Tamizaje Neonatal de Fibrosis Quística en Costa Rica

Tamizaje Neonatal de Fibrosis Quística en Costa Rica:
Razones para Apoyarlo o Refutarlo
Gabriela Ivankovich-Escoto(1), José Pablo Gutiérrez(2), Carlos de Céspedes(3)
(1) Médico General, Universidad de Costa Rica. Coordinadora Investigación Cllnica, Servicio de Infectologia,
Hospital Nacional de Niños, Profesora Interina, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica.
(2) Médico Asistente Especiaiista en Neumologla, Servicio de Neumologia, "Hospital Nacionai de Niños Dr,
Carlos Saénz Herrera"
(3) Médico, Ph D, Asesor ad honorem, Servicio de Genética y Metabolismo, "Hosprtal Nacional de Niños Dr.
Carlos Saénz Herrera"
Correspondencia a: Dra. Gabriela Ivankovich-Escoto, Hospital Nacional de Niños, tel (506) 382-7190, fax
(506) 258-2173, email: [email protected]
Acta Pediátrlca Costarricense 2004, volumen 18, número 2.
La flbrosis quistlca (FQ) es una enfermedad
caracterizada
por obstrucción
pulmonar
crónica
y
malabsorción
secundarla
a
Insuficiencia pancreática ex6crina. Debido a
fenotipos variados con respecto al anterlor, en
algunas ocasiones el diagnóstico se establece
tardiamente; luego de varios episodios de
exacerbación pulmonar o gastrointestinal, que
comprometen la salud general de quienes la
padecen. La confirmación se realiza por medio
de una determinación de cloruros en sudor,
identificación de la mutación genética o
medición del potencial eléctrico en la mucosa
nasal. En Costa Rica se diagnosticaron como
mlnlmo 7 casos por año en los últimos 4 años
para una incidencia calculada en 1.5 por 10000
nacIdos vivos l tomando únicamente aquellos
casos de fenotipo más severo. Desde hace
disminuye las Infecciones a repetición y
malnutrici6n y mejora la confianza de los
padres en el médico. Este articulo pretende
considerar la conveniencia de incluir la FQ en
el programa Nacional de Tamizaje y sus
posibles repercusiones desde el punto de vista
ético, social y económico en Costa Rica.
varios años se cuenta con la capacidad para el
malabsarción
por
insuficiencia
pancreática
ex6crina son altamente sugestivos de la
PALABRAS CLAVE: Flbrosis quístlca, tamizaje
naonatal, Inmunotripsina reactiva, CFTR, canal
de cloruros.
La fibros;s quistica (Fa), llamada también
mucovisidosis. es la patologia crónica pulmonar
(1,2) de origen genético (3) más común en paises
desarrollados.
Aunque
ia
presencia
de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
tamizaje neonatal de la FQ, desarrOllado bajo
el supuesto de que el curso de la enfermedad
es modificable 51 el paciente se trata en forma
temprana. Pese a lo razonable de esta
intervención, aun existe controversia sobre la
conveniencia de aplicar estos programas.
Dentro de los puntos en discutibles se citan:
los estudios no son totalmente claros sobre el
beneficio a nivel pulmonar del tamizaje
neo natal, se dice que aún con un diagnóstico
temprano no se elimina el daño pulmonar,
solamente se pospone; además algunos
estudios concluyen que no hay diferencia en
peso, talla e indice de masa corporal después
de los primeros 5 años de vida. Dentro de las
razones que apoyan el tamizaJe: se mejora la
calidad de vida del niño en sus primeros años,
enfermedad (1,3-4), muchas veces el diagnóstico
se establece tardiamente luego de varios
episodios de exacerbación de la enfermedad
pulmonar o gastrointestinal, comprometiendo en
grados variables la salud general de quienes la
padecen (5).
La incidencia de FQ difiere segun los
grupos étnicos variando entre 1 en 2500 nacidos
vivos para caucásicos anglosajones hasta 1 en
1B500
nacimiBntos
entre
hispanos
norleamericanos (3). La sobrevida de los
pacientes con Fa se ha quintuplicado en los
últimos 15 años producto de una combinación de
diferentes factores tajes como; reconodmiento
temprano de la Bnfermedad, entendimiento de su
45
Fisiopatologla
y la creación
especlelizados de tratamiento (6~
de
centros
Este articulo pretende considerar la
conveniencia de incluir Fa en ei Programa
de
Tamizaje
y
sus
posibles
Nacional
repercusiones desde el punto de vista ético, social
y económico en Costa Rica.
La Fa es una enfermedad genética
autosómica recesiva (4,7), causada por una
mutación en el gen regulador de la conductanCia
transmembrana de la fibrosis Qulstica (CFTR- del
inglés cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator-) Que se encuentra en el brazo largo del
cromosoma 7 (8-12). El CFTR codifica por un
canal de cloruros transmembrana de las células
epiteliales Que regula el transporte del electrolita a
través de la membrana (8-13). Se han identificado
más de 1000 mutaciones del gen de la Fa (base
de Fa), pero cuatro de ellas suman
aproximadamente el 85% de les mutaciones (3).
La mutación más frecuente en la población
mundial y ligada al fenotipo clásico es la óF508
que se ha encontrado en un 79-85% de los
enfermos descendientes de Europa dei Norte (14)
y la segunda más COmún es A455E Que se
encuentra en el cromosoma 7 y se asocia con
enfermedad pulmonar leve y sin insuficiencia
pancreática (15).
SrrUAclÓN aE LA FleROSIS QUISnCA EN COSTA RICA
En Costa Rica (de acuerdo al los datos
del Hospttal Nacional de Niñas) se diagnosticaron
aproximadamente 7 casos por afio en los últimas
4 afias para una frecuencia calculada en 1.5 par
10 000 naeldas "ivos, tamanda únicamente
aquellas casos de fenatipo más severo por lo que
hay error de subestimación y la incidenCia podrla
ser más alta.
Según la experiencia en el Servicia de
Neumologla del HNN, la Fa es la causa más
común de bronquiectasias en la edad escolar y se
encuentra entre las primeras causas de mortalidad
por enfermedad pulmonar en este grupa etario (6).
Un 67% de estas pacientes se diagnostican
posterior al primer afia de vida y le mayorla de los
que se diagnostican en ese perloda, son
hermanos de aquellos que ya eran conocidos
como afectados.
El diagn6stico de Fa usualmente se
establece con base en la determinación de
cloruros en sudor (1,3-4), determinación de la
mutación genética (4,12) o medición del potencial
eléctrico en la mucosa nasal (14). El tratamienta
consla de suplementos vitaminlcos, enzimas
pancreáticas y profilaxis antibiótica para evitar las
exacerbaciones pulmonares (1, 3-4, 16); se han
planteada otras opciones terapéuticas más
drásticas como el transplante de pulmón (17) y
aún continua en investigación la terapia génica
(t8).
Al 33% de las pacientes se les
diagnostiCó la enfermedad estando internados.
inclusive en Cuidadas Intensivos (12.7%), Esto es
importante debido al impacto sobre el paciente y
sobre su familia al encontrarse internado en
condición critica a tan temprana edad, y además
el coslo institucional que esta Intervención
representa (en este caso, importante el costo que
representa para la CCSS l,
Desde hace varios efios se cuenta COn la
capacidad para el tamizaje pre y postnatal de la
Fa, este último se ha desarrollado bajo el
supuesto Que el curso de la enfermedad es
modificable si el paciente se trata en forma
temprana. Pese a lo razonable de esta
intervención. aun existe controversia sobre la
conveniencia de aplicar estos programas (19). El
problema es determinar si el diagnóstico temprano
establecido por tamizaje neonetal mejorarla la
calidad de vida del paciente. Afio con afio se
mejora el pronóstico de vida; mejoran las
condiciones de peso y talla y es diffcil establecer
si está en relación con los cambios dadas por la
introducción de un programa de tamizaje neonatal
(20).
De ecuerda a las datas del HNN, cerca
del 95% de los pacientes tuvieran al menos dos
exacerbaciones de la enfermedad que ameritaron
consultas O internamientos entes de sospecharse
el diagnóstico y mils dei 90% de los pacientes
de
su
desarrolla
tienen
compromiso
pondoestatural al momenta del diagn6stico, Luego
de estas internamientos un 14.5% de los ninos
ameritaron el usa de axlgeno domiciliarlo en algún
momenta de su vida. Debido a que el único
hospital que realiza el examen de cloruros en
sudor es el Hosptta Nacional de Nifios, es posible
que las cifras reflejen el espectro fenatlpico más
severo de la enfermedad dejando por fuera un
grupo
hasta
ahora
desoanocido
con
caracterlsticas fenotlpicas menos severas.
Algunos recomiendan que antes del
tamizaje naonatal para Fa se debe establecer la
eficacia del diagnóstico temprano y demostrar Que
los beneficios son mayores que los riesgos para
justificar los costos (21).
De un tatal de 138 intemamlentas por Fa
en el perlodo entre enero de 1999 Y diciembre del
2001: un 84%(116 pacientes) ameritaron 2 o más
intemamlentos. Además en este mismo periodo
fallecieron 6 nlfiG8, Tomando en cuenta los
46
Si se introdujera un panel de ADN expandido. este
resultaria muy costoso y aunque este contenga
gran cantidad de mutaciones conocidas no se
mejora la sensibilidad de la prueba de manera
significativa (27).
hallazgos obtenidos luego del donaje del gen de
la FO en otros paises el grupo de Venegas y
colaboradores (22) realizó un estudio en Costa
Rica con 24 pacientes donde buscaron las
mutaciones más comunes. Este estudio (22)
reportó que la mutación ,\.F508 (la más común en
la mayor parte del mundo) se encuentra en un
23% de los pacientes y la G542X se encuentra en
un 25%, el cuál es un número mayor que lo
reportado en la población general (3.4%).
METODOLOGIA PARA TAMIZAJE NEONATAL
Debido a que la FQ es dificil de
diagnosticar en la infancia, la posibilidad de un
tamizaje neonatal se planteó cuando Crossley
logró demostrar que la ITR (inmunotripsina
reactiva) se encontraba elevada en los ninos con
esta patologla a partir del 3 al 5 dia de vida (23).
Pese a que se han propuesto otros exámenes,
Incluyendo medir lipasa y proteinas asociadas a
pancreatitis, el examen de IRT sigue siendo el
más recomendado (5). Esta enzima se aumenta
Ckv~"
debido a un reflujo en el sistema vascular de los
productos dal acino pancreático, especialmente de
la tripsina y el tripsln6geno, en casos de
obstrucción parcial o completa de los canales
pancreáticos (14).
"..,¡;,
...., etTR ,..,..tu
1 ______
_s'1" ~""
...:.>_..
NI"
I~. -- >1,·1
Po.......,
•.5-fo
El tamlzaje con ITR consista en obtener
una primera muestra sangulnea entre el tercer y
el quinto dla de nacido y todo niño cuyo nivel es
superior al limite definido debe ser reexaminado a
las 3-5 semanas. los que a esa edad todavía
l..
~~.. _~_~_~:~:--~~~
-=J
Figura 1: Algoritmo Ideal para el tamlza}e de flbrasla
qufstlca. Tomado de STock, DJH. Flbrosls Quistlca.
persisten con un valor elevado son convocados
entre las 5 y 7 semanas para detenninar la
concentración de cloruros en sudor (14).
Anales No,Ué. 1998;58:119-26.
Un aspeelo importante al usar IRT/ADN
es que se deteelan los portadores. Este es un
asunto muy delicado. ya que al establecer el
estado portador se deben tomar en cuenta los
aspectos éticos del consejo genético e impacto
psicológico para las familias (24).
Para lograr un equilibrio adecuado entre
la sensibilidad y la especificidad del tamizaje se ha
sugerido una estrategia combinada IRT y ADN
(14,19). El costo de realizar ambas pruebas es
muy atto por lo que se ha propuesto usar el ADN
únicamente para aquellas muestras de ITR
elevado. Por lo que en los casos de ITR elevado
se realiza I aprueba de ADN, si no se Identifica
alteración no se solicna control adicional y el
recién nacido se consideran no afeelado; por el
otro lado se presenta mutaci6n se establece el
diagnóstico de FO (14). Lo anterior se ilustra en la
figura 1.
FQYTAMIZAJE NEONATAL
Es importante analizar que para incluir
una enfermedad en un programa de tamlzaje
naonatal se debe cumplir con una serie de
condiciones.
A grandes rasgos, la fibrosis quistica
cumple con los criterios que se han establecido
para incorporar una enfermedad en un programa
de tamizaje: es una enfermedad seria, existe
tratamiento, mejora las condiciones de vida del
paciente, existen exámenes disponibles para su
diagn6stico y los costos serian aceptables (18,24).
Además a la hora de comparar con las
Uno de los problemas de este protocolo
deriva de la heterogeneidad alélica en el gen
CFTR (7-12). la frecuencia de la mutación más
común (,\.F508) es muy variable, y al menos en
Costa Rica se deberá establecer las mutaciones
más frecuentes, no s610 las 16 incluidas en el
estudio hecho por Venegas y colaboradores (22).
47
(KwashiOrkor
agudo},
deficiencias
vltaminicas -sobretodo de vitamina E-,
anemia hemolilica, hiponatremia severa,
hipocloremia y deshidratación (25).
Según Feranchek y colaboradores (26)
las deficiencias son comunes antes de
los dos meses de edad. Farrel y
colaboradores (21} conciuyeron que el
tiempo de diagnósbco es un factor
importante en el estado nutricional de los
pacientes con fibrosls quistlca e
enfermedades para las cuales se real"lza tamizaje
en Costa Rica, la FQ tiene una mayor incidencia
que enfermedades tales como fenilcetonurla,
enfermedad de Jarabe de arce, galactosemia y
habria Que realizar más investigaciones para
determinar su frecuencia en comparación con el
hipotiroidismo congénito. Otro aspecto relevante
para Costa Rica es que ya existe un Tamizaje
Nacionai establecido por lo que el adicionar una
enfermedad más Uene relativamente poco impacto
en el costo del programa de Tamizaje.
insuficiencia pancreática asociada. En el
Argumentos en contra de Incluir la FQ en un
Programa de Tamizaje Neonatal
El grave problema en la mayor parte de los
paises del mundo que han establecido el
programa de tamizaJe para FQ es si realmente
existe beneficio en realizarlo (24). Las razones
mas importantes que se plantean por diferentes
estud ios Son las siguientes:
2.
1.
2.
3.
Aunque se logre hacer un diagnóstico
temprano y se empiece el tratamiento
(esto no elimina la FQ), no se previene el
daño pulmonar, sólo se pospone ni su
consecuente daño puimonar se previene;
solamente se pospone (24}. Ademas el
pronóstico de la enfermedad pulmonar a
largo plazo en los tamizados y en los
diagnosticados por cllnica aún es
desconocido (24}.
Estudios controlados realizados en
Inglaterra. comparando 102 niños, de los
cuales 44 fueron diagnosticados por
cllnlca y 58 por tamizaje, no ha
demostrado diferencia cllnica entre ellos
hasta la edad de 4 años (25). No hay
diferencia en peso, talla e indice de masa
corporal después de los primeros 5 años
de vida. Además sólo hay un mes de
diferencia en el diagnóstico (23}.
Diferentes estudios demostraron poca
número de consultas
3.
evidencia de una diferencia significativa
en estado cliniCo aunque la apariencia de
las radiograllas de pulmón medida por el
puntaje de Chrispin-Norman es mejor en
los tamizados (23}.
Argumentos a Favor de Incluir la FQ en un
Programa de Tamizaje Neonatal
4.
Lo que se ha logrado demostrar con el
diagnóstico temprano de la FQ por medio del
tamizaje naonatal es lo siguiente:
5.
1.
HNN en el momento del diagnóstico un
90% de los niños presentan falla para
progresar y desnutrición proteico-eal6rica
grado 11, el 100% han requerido
hospitalización. Los niños que fueron
detectados por tamizaje neonatal tenian
mayor peso, talla y circunferencia
cefálica que los que fueron detectados
más tardlamente (21).
Mejora la calidad de vida del niño durante
sus primeros años de vida, de lo
contrario
este
nino
presentarla
infecciones a repetición y malnutrición
que pueden ser evitadas si se conoce el
diagnóstico temprano. Durante los
primeros años de vida se reducen los
dlas de estancia hospitaiarta y además
según un estudio hecho en Gaies (25), el
innecesarias
o
tratamientos
mal
dirigidos
y
eventualmente
hospitalizaciones
innecesarias también se reduce.
Un punto muy importante que piantea
Oodge (27} es que el diagnóstico tardio,
después de una serie de internamientos,
provoca angustia y resentimiento por
parte de los padres y daña la confanza
en el médico. Cuando se hace
diagnóstico temprano por tamizaje
neonatal se disminuye la angustia y
aumenta la confianza de los padres hacia
el profesional médico, el padre tiene una
mayor confianza lo que es muy
importante en enfermedades crónicas
como esta (17-19, 28-30}. Mejora la
manera en que se percibe la enfermedad
por parte de los padres y el niño (5}.
Se evitan los problemas de diagnósticos
incorrectos (asma bronquial) y niños que
reciben un tratamiento no adecuado (5}.
El diagnóstico por tamizaje naonatal se
establece aproximadamente a las 6
semanas,
usualmente
antes
que
se
considere el diegnóstico cUnico. Esta
identificación presintomética de la flbrosis
qulstica en esta temprana edad permite
evaluar el efecto de un perlado de
Insuflciencia pancreática no tratada en el
En el momento del diagnóstico los
pacientes estén mainutrtdos y con
enfermedad pulmonar avanzada, algunos
hasta con hipoproteinemia y edema
48
6.
7.
seguimiento de estos pacientes pudiendo
establecer una consutta más especializada.
estado nutricional de los ninos y la
eficacia de revertir las deficiencias
nutricionales por medio de diferentes
tratamientos (26).
Una vez que se introduce un programa
de
tamizaje
neonatal
para
una
determinada enfermedad los médicos se
vuelven mas concientes de este
diagnóstico y paradójicamente los
diagnósticos de los no tamizados se hace
más temprano (5).
Los casos atlpicos y leves tienen un daño
pulmonar ya establecido a la hora del
diagnóstico, y ni los padres ni los
médicos lo pueden prevenir. (5) Muchas
veces el diagnóstico se establece entra
los 6 y 12 meses de edad yel pulmón ya
está colonizado con Straphyfococcus
aureus y Pseudomona aureginosa desde
las 6 semanas de edad (1,23). En el HNN
se ttenen los ninos que son internados
por Fa: 20% de eilos son oxigenos
dependientes, de los cuales un 30%
presentan falla respiratoria.
CONCLUSIONES
En Costa Rica existe un programa de
Tamizaje Neonatal de hipotiroidismo congénito y
enfermedades metabólicas hereditarias que ha
funcionado por 12 años y ha dado muy buenos
resultados en la prevención del retardo mental,
otras discapacidades e inclusive evitar la muerte.
Esto facilita el poder incluir una nueva enfermedad
en el tamizaje por un menor costo. Esta es una
enfermedad de alta incidencia en Costa Rica, ya
que hay más casos nuevos de Fa que cuatro de
las enfermedades incluidas actualmente. Además
junto con los datos beneficiosos de la detección y
tratamiento temprano se podrlan reducir al menos
los problemas nutricionales y del desarrollo
pondeestatural de estos niños en sus primeros
arios de vida.
El Hospitai Nacional de Niños es el único
en que se practica ef examen de doruros en
sudor, ademés es el único cantro especializado en
el lratamiento de esta patologla. Induso muchos
de los médicos y pediatras de otras zonas del pais
desconocen la misma por lo que es muy común
que se confunda con otros diagnósticos y los
ninos lleguen a tener serias complicaciones antes
de ser diagnosticados correctamente. Tomando
en cuenta el costo social, emocional y económico
de los internamientos Iniciales de estos nl/los y los
altos costos que estos representan en
medicamentos, camas en Cuidados Intensivos y
días de internamientos, realmente es costoefectivo el incluir la Fa en el tamizaje. Por las
razones anteriores es importante considerar la Fa
como una enfermedad realmente Importante de
detectar a tiempo e incluirlo en el tamizaje en
Costa Rica.
OTROS AsPECTOS IMPORTANTES
El consejo genético es necesario en el
éxito dei tamizaje naonatal de la fibrosis qulstica y
otras enfermedades (28-30). Se deben hacer
esfuerzos para que los programas cuenten con los
medios y los métodos necesarios par comunicar
los resultados del tamizaje efectivamente a las
familias (32). Si se usara IRT/ADN debe
considerarse la actitud que se va a tomar con los
portadores ya que con eilo podrian venir
implicaciones éticas y legales (28-30,33-34) ,
Los programas de tamizaje naonatal
deben ir de acuerdo a los avances tecnológicos y
es necesario que se involucren expertos en
ciencia, medicina, salud pública, leyes y ática.
(25,26). En el siglo XXI, la era de la identificación
genética, se deben adoptar métodos moleculares
para el diagnóstico de diferentes enfermedades
(25). También es necesario contar con el apoyo
de las organizaciones públicas y prtvadas (26).
Actualmente se realiza un estudio piloto
para el tamizaje de Fa en el Programa Nacional
de Costa Rica que permitirá tener criterios
adicionales sobre la conveniencia de realizar o no
tamizaje de esta patologla en nuestro pais.
Agradecimientos:
A la Lic. Inés Gutiérrez, al Dr. Manfred Sandi y a
la Dra. Petricia Venegas por su valiosa
colaboración.
Debido a la identificación del gen, existe
la posibilidad que en un futuro existan
tratamientos más avenzados y especlficos corno
la terapia génica (27,28); es muy probable que el
resultado de esta intervención sea más favorable
cuanto més temprano se realice el diagnóstico.
En Costa Rica existe la ventaja que la diferencia
entre el diagnóstico y el tamizaje va a ser
significativa porque el tamizaje se haca en el HNN
y hay sólo un laboratorio en todo el pals, esto
permitiré centralizar més el tratamiento y
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