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Tema 11 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN 1 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN 1. Introducción 2. Finalidad de la farmacomodulación 3. Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 2 1. Introducción 3 DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS Uno de los métodos más utilizados Búsqueda de CABEZAS DE SERIE o prototipos Moléculas que presentan una actividad interesante Optimización del prototipo Modificación química para mejorar un cabeza de serie 4 1) CABEZA DE SERIE 2) DISEÑO DE ANÁLOGOS Exploración sistemática del cabeza de serie FARMACOMODULACIÓN (MODIFICACIÓN MOLECULAR) 5 FARMACOMODULACIÓN Modificaciones estructurales sobre un prototipo Inconveniente Método empírico Ventajas • Mayor probabilidad de mejorar las propiedades farmacológicas • Compuestos más simples Estrecha relación estructural entre los compuestos • rutas sintéticas comunes • ahorro: tiempo y dinero • Mismo método de valoración farmacológica o bioquímica Interés económico y científico mejor comparación de las actividades relaciones estructura-actividad más fiables 6 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN 1. Introducción 2. Finalidad de la farmacomodulación 3. Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 7 2. Finalidad de la farmacomodulación 8 FARMACOMODULACIÓN FINALIDAD Explorar las propiedades de un cabeza de serie en relación a los siguientes aspectos: a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificación del espectro de acción c) Modificación de la farmacocinética d) Aumento de la estabilidad química 9 A) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) Modificaciones estructurales del prototipo SERIES DE FÁRMACOS Gradación de propiedades farmacológicas Características estructurales más idóneas 10 Ejemplo Farmacomodulación de antihistamínicos H1 11 FARMACOMODULACIÓN FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificación del espectro de acción c) Modificación de la farmacocinética d) Aumento de la estabilidad química 12 B) Modificación del espectro de acción “Espectro de acción” Conjunto de acciones, con sus respectivas potencias, que presenta un determinado compuesto Farmacomodulación potenciar efectos secundarios enmascarar efectos secundarios búsqueda de propiedades antagonistas Histamina Agonista natural de receptores H2 Antiulceroso Cimetidina anti H2 13 FARMACOMODULACIÓN FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificación del espectro de acción c) Modificación de la farmacocinética d) Aumento de la estabilidad química 14 Modificación de la farmacocinética Absorción Modificación del ADME Distribución Metabolismo Excreción Tolbutamida Clorpropamida Ejemplo Modificación de la concentración plasmática de un fármaco sin afectar su espectro de acción 15 Modificación de la Farmacocinética Modulación de la distribución del fármaco entre los tejidos y órganos • Ejemplo Atropina Bromuro de ipratropio Anticolinérgico central y periférico Anticolinérgico exclusivamente periférico CH3 N Br H OH O O Atropina (Alcaloide de las solanaceas) CH(CH3)2 H3C N H OH O O Bromuro de ipratropio Broncodilatador por inhalación 16 FARMACOMODULACIÓN FINALIDAD a) Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad (REA) b) Modificación del espectro de acción c) Modificación de la farmacocinética d) Aumento de la estabilidad química 17 D) Aumento de la estabilidad química Ejemplo: Penicilinas lábiles en medio ácido H H H N S Ph O O N H CH3 CH3 COOH Apertura del anillo de -lactama Pérdida de la actividad antibacteriana O Ph Modificaciones en la cadena lateral: grupos atrayentes de electrones Grupo atrayente de electrones R NH2 H H H N S CH3 H O N CH3 O COOH R = H Ampicilina R = OH Amoxicilina S O nucleofilia del oxígeno del CO de la cadena lateral N HN CH3 CH3 COOH estabilidad del sistema -lactama frente a los ácidos Administración oral 18 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN 1. Introducción 2. Finalidad de la farmacomodulación 3. Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 19 3. Técnicas de Farmacomodulación 20 Las técnicas de farmacomodulación dependen de: Tamaño Complejidad estructural CABEZA DE SERIE Simplificación: aproximación disyuntiva Complejidad semejante: aproximación modulativa Introducción de elementos estructurales adicionales: aproximación conjuntiva 21 3.Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 22 3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA • Reducción de la estructura del modelo conservación del fragmento esencial para la actividad o farmacóforo • Utilizada en modelos de estructura compleja (productos naturales de núcleo policíclico) R H Ejemplo de aproximación disyuntiva R HO ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS H S N R CH3O HN N Quinina Alcaloide de la quina Cl N N Cloroquina 23 Otro ejemplo de aproximación disyuntiva Cocaína: efectos estimulantes centrales Farmacóforo para la acción anestésica local COOCH3 H3C N H3C O N O H3C H O O Cocaína H2N O C O N CH3 CH3 O C O N CH3 CH3 Procaína H3C HN Tetracaína 24 3.Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 25 3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS Modificaciones moleculares Se caracterizan por Ser transformaciones limitadas Conservar aspectos esenciales del modelo Pueden incidir en propiedades físicoquímicas de la molécula 26 Apertura de anillos Formación de anillos APROXIMACIONES MODULATIVAS RECURSOS MÁS EMPLEADOS ANILLOS Variación del tamaño de anillo Reorganización de anillos Homología Vinilogía Isomerización Ramificación, alquilación desalquilación Saturación de dobles enlaces Bioisostería 27 A) Apertura de anillos Mayoría de los ejemplos descritos menos potentes que el prototipo Excepción: Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada potencia estrogénica 28 B) Formación de anillos Formación de anillos a partir de estructuras lineales Fusión de anillos Inverso a la apertura de anillos (en cierto modo) H3C HN CH3 N CH3 O S O N H Sumatriptán O Ondansetron O S O CH3 CH3 N H Almotriptán O CH3 N N CH3 N N CH3 N N N N Cilansetron 29 Ejemplo de compuestos con diferente perfil farmacológico por formación de ciclos Difenhidramina ( Antihistamínico H1) ciclación Nefopam (relajante muscular a nivel central) 30 C) Variación del tamaño de anillo Una de las técnicas más utilizadas Pocas alteraciones terapéuticas Ejemplo Metilfenobarbital y mefenitoína (fármacos antiepilépticos) 31 D) Reorganización de anillos Lipofilia semejante a la del prototipo Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs Espiros Sistemas con puente 32 E) Homología Homólogo Análogo que resulta de la adición o sustracción de un grupo metileno Derivados monoalquilados R X R CH2 CH2 R CH2 X X etc Derivados cíclicos X (CH2)n X (CH2)n+1 Derivados difuncionales X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y 33 Ejemplo Cloruro de tubocurarina Antagonista de los receptores nicotínicos Aproximación disyuntiva Homología Antihipertensivos (desuso) Herramientas farmacológicas 34 Comportamientos frecuentes en series homólogas a) Actividad del compuesto ligada a la lipofilia (función del coeficiente de reparto) Introducción de grupos metileno Aumenta la actividad hasta un máximo, a partir del cual comienza a decrecer 35 b) Fármacos que se unen a una diana específica: la homologación no afecta si la distancia entre grupos esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada Ph CO2Et N CH3 Meperidina (hipnoanalgésico) Ph CO2Et N CH3 Etoheptazina (hipnoanalgésico) c) Nueva actividad resultado de la homologación S S N N N(CH3)2 Dietazina (antihistamínico H1) N(CH3)2 Clorpromazina (neuroléptico) 36 F) Vinilogía Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran unidos directamente El grupo vinilo se comporta como conductor de propiedades electrónicas (resonancia) X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y La actividad del prototipo puede mantenerse en los vinílogos si la densidad electrónica en una determinada zona de la molécula es importante en la unión con el receptor 37 Descubrimiento: Claisen (1926) Formilacetona Propiedades ácidas semejantes al ácido acético Extensión del principio de vinilogía 38 Inconvenientes de la vinilogía - Posibles metabolitos tóxicos - Cambios geométricos Ejemplos Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Uricosúrico Bloqueante de los receptores adrenérgicos 39 G) Isomerización Isomería de doble enlace (Z y E ) Antidepresivo Isomería de posición Mantenimiento en adictos a opiáceos 40 G) Isomerización Isomería de función Analgésicos opiáceos Más activo 41 H) Ramificación, alquilación y desalquilación • Alquilación y desalquilación Cambios en la polaridad de la molécula Importante en grupos hidroxilo o amino • Ramificación Disminución de la lipofilia Cambios conformacionales o estéreos Alteración sustancial de la actividad del modelo 42 Ejemplo de Farmacomodulación por Ramificación Ramificación H3C H O N HS N HS COOH Mercaptoalcanoilprolina O COOH Captopril Inhibidor de la ECA Ejemplo de un cambio de la actividad por ramificación Profármaco de la dopamina Antiparkinsoniano Antihipertensivo 43 i) Saturación de dobles enlaces Puede modificar la conformación del fármaco Alteración de la capacidad para formar enlaces con la biofase Oxitócico potente Alcaloide aislado del Claviceps purpurea hongo parásito del cornezuelo del centeno Carece de acción sobre la musculatura lisa uterina Uso: migrañas y arterioesclerosis cerebral leve 44 J) Bioisostería • Uno de los métodos más frecuentes de farmacomodulación • Equivalencia entre átomos o grupos de átomos Tamaño Criterios Distribución electrónica Propiedades físico-químicas de la molécula • Origen: Isostería química (Langmuir, 1919) ISÓSTEROS: moléculas con mismo número de átomos y distribución electrónica C O O C O N N N N N O N O N C O45 Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925) Extiende el concepto a especies con distinto número de átomos La adición de un átomo de hidrógeno a un átomo de número atómico “n” proporciona una especie con las propiedades del átomo de número atómico superior n+1 Ejemplo: Isostería F y OH C N O F Ne CH NH OH FH CH2 NH2 OH2 CH3 NH3 CH4 46 Ampliaciones posteriores Erlenmeyer Isósteros: - Átomos idénticos en su capa electrónica externa Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc -Grupos diferentes con propiedades semejantes Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN) -Grupo CH=CH y S -Equivalencias de anillo Isosterismo CH-N Isosterismo O-N y y N O Isosterismo O-NH y S O Isosterismo vinilo-S y N H S 47 “BIOISÓSTEROS” Principios 1950 (Friedman) Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de actividad biológica Compuestos bioisósteros (o bioequivalentes) Máxima analogía en cuanto a las características físicas y químicas Interacción fármaco-receptor acción biológica Agonistas y Antagonistas interacción con el mismo tipo de receptor pueden ser bioisósteros 48 Parámetros a) Tamaño o volumen de los grupos: Br/iso-propilo y I/terc-butilo b) Ángulos de hibridación: RCH=R´ /RN=R´ c) Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos, cargas, dipolos efectos electrónicos d) Solubilidad en lípidos (lipofilia): grupos –CH2- y –Se) Acidez –CH3 y Cl - benceno/ tiofeno f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno: –OH (fenol) CH3SO2NHRNHCONH- 49 Bioisosterismo Clásico No clásico Distribución electrónica Geometría (hibridación, ángulos de enlace, tamaño molecular) Solubilidad Acidez Capacidad para formar puentes de hidrógeno Polaridad 50 “Bioisósteros” propiedades comparables Ejemplo:–OH y –Cl Bioisósteros: volumen No biosósteros: lipofilia Mayor número de propiedades equivalentes entre bioisósteros mayores probabilidades de que se conserven las propiedades esenciales de la molécula original S benceno tiofeno Tamaño, forma, lipofilia y propiedades electrónica semejantes Intercambiables en prácticamente en todos los tipos de fármacos sustitución bioisóstera frecuente –CH3 y – OH: muy pocas propiedades en común 51 Aplicación del concepto de bioisostería Ejemplos Niketamida y la dietilamida del ácido meta-nitrobenzoico Distribución electrónica análoga en los anillos aromáticos propiedades analépticas similares O O N Et N Et N Et Et NO2 Niketamida N,N-dietil-meta-nitrobenzamida Oxofenarsina y su análogo piridínico Semejanza en el carácter básico actividad tripanocida As O HO As O HO NH2 Oxofenarsina N 52 53 3.Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 54 3.3 Aproximaciones conjuntivas Reunión de elementos estructurales de varios modelos Nuevo compuesto: propiedades farmacológicas comunes Enlaces covalentes Ventajas galénicas o farmacocinéticas 55 Duplicación molecular Combinación de dos moléculas idénticas HO O HO O CH3 + H3C O O HO O O O O O O O HO O Diaspirina Ácido acetilsalicílico Combinación o hibridación molecular Combinación dos moléculas diferentes HO O O OH Ácido salicílico + HO N H Paracetamol O O HO O N H CH3 CH3 Benorilato 56 HÍBRIDO BIORREVERSIBLE Componentes precursores: regeneración mediante un proceso metabólico HO profármacos O O OH + HO Ácido salicílico O HO O N H O N H CH3 Paracetamol CH3 Benorilato Perfil terapéutico comparable al ácido salicílico Menos efectos gastrointestinales que el AAS Administración cada 8-12 horas 57 HÍBRIDO NO REVERSIBLE METABÓLICAMENTE Unión en una misma molécula dos fragmentos cuyas acciones sean complementarias Ventaja respecto a la administración por separado: farmacocinética propia Híbridos del pindolol diseño de nuevos antihipertensivos 58 ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN 1. Introducción 2. Finalidad de la farmacomodulación 3. Técnicas de farmacomodulación 3.1. Aproximaciones disyuntivas 3.2. Aproximaciones modulativas 3.3. Aproximaciones conjuntivas 4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 59 4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 60 Diseño racional para el descubrimiento de nuevos fármacos Farmacomodulación de la histamina Antihistamínicos H2 de 2ª generación Fármacos Antiulcerosos Antagonistas selectivos H2 NH2 HN N histamina Agonista H1 y H2 H3C S HN N H N H N CH 3 N CN cimetidina (primer anti H2 con utilidad terapéutica) 61 Diseño racional para el descubrimiento de nuevos fármacos tiourea NH2 HN Bioisostería H N NH2 S NH2 N histamina HN N NH Guanilhistamina Ensayo de más de 200 compuestos HN N NH agonista parcial mayor carácter antagonista Primer agonista parcial 62 Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C Estudio de los análogos A, B y C Modelo de interacción de la guanilhistamina y el análogo de tiourea sobre el receptor H2 Grupo guanidina y tiourea interaccionan con el carboxilato de una zona accesoria del receptor mediante un enlace iónico Cambio conformacional del receptor H2 a un estado inactivo 63 Farmacomodulación de la guanilhistamina Necesidad de dos grupos amino 64 Búsqueda de grupos funcionales capaces de bloquear el receptor H2 H N HN S NH2 N NH N NH guanilhistamina N H NH2 H N N NH H N CH 3 S burimamida SFK 91581 Primer antagonista Antagonista puro Introducción de elementos en la cadena lateral para aproximar el pH al de la histamina H3C S HN N metiamida H N H N CH 3 S agranulocitosis y daño renal agudo H3C S HN N H N H N CH 3 N CN cimetidina (primer anti H2 con utilidad terapéutica) 65 Antihistamínicos H2 de segunda generación: naturaleza no imidazólica H3C CH3 N NO2 O S N H N H N N CH3 H2N Ranitidina S S H N N N S NH2 NH2 SO2NH2 Famotidina H N CH 3 N Nizatidina S H N NO2 N CH3 CH3 66
