Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de

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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 2):30-38
Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra
la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial
ISSN: 1889-1837
Hipertensión
y riesgo vascular
Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013
Evolución en el manejo de los fármacos
antihipertensivos: del diamante
al triángulo
Coordinadora: Nieves Martell Claros
Introducción
1
N. Martell Claros
Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial
2
M. de la Figuera von Wichmann
Diferencias y similitudes entre diuréticos
13
F.J. Morales-Olivas
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio
(antagonistas del calcio)
20
D. Real de Asúa y C. Suárez
Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
y antagonistas de los receptores de la angiotensina II
30
J.A. García Donaire
Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia
39
N. Martell Claros
www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension
EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO
Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina y antagonistas
de los receptores de la angiotensina II
J.A. García Donaire
Fundación de Investigación Biomédica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
PALABRAS CLAVE
Sistema reninaangiotensinaaldosterona;
Hipertensión arterial;
Antagonistas de
los receptores de
angiotensina II;
Enzima de conversión
de la angiotensina
KEYWORDS
Renin-angiotensinaldosterone system;
Hypertension;
Angiotensin II receptor
blockers;
Angiotensin-converting
enzyme
Resumen
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es una de las dianas terapéuticas
más importantes en el paciente hipertenso, debido a que una sobreactivación de este
sistema se relaciona de forma directa con una elevación mantenida de la presión arterial
y un deterioro de la función vascular sistémica. Los 2 grupos principales de fármacos
inhibidores del sistema a distintos niveles, los inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II, presentan
grandes similitudes y alguna diferencia en cuanto a su eficacia clínica. Ambos comparten
un importante número de indicaciones específicas en la población hipertensa, si bien
ciertas evidencias han destacado la acción individual de algunas moléculas que se deben
tener en cuenta para optimizar la terapia farmacológica antihipertensiva a la luz de las
más recientes recomendaciones y guías de tratamiento. Recientes evidencias sobre el
tratamiento antihipertensivo en pacientes diabéticos con una inhibición dual del sistema
renina-angiotensina-aldosterona (guías KDIGO) desaconsejan su empleo de forma general
por el aumento de riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares.
© 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Differences and similarities between angiotensin-converting enzyme inhibitors and
angiotensin II receptor blockers
Abstract
Renin-angiotensin-aldosterone system blockade is one of the key therapeutic targets in
the hypertensive patient because its overactivation is directly associated with a sustained
elevation in systemic blood pressure and deterioration of the vascular system. The two
main pharmacological groups, angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin
receptor blockers, inhibit different levels of the system and share a large number of
similarities and some differences in their clinical efficacy. Both groups share a substantial
number of indications among hypertensive patients. However, some evidence has
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1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
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Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas
de los receptores de la angiotensina II
31
highlighted an individual effect of certain molecules, which should be considered to
optimize antihypertensive therapy according to the latest guidelines. Recent evidence on
antihypertensive treatment in diabetic patients with dual renin-angiotensin-aldosterone
system blockade (KDIGO guidelines) does not support its generalized use due to the
increased risk of cardiovascular events.
© 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Tipo de fármaco y familia
La Organización Mundial de la Salud describe la hipertensión arterial (HTA) como el factor de riesgo de mortalidad
número 1, de tal forma que, anualmente, 7,5 millones de
muertes (13% del total) a nivel mundial son directamente
atribuibles a patologías directamente relacionadas con la
HTA, especialmente las enfermedades cardiovasculares
(CV)1. Por esta razón, las guías internacionales de tratamiento del paciente hipertenso hacen especial énfasis en la
reducción de la morbilidad y mortalidad a largo plazo en
aras de mejorar el pronóstico de esta población2,3. Continúa
siendo un reto para la comunidad científica el desarrollo de
fármacos antihipertensivos que logren una reducción eficaz
y segura de las cifras de presión arterial (PA) y que demuestren una mejoría significativa en la mortalidad del paciente
hipertenso.
El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) es una de las dianas terapéuticas más importantes
en el paciente hipertenso, ya que es ampliamente conocido
que una sobreactivación de este sistema se relaciona de
forma directa con una elevación mantenida de la PA y un
deterioro de la función vascular sistémica. El SRAA controla
el volumen circulante y el balance de electrolitos en el organismo y por tanto tiene un papel clave en la estabilidad
hemodinámica.
Actualmente, los fármacos que inhiben el SRAA son los
más ampliamente prescritos como tratamiento antihipertensivo, siendo los más importantes los inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II).
En esta revisión se analizan las principales diferencias y similitudes entre ambas familias de fármacos en cuanto a sus
características farmacológicas, sus mecanismos de acción,
sus principales evidencias demostradas en ensayos clínicos
y su relación con la morbimortalidad.
Inicialmente, se puede destacar que la eficacia antihipertensiva de ambos grupos farmacológicos se ha demostrado como equivalente, sin observarse diferencias sistemáticas en los resultados asociados a su uso4. Sin embargo,
existen otros datos contradictorios derivados de metaanálisis; partiendo de los datos obtenidos en 26 estudios a gran
escala, se llegó a la conclusión de que los efectos antihipertensivos de ambas clases de fármacos fueron similares en el
riesgo de ictus, la enfermedad coronaria y la insuficiencia
cardíaca (IC) aunque en el caso de los IECA, pero no de los
ARA-II, parece que algunos efectos son independientes de la
PA (aproximadamente el 9%) en el riesgo de episodios coronarios5. No obstante, en un metaanálisis aún más reciente,
la protección de IECA y ARA fue similar frente al infarto de
miocardio y la mortalidad, pero la incidencia de ictus fue
un 8% menor con los ARA-II6.
Inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina
Los IECA, junto con los ARA-II, los bloqueadores beta y los
inhibidores directos de la renina, están incluidos dentro del
grupo de fármacos con capacidad de disminuir la actividad
del SRAA mediante mecanismos diferentes y a distintos niveles, por lo que la eficacia será diferente (fig. 1)7.
Mecanismo de acción
Hace más de 50 años que se descubrió que el efecto del
veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca potenciaba
la acción de la bradicinina mediante la inhibición de su degradación8. Posteriormente, las investigaciones advirtieron
que la misma enzima podía ser responsable de la conversión
de la angiotensina I en angiotensina II y de la degradación
de la bradicinina9. La naturaleza de esta enzima fue más
tarde identificada, recibiendo el nombre que hoy es común
para cualquier clínico, la enzima de conversión de la angiotensina (ECA)10. En la década de los setenta se identificó el
lugar activo de la ECA y se desarrolló el primer inhibidor
eficaz por vía oral, el captopril11. Durante los siguientes
años se sintetizó un gran número de compuestos de la misma familia, con la característica de ser profármacos (tabla
1), es decir ésteres de los compuestos activos más liposolubles, por lo que se absorben de una forma más rápida y más
completa. Aunque hay grandes diferencias en la biodisponibilidad, estas parecen traducirse en pequeñas diferencias
en los efectos clínicos. La mayor parte de los IECA, excepto
fosinopril y espirapril, se elimina por los riñones, y experimenta grados variables de metabolismo.
El mecanismo más evidente que emplean los IECA para
reducir la PA es una considerable disminución de las concentraciones circulantes de angiotensina II, con lo que se suprime la vasoconstricción directa inducida por este péptido.
Sin embargo, con las dosis más comúnmente empleadas de
IECA, se produce un fenómeno de «escape» de angiotensina
II transcurridas unas horas, en parte por la liberación de
más renina —libre de su supresión— por un fenómeno de
retroalimentación12.
Hay datos contradictorios acerca de la funcionalidad de
un SRAA presente en diversos tejidos (vasos, encéfalo, corazón, etc.) y su participación en la fisiopatología de la HTA13
así como la implicación de diversas vías no clásicas en la
elaboración de la angiotensina II, como efectos no relacionados con la renina sobre el angiotensinógeno o efectos no
dependientes de la ECA sobre la angiotensina I.
De estas contradicciones podrían inferirse algunas diferencias clínicas en cuanto al efecto de los IECA y los ARA-II,
debido a que los IECA bloquean solo la producción de angio-
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J.A. García Donaire
2
Inhibición
de la renina
1
Bloqueador
adrenérgico
YG
3
Sustrato
de renina
Inhibidor
enzima de
conversión
Renina
Angiotensina I
Enzima
de conversión
Angiotensina II
4
Antagonista de
la angiotensina
Síntesis de
aldosterona
Vasoconstricción
Retención de sodio
RETROALIMENTACIÓN
Figura 1 El sistema renina-angiotensina y los niveles donde se
puede inhibir su actividad7. HTA:
hipertensión arterial; YG: yuxtaglomerular.
HTA
tensina II por la vía clásica. Por otro lado, algunos de los
efectos de los IECA podrían estar mediados por una contribución adicional del estímulo de la producción de óxido nítrico por las cininas14. En este sentido es relevante el hecho
de que los antiinflamatorios no esteroideos reducen el efecto antihipertensivo de los IECA, probablemente al inhibir la
producción de prostaglandinas vasodilatadoras15.
Efecto de los inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina
Como ha quedado expuesto, la principal acción de los IECA,
al bloquear la producción de la angiotensina II, viene derivada de su acción vasodilatadora. No obstante, existen múltiples acciones que contribuyen al efecto antihipertensivo:
— Aumento de la actividad de la enzima 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo-2, aumentando la excreción renal de
sodio16.
— Mejora de la disfunción endotelial17.
— Reducción de la secreción de aldosterona18.
— Aumento de la bradicinina que, a su vez, incrementa la
liberación del activador del plasminógeno tisular19.
— Supresión de la secreción endógena de endotelina20.
— Estimulación de las células progenitoras endoteliales21.
Al mejorar todos los citados parámetros de función vascular, el tratamiento con IECA está directamente relacionado con una mejoría en la hemodinámica arterial y con un
descenso de la presión aórtica central22. Estas mejorías hemodinámicas contribuyen a la reducción de la hipertrofia
Tabla 1 Propiedades farmacológicas de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
Fármaco
Ligando de cinc
Profármaco
Eliminación
Duración de la acción (h)
Rango posológico (mg)
Benazepril
Carboxilo
Sí
Renal
24
5-40
Captopril
Sulfohidrilo
No
Renal
6-12
25-150
Cilazapril
Carboxilo
Sí
Renal
24+
2,5-5
Enalapril
Carboxilo
Sí
Renal
18-24
5-40
Fosinopril
Fosforilo
Sí
Renal-hepática
24
10-40
Lisinopril
Carboxilo
No
Renal
24
5-40
Moexipril
Carboxilo
Sí
Renal
12-18
7,5-30
Perindopril
Carboxilo
Sí
Renal
24
4-16
Quinapril
Carboxilo
Sí
Renal
24
5-80
Ramipril
Carboxilo
Sí
Renal
24
1,25-20
Espirapril
Carboxilo
Sí
Hepática
24+
1,25-50
Trandolapril
Carboxilo
Sí
Renal
24+
1-8
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Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas
de los receptores de la angiotensina II
33
Renina
Angiotensina I
Enzima de conversión
de la angiotensina
IECA
Antagonistas del
receptor de la
angiotensina
Angiotensina II
Receptor AT2
Receptor AT1
Figura 2 Efectos principales
de la estimulación en los receptores AT1 y AT2. IECA: inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina.
Vasoconstricción
Activación simpática
Proliferación celular
Liberación de aldosterona
tanto en el corazón como en la vascularización. Asimismo,
los IECA tienen un efecto organoprotector a nivel cardiorrenal, pueden reducir la incidencia de diabetes de novo y tienen cierto efecto vasodilatador a nivel venoso23,24, por lo
que podría mejorar el edema relacionado con el tratamiento de algunos antagonistas del calcio.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Las acciones fisiopatológicas de la angiotensina II son consecuencia de su interacción con receptores específicos localizados en la superficie de la membrana de las células diana.
Es conocida la presencia de varios tipos de receptores, si
bien los más ampliamente estudiados y cuya funcionalidad
es más conocida son los AT1 y los AT2. Los receptores AT1 se
distribuyen por todos los tejidos del adulto y, en particular,
en el corazón, los vasos, el riñón, el endotelio y el sistema
nervioso central. En el adulto sano los AT2, que predominan
en los tejidos fetales, se encuentran en pequeñas cantidades en el riñón, las adrenales, el corazón, el cerebro, el
útero y los testículos25.
El hallazgo de que las principales acciones fisiopatológicas
de la angiotensina II están mediadas por la estimulación de
los receptores AT1 —cuyos mecanismos de señalización y funciones son diferentes— puede ejercer efectos contrarios en
el crecimiento celular y en la regulación de la PA26 (fig. 2).
Esto fue la base para el desarrollo de fármacos capaces
de bloquear específicamente estos receptores, los ARA-II27
(tabla 2).
Mecanismo de acción
Los ARA-II desplazan la angiotensina II de su receptor AT1
específico, antagonizando todos sus efectos conocidos y
produciendo una disminución dependiente de la dosis de
las resistencias periféricas y modificaciones de la frecuencia cardíaca y/o del gasto cardíaco28. Como consecuencia
del desplazamiento competitivo aumentan las concentraciones circulantes de angiotensina II al mismo tiempo que
Vasodilatación
Inhibición del crecimiento celular
Apoptosis
Aterosclerosis, hipertensión
el bloqueo del mecanismo renina-angiotensina es más
completo, incluida la AII generada a través de vías que no
implican a la ECA. Su afinidad por los receptores AT1 es
20.000-30.000 veces mayor que por los AT229, por lo que en
condiciones fisiológicas estos no son bloqueados. En presencia de un ARA-II la angiotensina II sintetizada puede
estimular los AT2 que no se encuentran bloqueados y cuya
expresión puede incrementarse tras el bloqueo de los receptores AT1, lo que puede generar aumento de la liberación de óxido nítrico, bradicininas y prostaglandinas —que
presentan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas—, inhibición del crecimiento y la proliferación de células musculares cardíacas y lisas vasculares y endoteliales, vasodilatación de las arteriolas aferentes (además de
las eferentes por los receptores AT1) y participación en la
reabsorción tubular proximal de Na+.
Diferencias generales entre los inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina
y los antagonistas de los receptores
de la angiotensina II
En la práctica clínica se tiende a pensar que la principal
diferencia entre los IECA y los ARA-II es la ausencia del
aumento de cininas con los ARA-II, lo que podría ser responsable de algunos de los efectos beneficiosos de los IECA
y, probablemente, de sus efectos secundarios (p. ej., la
tos). Sin embargo, también se ha demostrado la elevación
de la concentración plasmática de bradicinina con algunos
ARA-II30, semejantes a los observados con los IECA, aunque
no se eleva la concentración plasmática de calidina
—a diferencia de los IECA—, lo que podría justificar la menor incidencia de angioedema con los ARA-II. En el estudio
TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in
ACE-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease), el
ARA-II telmisartán fue bien tolerado en pacientes que no
toleraron un IECA31.
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J.A. García Donaire
Tabla 2 Características farmacocinéticas de los antagonistas de los receptores de angiotensina II27
Candesartán
Eprosartán
Cilexetil
Profármaco
Sí
Biodisponibilidad (%)
42
Semivida (h)
Tmáx (h)
Irbesartán
Losartán
Olmesartán
Telmisartán
medoxomilo
Valsartán
No
No
15
60-80
No
Sí
No
No
33
25
50
23
9
5-7
12-17
0,5-2
3-4
1-2
1,5-2
0,5-2
14
24
6-9
1,5-2,5
2-31-2
UPP (%)
99
98
95
99
99
99
95
Vd (l/Kg)
0,1
0,18
0,7-1,2
0,5
0,3
7
0,25
Candesartán
No
No
EXP3174
Olmesartán
No
No
Eliminación renal (%)
Metabolito activo
30
7
20
30
35-50
2
15
Eliminación biliar (%)
30
90
80
70
50-65
98
85
4-32
600
75-300
12,5-100
10-40
40-80
80-60
Dosis (mg/día)
Tmáx: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx); UPP: unión a proteínas plasmáticas; Vd: volumen
de distribución.
Las comparaciones directas entre los 2 tipos de fármacos
revelan pocas diferencias en la eficacia antihipertensiva4 y
la protección renal a largo plazo, probablemente por un
efecto independiente del efecto hipotensor per se32,33.
De forma análoga a los IECA se ha comprobado que los
ARA-II mejoran la disfunción endotelial y corrigen el aumento de resistencias vasculares en pacientes con HTA34.
También se han descrito efectos antiinflamatorios importantes relacionados con el tratamiento con ARA-II35,36 mediante un mecanismo dependiente de la supresión de las
moléculas de oxígeno reactivo y de una serie de citocinas
inflamatorias37.
Elección de inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina/antagonistas
de los receptores de la angiotensina II de forma
preferente como antihipertensivo
El amplio número de estudios aleatorizados sobre terapia
antihipertensiva, tanto comparando el tratamiento activo
con placebo como los diferentes regímenes con distintos
componentes, confirman que tanto IECA como ARA-II son
beneficiosos por presentar eficacia antihipertensiva y reducción significativa de eventos CV. Ambas familias de fármacos se han mostrado particularmente efectivas en determinadas situaciones clínicas como la hipertrofia ventricular
izquierda38, incluyendo el componente fibrótico39; son también bastante eficaces en la reducción de microalbuminuria
y proteinuria40 y en la conservación de la función renal y el
retraso de la enfermedad renal41 (tabla 3).
Pacientes con enfermedad renal
Los factores de riesgo CV deben ser evaluados de forma
conjunta. De esta forma, se observa la presencia de un continuum CV o cardiorrenal en el que se puede ver el deterioro de los distintos órganos diana desde etapas muy tempra-
Tabla 3 Fármacos de preferencia para el tratamiento
antihipertensivo2
Daño orgánico subclínico
HVI
IECA, AC, ARA
Aterosclerosis asintomática
AC, IECA
Microalbuminuria
IECA, ARA
Disfunción renal
IECA, ARA
Evento clínico
Ictus previo
Cualquiera
IM previo
BB, IECA, ARA
Angina de pecho
BB, AC
Insuficiencia cardíaca
D, BB, IECA, ARA, D
(antialdosterona)
FA recurrente
ARA, IECA
FA permanente
BB
Insuficiencia renal/proteinuria
IECA, ARA, D de asa
Enfermedad arterial periférica
AC
Estado
Hipertensión sistólica aislada
D, AC
Síndrome metabólico
IECA, ARA, AC
Diabetes mellitus
IECA, ARA
Embarazo
AC, metildopa, BB
Raza negra
D, AC
AC: antagonistas del calcio; ARA: antagonistas de los
receptores de la angiotensina; BB: bloqueadores beta;
D: diuréticos; FA: fibrilación auricular; HVI: hipertrofia
ventricular izquierda; IECA: inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina.
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Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y antagonistas
de los receptores de la angiotensina II
nas para iniciar lo más precozmente posible las maniobras
terapéuticas de prevención. En este sentido, algunas evidencias han demostrado que los pacientes de alto riesgo CV
sin evidencia de desarrollo de daño renal pueden beneficiarse de un tratamiento temprano, tal como demostró el
estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado BENEDICT
(Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial), cuyo
diseño tuvo como objetivo la evaluación de si una intervención terapéutica podía prevenir el desarrollo de microalbuminuria en la población referida. Los principales resultados
demostraron que el tratamiento con una combinación de
trandolapril-verapamilo logró reducir la incidencia de microalbuminuria42. El estudio HOPE (Heart Outcomes and
Prevention Evaluation)43 incluyó a 9.297 pacientes de alto
riesgo CV con historia de enfermedad vascular o diabetes y
más de 1 factor de riesgo CV que fueron asignados aleatoriamente a recibir un IECA (ramipril) o placebo con un seguimiento medio de aproximadamente 4,5 años. El IECA
redujo un 22% la incidencia del objetivo principal del estudio, una variable compuesta de infarto agudo de miocardio,
ictus y muerte de origen CV; un 26% la muerte CV, y un 16%
la muerte de cualquier causa. Un hallazgo importante fue
que la reducción de la PA con ramipril fue relativamente
pequeña con relación al placebo (aproximadamente 3/2
mmHg), lo que fue considerado insuficiente por parte de los
autores para observar algún tipo de beneficio asociado. La
reducción de la PA con el IECA fue más baja en pacientes
diabéticos (2,4/1 mmHg); sin embargo, la reducción de
riesgo presentó una tendencia ligeramente superior respecto al resto de la población de estudio y mostró un descenso
del desarrollo del objetivo primario del 25%, muerte CV del
37% y muerte por cualquier causa del 24%. Asimismo, se
observó una reducción de la incidencia de insuficiencia renal establecida del 24%.
Posteriormente se publicó el PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study), un estudio sobre
prevención secundaria de ictus que posteriormente tuvo
consecuencias relevantes debido a su diseño, especialmente en cuanto al empleo de combinaciones farmacológicas.
La población de estudio (n = 6.105) con historia de ictus y/o
accidente isquémico transitorio se aleatorizó al grupo de
tratamiento activo con un IECA (perindopril), con o sin la
adición de un diurético (indapamida) o placebo, con un seguimiento medio de 3,9 años. Globalmente, en el grupo de
tratamiento activo se observó una reducción del 28% en la
incidencia de ictus y de un 26% en eventos vasculares graves. El descenso de PA basado en el IECA produjo una prevención de la recurrencia de ictus superior en pacientes con
enfermedad renal crónica para cualquier valor de PA, incluso con los más bajos44.
Hay también múltiples evidencias acerca del beneficio
del tratamiento con ARA-II en la prevención y el tratamiento de la nefropatía, determinado tanto por la excreción urinaria de albúmina como por el descenso de la tasa de filtrado glomerular estimado40,45.
Pacientes con cardiopatía
Tanto los IECA como los ARA-II han demostrado mejorar el
pronóstico de los pacientes con cardiopatía isquémica y ambos representan una pieza clave en el tratamiento de esta
población. En una revisión reciente comparativa se han eva-
35
luado los beneficios y riesgos de añadir un IECA, un ARA-II o
ambos a la medicación estándar en adultos con EC o un
equivalente46. Los resultados demuestran que los IECA reducen la mortalidad global y el infarto no mortal en comparación con placebo en pacientes con cardiopatía isquémica
estable y función ventricular preservada, pero aumenta el
riesgo de sufrir síncope y tos47 y, aunque las evidencias son
menos potentes, los ARA-II también han demostrado que
logran reducir el objetivo combinado de eventos CV, con
una mejor tolerabilidad. El estudio ONTARGET comparó directamente el impacto del tratamiento con IECA, ARA-II y la
combinación de ambos sobre el pronóstico CV de pacientes
de alto riesgo, incluyendo un 48,7% de infarto agudo de
miocardio y un 34,8% de angina estable. No hubo diferencias significativas entre ambas familias por separado, mientras que la combinación de ambos se relacionó con la aparición de un mayor número de eventos adversos48. La
importancia del descenso progresivo de la PA en pacientes
coronarios está apoyada por un análisis post-hoc del estudio
INVEST en el que, con independencia del tipo de tratamiento, en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria conocida, disminuyó de forma importante la incidencia de
eventos CV en relación con el valor de la PA conseguido y
fue marcadamente menor en pacientes con control de la PA
que en los que no lo consiguieron49.
El tratamiento con IECA y ARA-II se considera de elección
también en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo y en IC si bien no hay evidencias suficientes para la preferencia entre ellos, y la decisión debe individualizarse sobre la base de otros parámetros clínicos50,51. En pacientes
con IC de predominio sistólico no suelen verse elevaciones
de la PA; sin embargo, la cardiopatía más frecuente en los
pacientes hipertensos es la diastólica, en los que, además
de reducir la frecuencia cardíaca y aportar tratamiento diurético, es necesaria la adición de un fármaco inhibidor del
SRAA para mejorar el remodelado miocárdico.
Pacientes con enfermedad cerebrovascular
Desde la publicación de las primeras guías de tratamiento
del paciente hipertenso se ha ido acumulando una mayor
evidencia para aclarar el papel del tratamiento antihipertensivo en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Un
análisis adicional del estudio PROGRESS muestra beneficios
tanto para ictus isquémicos como hemorrágicos, y que es
proporcional a la magnitud de la reducción de la PA52. También hay datos relativos al empleo de ARA-II; un análisis de
un subgrupo del estudio SCOPE ha mostrado una reducción
significativa de ictus y eventos CV mayores en pacientes con
historia de ictus que fueron aleatorizados con candesartán
frente a control con placebo53. En el estudio MOSES54 en
pacientes hipertensos con eventos cerebrovasculares previos, la incidencia de eventos CV fue un 31% menor en el
grupo que utilizó eprosartán que en el grupo que utilizó
el antagonista del calcio nitrendipino, pero la reducción en
la recurrencia de ictus (12%) no alcanzó un nivel estadísticamente significativo. En general, si el papel del descenso
de la PA parece estar bien establecido, la eficacia comparativa de los diferentes antihipertensivos en la prevención de
la recurrencia de ictus requiere más investigación.
También merece una mención el efecto del tratamiento con ARA-II en la prevención del desarrollo de deterioro
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cognitivo y demencia debido al incremento de su prevalencia por el envejecimiento progresivo de la población. Valsartán y candesartán han demostrado mejorar algunas funciones cognitivas en hipertensos de edad avanzada55.
Eprosartán demostró en el estudio OSCAR (Observational
Study on Cognitive function And Systolic Blood Pressure Reduction) que, tanto en monoterapia como en combinación,
preservó de forma significativa la función cognitiva en una
muestra de 25.745 hipertensos mayores de 50 años56.
Situaciones especiales
El empleo de IECA o ARA-II en la mayoría de condiciones
clínicas asociadas al paciente hipertenso hace que estas familias de fármacos sean ampliamente empleadas por su elevada eficacia, facilidad de modificación de posología y de
combinación con otros grupos de antihipertensivos, evidencias de protección orgánica y de prevención de eventos CV.
Así, en pacientes diabéticos, en los que las evidencias
disponibles indican que el descenso de los valores de PA
también tiene un efecto protector en la aparición y progresión del daño vascular y que van a requerir en más del 75%
de las ocasiones una terapia con 2 o más fármacos, el uso
de IECA y ARA-II se ha demostrado igualmente eficaz. De
hecho, de forma mayoritaria se admite que todo diabético
hipertenso debe recibir tratamiento antihipertensivo de
forma precoz con inhibidores del SRAA2. A la luz de las recientes evidencias48,57 sobre el tratamiento antihipertensivo
en pacientes diabéticos con una inhibición dual del SRAA, se
desaconseja su empleo de forma general por el aumento de
riesgo de desarrollo de eventos CV, especialmente en pacientes con nefropatía, tal como publican las recientes
guías KDIGO58.
Un caso similar ocurre en pacientes con resistencia a la
insulina y síndrome metabólico, situación de alto riesgo CV,
en los que se debe iniciar tratamiento de forma temprana,
con IECA/ARA-II, con objeto de proteger del daño de órganos y prevenir nuevos casos de HTA y diabetes, sin diferencias significativas evidenciables, si bien un estudio específicamente diseñado en esta población, el estudio STAR (Study
of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance), demostró que la combinación trandolapril-verapamilo redujo
el desarrollo de diabetes de novo en pacientes hipertensos
con síndrome metabólico en comparación con losartán-hidroclorotiazida59.
Conclusiones
El desarrollo de los inhibidores del SRAA condujo a una mejora significativa en el manejo terapéutico de la población
hipertensa, mejorando las posibilidades de tratamiento y
control de las cifras de PA. Tanto los IECA como los ARA-II
son ampliamente conocidos y aplicados en la práctica clínica por tener unas características similares en cuanto a eficacia, facilidad de combinación con otros antihipertensivos, organoprotección y evidencias en prevención del
desarrollo de eventos vasculares, por lo que la elección de
cada grupo farmacológico debe individualizarse en relación
con otras características clínicas del hipertenso, si bien en
la gran mayoría de casos la indicación de IECA/ARA-II estará
presente.
J.A. García Donaire
Conflicto de intereses
El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.
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