Trastornos del movimiento: Huntington, Parkinson.

Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico
Trastornos del movimiento:
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Parkinson
Ana Paola Pérez Pérez
MIR4 Análisis Clínicos
Hospital Universitario de La Princesa
Introducción
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Enfermedades causadas por expansión de
repeticiones de nucleótidos (dinámicas)




Síndrome X Frágil en 1991
Más común trinucleótidos, pero se conocen
repeticiones de 4,5,12 nucleotidos
Premutación. Número alto para ocasionar
inestabilidad pero no enfermedad
Fenómeno de anticipación. Una
enfermedad puede hacerse mas grave en
las generaciones posteriores.
Gravedad de los síntomas
Comienzo a edades tempranas
Codón CAG = proteína
con una cola de
poliglutamina
expandidas
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Enfermedad de Huntington
Historia

Enfermedad hereditaria
neurodegenerativa del SNC.

George Huntington, descrita
en 1872 en familias en East
Hampton, Long Island (NY).

Laguneta (Venezuela) por Dr:
Negrete

Baile de San Vito

Corea de Huntington =
“danza”

Enfermedad rara, afecta
1/10,000 en Europa. (2006)
30,000 afectos en América del
Norte 45,000 en Europa.
Menos frecuente en Japon,
China, Finlandia y africanos.
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





Igual afectación en hombres y
mujeres
Todos los grupos étnicos
(europeos)
Madurez de la vida

EH juvenil (20a) 10%

Mayores de 55ª 10%
Ganglios basales (putamen y
caudado)
Alteraciones motoras,
cognitivas y psiquiátricas.
Progresión lenta (15-20 años)
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


La herencia es AD
Alteración en cromosoma 4 (Nature 1982, Univ de Harvard), en el
gen de la “huntingtina” (Htt) en el telómero del brazo corto.
Expansión de tripletes CAG que ocasiona formación anómala de la
proteína y muerte neuronal.
Aumento de la penetrancia con el número de repeticiones
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¿Mecanismo de producción de la
enfermedad?
Pérdida de función
Ganancia de función
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Cuadro Clínico





Inicio insidioso. Varía entre personas incluso dentro de la misma familia.
Alteraciones motoras, psiquiátricas (personalidad o carácter) y cognitivas
(pensamiento)
Lo más característico: Movimientos coreicos (movimientos involuntarios y
bruscos de las extremidades). Dificultad para hablar y tragar.
Bradiscinesia.
Episodios depresivos (anteceden a los motores)
Capacidad cognitiva disminuye, memoria, capacidad de concentración.
Demencia y suicidio.
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Diagnóstico

Clínico:




Alteraciones motoras
(corea), alteraciones
mentales, personalidad
y depresión
Test: HDRS, BOSH
Historia familiar de
herencia autosomica
dominante
Diagnóstico molecular
(estadio de la
enfermedad)
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Relación genotipo-fenotipo




Relación inversa entre número de
repeticiones CAG y edad de inicio
de EH

36-55 repeticiones: Edad
adulta

>60 repeticiones: Juvenil
La tasa de deterioro motor,
cognitivo y funcional aumenta con
el repeticiones CAG mas grandes.
La progresión de las alteraciones
en la conducta no están
relacionadas con el tamaño.
Homocigotos portadores de alelos
de alta penetrancia tienen similar
edad de inicio que heterocigotos,
pero una progresión más
acelerada. (Squitieri et al 2003)
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
Penetrancia

>35 repeticiones. Mutable.
Confieren riesgo de
enfermedad.

36-39 repeticiones.
Penetrancia incompleta y
pueden o no presentar
síntomas a edades adultas

>40 repeticiones.
Penetrancia completa.

Anticipación. Incremento
severidad o disminución de la
edad de inicio observada en
generaciones.75% padre
(inestabilidad de las repeticiones
durante la espermatogénesis),
25% madre.
(Nahhas et al 2005)
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Estudio genético

Gen HTT en cromosoma 4p16.3 que codifica para
la proteína huntingtina (IT15) que se encuentra en
muchas células diferentes del SNC y otros tejidos
(apoptosis?)
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Gene symbol
Test Method
Mutations Detected
Mutation Detection
Frequency by Test Method
Test Availability
HTT (HD)
Targeted mutation
analysis
CAG trinuclotide
repeat expansion
100%
Clinical Testing
Class of Variant Allele
DNA Nucleotide
Change (Alias)
Protein Amino Acid
Change
c.52CAG(<26)
(<26 CAG repeats)
p.Gln18(<26)
c.52CAG(27_35) 2
(27 to 35 CAG repeats)
p.Gln18(27_35)
c.52CAG(36_39) 3
(36 to 39 CAG repeats)
p.Gln18(36_39)
c.52CAG(>40)
(>40 CAG repeats)
GeneReviews 2010
p.Gln18(>40)
Referenc Sequences
NM_002111.6
NP_002102.4
PCR detecta repeticiones alrededor de 115 CAG
Southern blot usados en:

Grandes expansiones (EH juvenil)

Confirmación de genotipos homocigotos
obtenidos por PCR
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Ramos-Arroyo et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:337-342
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Consejo Genético


Modo de Herencia: AD
Riesgo de familiares:

Padres de afecto con
aparente mutación de novo
se recomienda el estudio
molecular

Hijos de afecto 50% de
heredar la mutación

Hijos de probando con alelo
intermedio 5%

Hijo que hereda alelo de baja
penetrancia puede o no
desarrollar síntomas
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Diagnóstico
Prenatal/Preimplantacional

Necesaria la
identificación en el
probando

Técnicas indirectas
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Tratamiento

Manifestaciones

Farmacológico






Neurolépticos tipicos
(haloperidol)
Neurolépticos atípicos
(olanzapina)
Benzodiacepinas
Tetrabenazina (corea)
Antiparkinsonianos
(bradicinesia, rigidez)
Psicotrópicos
(trastornos
psiquiátricos)
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Enfermedad de Parkinson





Parkinsonismo; tremor, rigidez
muscular y bradicinesia. Más
común Enf. de Parkinson
También son comunes síntomas
psiquiátricos, como depresión y
alucinaciones visuales. Demencia
en 20%
Descrita por James Parkinson en
1817.
Segunda enfermedad
neurodegenerativa más común
(1% población >50 años)
Enfermedad de Parkinson juvenil,
de inicio temprano y de inicio
tardio.
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Diagnóstico

Clínico, buena respuesta a levodopa y
inicio de síntomas de forma
asimétrica.

Pérdida de las neuronas
dopaminérgicas en sustancia nigra y
cuerpos de Lewy.
Table 2. Autosomal Recessive Parkinson Disease: Molecular Genetics
% of Affected
Individuals
Locus
Name
Gene
Symbol
Chromosomal
Locus
Protein Product
References
50% 1
PARK2
PARK 2
6q25.2-q27
Parkin
Kitada et al [1998]
Unknown
PARK6
PINK 1
1p36
Serine/threonine-protein Valente et al [2001],
kinase PINK1
Valente et al [2004]
Unknown
PARK7
PARK 7
1p36
Protein DJ-1
van Duijn et al
[2001]
1. Of autosomal recessive Parkinson disease
Table 3. Parkinson Disease Susceptibility Genes: Molecular Genetics
% of Affected
Individuals
Gene
Symbol
Chromosomal
Locus
Protein Product
References
Rare
NR4A 2
2q22-q23
Orphan nuclear receptor
NR4A2
Le et al [2003]
Unknown
SNCAIP
5q23.1-q23.3
Synphilin-1
Marx et al [2003]
Mitochondrial
DNA
NADH complex I
van der Walt et al
[2003]
Unknown
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Consejo genético


AD, AR, poligénica
y multifactorial.
Diagnóstico:
Clínico y basado en
la historia familiar.
Imagen.
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Tratamiento




Sustitución
farmacológica de
dopamina.
Anticolinérgicos
Amantadina
Procedimientos
neuroquirúrgicos
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Gracias por su atención!