el tratamiento con citarabina. • Mala respuesta clínica en pacientes con mieloblastos que tiene baja expresión de hENT1 Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. Farmacocinética Absorción • Oral • Parenteral Dosificación Absorción Distribución • Temprana • Tardía Eliminación • Renal Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. Efectos adversos Toxicidad hematológica Toxicidad Gastrointestinal Mucositis Neurotoxicidad Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Efectos adversos Conjuntivitis Síndrome de ara C Crisis convulsivas Edema agudo de pulmón Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Efectos adversos Fotosensibiliz ación Descamaci ón Hiperpigme ntación Toxicity Criteria Adverse Events, National cancer Institute Mayne Pharma (Canada) Inc. Cytarabine Injection Product Monograph. Montreal, Quebec; 25 July 2013. Riesgo emético Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. Mecanismos de resistencia Incremento del fraccionami ento por enzimas catabólicas Disminución de la activación por descenso de deoxicitidin cinasa. Disminución del transporte de la célula. Disminución de la velocidad de síntesis del DNA. Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. Indicaciones Leucemia mieloide aguda • Cáncer hematoló gico • Cáncer no hematoló gico Leucemi a linfoide aguda • NHL LGC • Carcinom atsis leptomeni ngea Dosis utilizadas • Dosis estándar • 1.5 a 3 g/m2/día cada 12 horas por 3 días • Régimen de consolidación en LAM • Intratecal. • 10 a 40 mg hasta 3 veces por semana • Manejo de la carcinomasis meníngea. Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Análogos de nucleósidos • Familia que incluye gran variedad de derivados de nucleósidos purínicos y pirimídinicos. • Análogos de purinas • Fludarabina. • Cladribina. • Análogos de pirimidinas • Citarabina • Gemcitabina • Fluoropirimidinas • Fluoracilo. • Capecitabina. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Mecanismo de acción • Antimetabolitos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. • Actividad citototóxica • Inclusión en el DNA y RNA • Interferencia enzimática. • Modificación del metabolismo de nucleósidos. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Análogos purínicos Tiopurínicos • Hipoxantina: Mercaptopurina • Guanina:Tioguanina Derivados de deoxiadenosina • Fludarabina • Cladribina. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Tiopurinas • Requieren fosforilación • Hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa • Eventualmente formando trifosfatos. • Incorporables a ácidos nucleicos. • Metabolismo – Catabolismo. • Xantina oxidasa • Ácido Tiourico. • Ácido Úrico. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Deoxiadenosina • Entran a la célula por transportadores. • Pasan a forma trifosfatada. • Bloquean la elongación del DNA. • Apoptosis en fase S. • Inhiben replicación del DNA por bloqueo de la ribonucleotido reductasa. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Deoxiadenosina • Actúan también en células en reposo. • Inhibe reparación del DNA. • Vías tanto dependientes, como independientes de p53. • Activación de la vía de las caspasas. • Interacción con factor pro-apoptotico. • Alteración de transcripción de genes. • Depleción protéica. • Bloqueo de transcripción y síntesis (fludarabina). • Altera lectura de DNA y funcíon mitocondrial (cladribina). Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Análogos pirimidínicos Derivados de deoxicitidina • Gemcitabina • Troxacitabina • Tezacitabina Fluoropirimidinas • Fluorouracilo • Floxuridina Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Gemcitabina • Lipofílico. • Gran afinidad por cinasa de deoxicitina • Mayor acumulación y retención de forma tri-P. • Su incorporación al DNA agrega un nucleótido. • Altera reparación del DNA. • Inhibe a la reductasa de ribonucleotidos. • Inhibición indirecta de síntesis de DNA. • Reducción de deoxinucleótidos de trifosfato. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Análogos de nucleósidos Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Estrategia para mejorar la efectividad • Regímenes combinados. • Modulación metabólica de citotoxicidad. • Incremento de concentración por modulación enzimática. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Usos clínicos antimetabolitos Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Otros antimetabolitos Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342. Nuevos antimetabolitos Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374. Esquemas de Tx LLA Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Esquemas de Tx LLA Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Esquemas de Tx LGC Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Esquemas de Tx Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Esquemas de Tx Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Conclusiones • Los antimetabolitos son fármacos que actual inhibiendo la fase S del ciclo celular. • Metotrexate y citarabina son ampliamente utilizados en el tratamiento de neoplasias hematológicas. • Los EA son FR y deben ser tratados de forma anticipada o sintomática. • Existen mecanismos de resistencia identificados los cuales disminuyen la efectividad del mismo. • Existen nuevos antimetabolitos actualmente en fase de estudio. ……chemotherapeutic agents are not only ends to themselves but also serve as a tools for unlocking doors and probing. Nature’s mysteries. Gertrude Elion Bibliografía • • • • • • • • • • • • Sausville EA, Longo DL. Principles of Cancer Treatment. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 19 e, 2014. Chapter 103e. Chabner BA, Bertino J. Goodman & Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e, 2011. Chapter 61. Lamba JK. Genetic factors influencing cytarabine therapy. Pharmacogenomics- 2009, 10(10), 16757-1674. Gerber. A new generation of Cancer Treatments. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319. DeVita VT, Chu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Res 2008; 68: 21. Galmarini CM, Mackey JR, Dumontet C. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol 2002; 3: 415-24. Martínez Murillo. Quimioterapia en hematología y Oncología. 1era. Edición. Press Division. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). National Cancer Institute. Gandhi V, Plunkett W. Cellular and Clinical Pharmacology of Fludarabine. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (2): 93-103 . Cole PD, Zebal JA, Kamen BA. Antimetabolites: A new perspective. Drugs Discovery Today. 2005 Vol 2 No. 4: 337’342. Gorlick R. Goker E, Trippett T, et al. Intrinsic and Acquired Resistance To Methotrexate in Acute Leukemia. N Engl J Med 335; 14: 1041 a 1048. Godefridus J. Peters (2014) Novel Developments in the Use of Antimetabolites, Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 33:4-6, 358-374.
