Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®) Versión

Instituto Nacional del Cáncer
de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.
Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®)
Versión Profesional De Salud
Actualizado: 17 de marzo de 2014
Índice
Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal
Datos epidemiológicos
Presentación clínica y evaluación diagnóstica
Características patológicas y genético moleculares
Evaluación del riesgo y pronóstico
Supervivencia
Seguimiento
Sumario relacionado
Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal
Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal
Definiciones TNM (para TEGI en todos los sitios)
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Terapia quirúrgica
Quimioterapia
Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa
Dosis farmacológica y esquema de administración
Respuesta a los inhibidores de la cinasa
Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones
Tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables
Ensayos clínicos en curso
Tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables
Ensayos clínicos en curso
Tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes
Ensayos clínicos en curso
Tumores de estroma gastrointestinal resistentes o refractarios al tratamiento
Ensayos clínicos en curso
Modificaciones a este sumario (03/17/2014)
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Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal
Datos epidemiológicos
Aunque comprenden menos de 1% de todos los tumores gastrointestinales (GI), los tumores de estroma
gastrointestinal (TEGI) son los tumores mesenquimatosos más comunes del aparato digestivo (AD).[1] Se
ha calculado que hay entre 3.300 y 6.000 casos nuevos de TEGI por año en los Estados Unidos.[2] En un
estudio sustentado en los datos del registro Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), se halló
que la incidencia anual ajustada por edad de TEGI en los Estados Unidos fue de 6,8 por millón desde 1992
a 2000.[3] Sin embargo, no se conoce la verdadera incidencia, en parte porque muchos tumores no se
sometieron a prueba para la característica mutación genética del KIT o las mutaciones genéticas del
receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA). Además, son comunes en la
población general los TEGI pequeños, indolentes y de solo unos pocos milímetros de diámetro, y no se
incluyen en los registros de cáncer.[4,5] La distribución de los TEGI es uniforme en todos los grupos
geográficos y étnicos, y ellos afectan igualmente a hombres como a mujeres. En la mayoría de los pacientes
se presentan entre los 50 y los 80 años de edad.[6] La vasta mayoría de TEGI son esporádicos, pero hay
formas familiares poco frecuentes que se relacionan con mutaciones hereditarias características en el gen
KIT (o, rara vez, en genes de la deshidrogenasa de succinato en el caso del síndrome de Carney-Stratakis).
Los TEGI familiares se pueden presentar como tumores primarios múltiples.
Presentación clínica y evaluación diagnóstica
Los TEGI se pueden presentar en cualquier lugar del aparato digestivo, pero más a menudo se encuentran
en el estómago o el intestino delgado. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging
Manual enumera las siguientes distribuciones aproximadas:[7]
Estómago (60%).
Intestino delgado (30%).
Recto (3%).
Colon (1 a 2%).
Esófago (<1%).
Epiplón/mesenterio (poco frecuente).
Los tumores del estroma
gastrointestinal (TEGI) se pueden
encontrar en cualquier lugar del tracto
gastrointestinal o cerca de este.
Con menor frecuencia, los TEGI pueden aparecer en el apéndice, la vesícula biliar, el páncreas, el
retroperitoneo y los tejidos paravaginales y periprostáticos.[8] Aproximadamente, de 20 a 25% de los
TEGI gástricos y de 40 a 50% de los TEGI del intestino delgado son clínicamente invasores.[9,10] Se
calculó que aproximadamente de 10 a 25% de los pacientes se presentan con enfermedad metastásica.
[9,11]
La presentación clínica de los pacientes de TEGI varía según la localización anatómica del tumor, su
tamaño y grado de malignidad.[12] La presentación más común de los TEGI es la hemorragia digestiva,
que puede ser aguda (melena o hematemesis) o crónica, y resulta en anemia.[10]
Los pacientes de TEGI también se pueden presentar con los siguientes problemas:
Dolor agudo en el abdomen a causa de la rotura del tumor.
Obstrucción GI.
Dolor semejante al de la apendicitis.
Otros síntomas clínicos son los siguientes:
Fatiga.
Disfagia.
Saciedad.
Las lesiones más pequeñas pueden ser hallazgos casuales durante una cirugía, estudios radiológicos o una
endoscopia. Se desconoce la evolución natural de estos tumores incidentales y la frecuencia del avance a
una enfermedad sintomática. Puede haber un reservorio sustancial de TEGI que no evolucionan a los
estadios sintomáticos. Por ejemplo, en una serie de 98 autopsias sistemáticas consecutivas de adultos que
murieron por causas no relacionadas, se revelaron tumores gástricos excesivamente reconocibles (1 a 6
mm) que se diagnosticaron histológicamente como TEGI en 22,5% de casos.[5] Se contó con suficiente
ADN como para realizar un análisis de 26 pacientes, que reveló que 13 pacientes tenían mutaciones en el
exón 11 del KIT y uno en el PDGFRA.
En un estudio retrospectivo de 200 casos de TEGI, las manifestaciones clínicas típicas de una neoplasia
maligna incluyeron metástasis en el hígado o diseminación en el interior de la cavidad abdominal. No fue
habitual el compromiso de los ganglios linfáticos y la diseminación hasta los pulmones u otros sitios fuera
del abdomen.[11] La enfermedad avanzada se puede relacionar con metástasis hasta sitios distantes,
incluso el pulmón o el hueso. Las metástasis en el cerebro son poco frecuentes.[2]
Se debe tomar en cuenta un TEGI cuando se realiza el diagnóstico diferencial de cualquier neoplasia
maligna no epitelial intraabdominal. Las intervenciones diagnósticas pueden incluir los siguientes
procedimientos:[12]
Tomografía computarizada (TC).
Imágenes por resonancia magnética (IRM).
Endoscopía GI superior.
Las pruebas que pueden ser útiles para la estadificación son las siguientes:
18TEP-FDG (tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa).
TC.
Para la detección de un TEGI en el aparato digestivo superior, resulta útil la ecografía endoscópica con
biopsia por aspiración con aguja fina porque la mayoría de los tumores surgen debajo de la capa de
mucosa y crecen de manera endofítica.[12-14]
Debido a que la metástasis ganglionar es tan poco frecuente (es decir, un verdadero TEGI es virtualmente
inaudito según el AJCC Cancer Staging Manual [7]), hay un acuerdo general de que no es necesaria la
disección ganglionar.
Características patológicas y genético moleculares
El TEGI, que surge normalmente dentro de la pared muscular del aparato digestivo, varía en tamaño de
menos de 1 cm a más de 40 cm, con un tamaño promedio de aproximadamente 5 cm cuando se
diagnostica clínicamente.[2] Un TEGI pequeño puede formar masas subserosas sólidas, intramurales o,
con menor frecuencia, masas intraluminales polipoides. Los tumores grandes tienden a formar masas
externas adheridas a la superficie exterior del intestino que afectan las capas musculares.[2] La morfología
de los TEGI es muy variada; los tumores se componen de los siguientes tipos de células:[8]
Células fusiformes (70%).
Células epitelioides (20%).
Células fusiformes y epitelioides mixtas (10%).
Los TEGI abarcan un continuo amplio de modelos histológicos que varía desde tumores de aspecto blando
con actividad mitótica muy baja (que anteriormente se denominaban a menudo leiomiomas) a modelos de
aspecto muy dinámico (que anteriormente se denominaban a menudo leiomiosarcomas).[7] Se podrían
originar en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus células precursoras similares a las células madre,
aunque esto no es seguro.[15,16]
El marcador que más se utiliza para los TEGI es el antígeno CD117, un marcador expresado por las CIC.
Aproximadamente 95% de los TEGI son positivos para el antígeno CD117, un epítope del receptor KIT de
la tirosina cinasa.[2,9] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas del CD117 no son específicas
para el TEGI, porque se presenta una reactividad débil con otras neoplasias mesenquimatosas; en
consecuencia, es indispensable un examen morfológico y el uso de otras inmunotinciones para los casos
difíciles.[17] Además, puede aparecer una tinción falso positiva de CD117 si se usan técnicas de
recuperación de antígenos en el laboratorio de patología para mejorar la expresión del marcador.[18]
Debido a un espectro morfológico relativamente amplio, el diagnóstico diferencial de TEGI incluye varias
neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas que se presentan en el abdomen, incluso las
siguientes:[8]
Leiomioma.
Leiomiosarcoma.
Schwannoma.
Tumor maligno de la vaina del nervio periférico.
Tumor fibroso solitario.
Tumor miofibroblástico inflamatorio.
Fibromatosis.
Sarcoma sinovial.
Tumores neuroendocrinos (carcinoide y de células de los islotes).
Tumor glómico gástrico.
Mesotelioma maligno.
Angiosarcoma.
Carcinoma sarcomatoide.
Aproximadamente 85% de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores de
tirosina cinasa: KIT o PDGFRA (receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas).[2,10] La
activación constitutiva de cualquiera de estos receptores de la tirosina cinasa desempeña una función
central en la patogénesis de los TEGI.[15,19] Los tumores de tipo silvestre, sin mutaciones detectables en
KIT o PDGFRA representan de 12 a 15% de todos los TEGI. Menos de 5% de los TEGI se presentan en el
entorno de las enfermedades sindrómicas, como la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el síndrome de la
tríada de Carney y otras enfermedades familiares.[2,20-22] La identificación correcta de un TEGI es muy
importante porque se dispone de específicas terapias moleculares dirigidas con inhibidores de la tirosina
cinasa (ITC) del KIT y el PDGFRA, como el mesilato de imatinib o, en el caso de un TEGI resistente al
imatinib, el malato de sunitinib.[1,10,17]
Evaluación del riesgo y pronóstico
En el momento de la presentación clínica, el pronóstico parece estar influido por acontecimientos
genéticos diferentes a las mutaciones de la cinasa, aunque una mutación particular de la cinasa puede
ayudar a definir el curso clínico inicial de un TEGI. Basadas en estudios retrospectivos desde los períodos
que precedieron al uso clínico de los inhibidores de la cinasa, las recomendaciones actuales para la
evaluación del riesgo de avance de un TEGI primario recién diagnosticado depende de tres parámetros
(ver 1):[2,23-26]
Índice mitótico (mitosis por 50 campos de alta potencia).
Tamaño del tumor.
Localización del tumor.
Cuadro 1. Estratificación del riesgo de TEGI primario mediante índice mitótico,
tamaño del tumor y ubicación del tumora
Ampliar
Índice mitótico,
cpa
Tamaño, cm
Sitio y riesgo de enfermedad evolutiva (%)
Gástrico
≤5 por 50
>5 por 50
Duodeno
Jejuno/íleo
Recto
≤2
Ninguno (0)
Ninguno (0)
Ninguno (0)
Ninguno (0)
>2 ≤5
Muy bajo (1.9)
Bajo (4.3)
Bajo (8.3)
Bajo (8.5)
>5 ≤10
Bajo (3.6)
Moderado (24)
(Datos
insuficientes)
(Datos
insuficientes)
>10
Moderado (10)
Alto (52)
Alto (34)
Alto (57)
≤2
Ninguno
Altob
(Datos
insuficientes)
Alto (54)
>2 ≤5
Moderado (16)
Alto (73)
Alto (50)
Alto (52)
>5 ≤10
Alto (55)
Alto (85)
(Datos
insuficientes)
(Datos
insuficientes)
>10
Alto (86)
Alto (90)
Alto (86)
Alto (7)
TEGI = tumores de estroma gastrointestinal; cpa = campo de potencia alta, evaluado desde un área que en la detección inicial
parece tener la actividad mitótica más alta.
aRevisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducida con permiso de ANNUAL REVIEWS, INC., en
el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[2]
bNúmero pequeño de casos.
Supervivencia
En comparación con otros sarcomas intraabdominales, la supervivencia de los pacientes de TEGI después
de la cirugía sola es favorable.[27] En un estudio retrospectivo que incluyó a 200 pacientes tratados antes
del uso de ITC, la tasa de supervivencia específica para la enfermedad de los pacientes con TEGI primario
sometidos a una resección completa de la enfermedad macroscópica (N = 80) fue de 54%, con la
supervivencia pronosticada por el tamaño del tumor; la supervivencia general específica para la
enfermedad a los 5 años fue de 35%.[11] Otros estudios, también anteriores al uso de ITC notificaron tasas
de supervivencia a 5 años de 40 a 63% para pacientes sometidos a una resección completa del TEGI.
En un estudio retrospectivo de 200 pacientes citados en el Cuadro 1 presentado más arriba, 7% de ellos
sufrieron una recaída local aislada y 47% tenían metástasis.[11] Habitualmente, el sitio de recaída de un
TEGI es intraabdominal, compromete el peritoneo o el hígado; las recidivas locales auténticas son poco
comunes y, normalmente, hay una recidiva intraperitoneal generalizada que no se puede detectar
mediante técnicas de imaginología.[27] La mediana de supervivencia específica para la enfermedad de
pacientes con TEGI metastásico (N = 94) fue de 19 meses.[11] En un estudio retrospectivo que incluyó a
119 pacientes con TEGI metastásico, se encontró que una vez que el TEGI hace metástasis, el genotipo de
la cinasa no fue un factor para la supervivencia general.[28]
La mediana del tiempo hasta la recidiva para pacientes que reciben imatinib es de 2 años.[27]
Seguimiento
Las pruebas más apropiadas y la frecuencia de estas pruebas para determinar una enfermedad metastásica
o recidivante en pacientes sometidos a resección de un TEGI no están bien definidas debido a que se
desconoce el efecto de las estrategias de seguimiento en los desenlaces clínicos. En consecuencia, las
recomendaciones para el seguimiento se basan en el dictamen pericial y el juicio clínico que tienen en
cuenta el sitio, el tamaño y el índice mitótico del tumor. Para los pacientes tratados quirúrgicamente con
enfermedad localizada, los esquemas rutinarios de seguimiento pueden diferir según las instituciones y
pueden depender del estado de riesgo del tumor.[18] Se puede realizar una TC abdominal o pélvica cada 3
a 6 meses, pero las lesiones de riesgo muy bajo pueden no necesitar de pruebas de seguimiento de rutina.
[18]
La TC o la 18TEP-FDG se usan para vigilar los efectos terapéuticos en pacientes sometidos a terapia
sistémica por una enfermedad inoperable, metastásica o recidivante.[27] La 18TEP-FDG también puede
ser útil para detectar resistencia a un ITC. Si se emplea la 18TEP-FDG para vigilar la terapia con un ITC, a
menudo se realiza una 18TEP-FDG para determinar el valor inicial antes de administrar un inhibidor de la
tirosina cinasa. Dado que las pruebas con imaginología de la 18TEP-FDG pueden detectar la actividad del
imatinib en un TEGI mucho más temprano que una exploración con imágenes por TC, la imaginología de
un TEGI con 18TEP-FDG puede ser una modalidad diagnóstica útil para la evaluación muy temprana de la
respuesta a la terapia con imatinib: una disminución en la avidez del tumor ya se puede detectar 24 horas
después de una sola dosis de imatinib.[12]
Sumario relacionado
Para mayor información acerca de los tumores de estroma gastrointestinal en niños, consultar la sección
sobre Cánceres abdominales del sumario del PDQ sobre Cánceres poco comunes en la niñez.
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Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal
Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) parecen originarse en células intersticiales de Cajal (CIC)
o en sus células precursoras similares a las células madre.[1,2] Las CIC son similares a marcapasos
intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células de músculo liso que
regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[3,4] Las CIC positivas para
KIT y las dependientes de KIT se localizan alrededor del plexo mientérico y la muscularis propria en todo
el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y
convertirse en células de músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[5]
Aproximadamente 95% de los TEGI son positivos para el antígeno CD117, un epítope del receptor KIT de
la tirosina cinasa expresado por las CIC.[6] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas del
CD117 no son específicas para el TEGI, porque se presenta reactividad débil con otras neoplasias
mesenquimatosas. En consecuencia, la inmunotinción del CD117 de tumores se debe interpretar
cautelosamente en el contexto de otros marcadores inmunitarios, la ubicación anatómica y la morfología
del tumor para diferenciar los TEGI de otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[6]
La tinción inmunohistoquímica de la proteína cinasa C θ y DOG1 puede ayudar a distinguir un TEGI de
otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que son negativos para KIT.[6-9] La DOG1
(descubierta en un TEGI 1), es una proteína cuya función se desconoce y que se expresa firmemente en los
TEGI y rara vez en otros tumores de tejido blando.[9]
Aproximadamente 85% de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores de la
tirosina cinasa: KIT o receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).[6] La
activación constitutiva de cualquiera de estos dos receptores de tirosina cinasa desempeña una función
central en la patogénesis de los TEGI.[1,10] La identificación adecuada de un TEGI mediante
genotipificación es muy importante debido a la disponibilidad de una terapia molecular dirigida con
inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) KIT/PDGFR como el mesilato imatinib o, en el caso de TEGI
resistentes al imatinib, el malato de sunitinib.[11-13]
Los TEGI pueden pertenecer a uno o más de los siguientes subgrupos:
TEGI con mutaciones en el KIT. Aproximadamente 80% de todos los TEGI contienen una
mutación en el receptor KIT de tirosina cinasa que resulta en una activación constitutiva de la
proteína.[6] El gen KIT mapea a 4q12-13, en la vecindad de genes que codifican el receptor PDGFRA
de la tirosina cinasa y el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (R2FCEV).[14] En
el caso de los TEGI, se observaron mutaciones en cinco exones diferentes de KIT: exón 11 (67%),
exón 9 (10%) y exones 8, 13 y 17 (3%).[6,12] Normalmente, los TEGI son heterocigóticos para una
mutación particular, pero la pérdida del alelo restante del KIT de tipo silvestre se presenta en
aproximadamente 8 a 15% de tumores y se puede relacionar con un avance maligno.[12,15,16] Las
variantes de mutación de KIT presentan distribuciones anatómicas diferenciadas: exón 8 (intestino
delgado), exón 9 (intestino delgado, colon) y exones 11, 13 y 17 (todos los sitios).[6] Los tumores de
KIT mutante expresan la proteína cinasa C θ y DOG1, una característica distintiva de tumores
mesenquimatosos.[8,9,17]
TEGI con mutaciones en el KPDGFRA. Aproximadamente 5 a 8% de los TEGI hospedan una
mutación en el PDGFRA, un elemento homólogo cercano a KIT con similares dominios
extracelulares y citoplasmáticos.[10] Un TEGI con mutaciones en PDGFRA puede diferir de un
TEGI con mutaciones en KIT de algunas de maneras, incluso una predilección marcada por el
estómago, morfología epitelioide, estroma mixoide, pleomorfismo nuclear y expresión variable del
CD117.[17-22] Del mismo modo que un TEGI con mutaciones en el KIT, los tumores con mutaciones
en el PDGFRA expresan la proteína cinasa C θ y DOG1.[8,9,18]
TEGI de tipo silvestre. Los TEGI de tipo silvestre comprenden aproximadamente 12 a 15% de
todos los TEGI. En estos tumores se identificaron mutaciones no detectables ya sea en el KIT o el
PDGFRA, aunque el KIT todavía se fosforila. En el caso de estos tumores, no hay una relación
particular con una localización anatómica o un desenlace clínico.[6]
TEGI negativo para KIT. En aproximadamente 5% de los TEGI, el resultado del estudio
inmunohistoquímico (IHQ) para el CD117 es completamente negativo o dudoso; en estos casos, un
estudio IHQ puede carecer de suficiente sensibilidad como para detectar pequeñas cantidades de
una cinasa mutante.[6] Aproximadamente 30% de estos tumores hospedan mutaciones genéticas
del PDGFRA, mientras que más de la mitad tienen mutaciones en el KIT.[6,18,19,22]
Síndromes de TEGI. En los adultos, los TEGI sindrómicos se relacionaron con la
neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la tríada de Carney (TEGI epitelioide gástrico, paraganglioma
extrasuprarrenal y condroma pulmonar).[23-25]
Los TEGI relacionados con la NF1 tienen propensión a ser multicéntricos dentro del aparato
digestivo y exhiben morfología de células fusiformes; no hospedan mutaciones de los genes
KIT o PDGFRA. Los TEGI relacionados con la NF1 son normalmente positivos para el
antígeno CD117.[24]
Los TEGI relacionados con la tríada de Carney tienen predominio de morfología epitelioide,
tienden a presentarse en el antro, carecen de las mutaciones genéticas convencionales de KIT
y PDGRFA, y tienden a seguir una evolución lenta.[6,23,25]
TEGI familiar. Hasta el 2008, se identificaron aproximadamente dos docenas de parientes con
mutaciones hereditarias en KIT o PFGFRA. La penetrancia en estos parientes es alta y los miembros
más afectados padecen de uno o más TEGI en la edad madura; sin embargo, los tumores siguen un
curso benigno en muchos pacientes.[6]
TEGI múltiples. Aunque con poca frecuencia, se han observado TEGI múltiples en pacientes de
NF1 y mutaciones genéticas en la línea germinal del KIT.[26] Asimismo, se observaron tumores
esporádicos, sincrónicos y metacrónicos en pacientes sin factores de riesgo identificables en la línea
germinal, lo que indica que todavía no se descubrieron otros genes que predisponen a padecer de
TEGI.[6,26]
Mutaciones secundarias adquiridas durante la terapia con imatinib para TEGI.
Durante el tratamiento con imatinib se puede presentar una enfermedad metastásica con
resistencia farmacológica adquirida, habitualmente como resultado de mutaciones secundarias
resistentes al imatinib en los dominios I y II de la tirosina cinasa KIT o PDGFRA.[16,27-29]
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[PUBMED Abstract]
Información sobre los estadios de los tumores de estroma gastrointestinal
En la séptima edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, apareció
por primera vez un sistema formal de estadificación de los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI).[1]
Dada la limitada disponibilidad de pruebas para descubrir mutaciones, el estado mutacional no se incluye
en el sistema de la AJCC. Además y debido a que el compromiso ganglionar es tan poco frecuente y no se
indica una disección ganglionar, se deberá usar la designación N0/pN0 en ausencia de información sobre
los ganglios regionales. Se hace notar que las decisiones relacionadas con el tratamiento no se pueden
basar estrictamente en el estadio de la enfermedad.[2-4]
Definiciones TNM (para TEGI en todos los sitios)
Este sistema de estadificación de los TEGI es nuevo en la séptima edición del AJCC Cancer Staging
Manual.[1]
Cuadro 2. Tumor primario (T)a
Ampliar
TX
No se puede evaluar el tumor primario.
T0
No hay prueba de un tumor primario.
T1
Tumor de ≤2 cm.
T2
Tumor de >2 cm, pero no >5 cm.
T3
Tumor de >5 cm, pero no >10 cm.
T4
Tumor de >10 cm en su dimensión mayor.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 3. Ganglios linfáticos regionales (N)a
Ampliar
NX
No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0
No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
N1
Metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 4. Metástasis a distancia (M)a
Ampliar
M0
No hay metástasis a distancia.
M1
Metástasis a distancia.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC
Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
Cuadro 5. Estadio anatómico/grupos pronósticosa
Ampliar
TEGI gástrico b
Grupo
T
N
M
Tasa mitótica
Estadio IA
T1 o T2
N0
M0
Baja
Estadio IB
T3
N0
M0
Baja
Estadio II
T1
N0
M0
Alta
T2
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Baja
Estadio IIIA
T3
N0
M0
Alta
Estadio IIIB
T4
N0
M0
Alta
Estadio IV
Cualquier T
N1
M0
Cualquier tasa
Cualquier T
Cualquier N
M1
Cualquier tasa
TEGI en el intestino delgado c
Grupo
T
N
M
Tasa mitótica
Estadio I
T1 o T2
N0
M0
Baja
Estadio II
T3
N0
M0
Baja
Estadio IIIA
T1
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Baja
T2
N0
M0
Alta
T3
N0
M0
Alta
T4
N0
M0
Alta
Cualquier T
N1
M0
Cualquier tasa
Cualquier T
Cualquier N
M1
Cualquier tasa
Estadio IIIB
Estadio IV
TEGI = tumores de estroma gastrointestinal.
aReproducido con permiso del AJCC: Gastrointestinal stromal tumor. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer
Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 181-9.
bTambién se usará para el epiplón.
cTambién se usará para TEGI esofágicos, colorrectales, mesentéricos y peritoneales.
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[PUBMED Abstract]
Aspectos generales de las opciones de tratamiento
El manejo de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) es un esfuerzo
multidisciplinario que incluye una estrecha colaboración entre los patólogos, los oncólogos médicos, los
cirujanos y los expertos en imaginología.[1]
El tratamiento puede incluir cirugía o el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) según el grado de la
enfermedad y la sensibilidad del tumor a los ITC. Aunque la recidiva es común en pacientes con tumores
de riesgo alto (ver 5), la resección completa de tumores localizados se puede relacionar con una
supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] La quimioterapia
estándar no se usa por la insensibilidad de los TEGI a las sustancias quimioterapéuticas.[3-6] La
radioterapia desempeña rara vez un papel en el manejo de los pacientes con TEGI; ocasionalmente se
puede usar para controlar el dolor en pacientes con metástasis hepáticas voluminosas limitadas o con una
única lesión metastásica grande fijada a la pared abdominal o pélvica.[1][Grado de comprobación: 2Div] Si
se necesita cirugía para tumores que miden 2 cm o menos, con un índice mitótico de 5 o menos por 50
campos de alta potencia, es un tema sujeto a polémica. Tales tumores parecen tener tasas bajas de avance
y metástasis,[7] pero las tasas absolutas no se conocen con precisión. La vigilancia con endoscopía es una
opción.
Terapia quirúrgica
Por lo general, la cirugía se utiliza como terapia inicial para los siguientes tipos de pacientes:
1. Aquellos con un TEGI primario en quienes no se comprueba metástasis.
2. Aquellos cuyos tumores son técnicamente resecables, si los riesgos de morbilidad resultan
aceptables.
La meta del tratamiento quirúrgico de los TEGI es la resección macroscópica completa, con una
pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos.[4] Dado que una metástasis en los ganglios
linfáticos es poco frecuente en el caso de los TEGI, no es necesario practicar una linfadenectomía de
ganglios que no están comprometidos clínicamente.
Si bien no se ha realizado un ensayo aleatorizado prospectivo para estudiar el papel de la cirugía
laparoscópica en el manejo de los TEGI, varios estudios que se citan a continuación indican que este
abordaje quirúrgico tiene una función en el tratamiento de tumores gástricos.
En un estudio retrospectivo en el que participaron 33 pacientes con tumores gástricos que oscilaban
en tamaño entre 0,5 cm y 10,5 cm, todos los tumores macroscópicos se pudieron extirpar
exitosamente mediante cirugía laparoscópica, con hospitalizaciones breves y morbilidad baja. No se
observaron recidivas en el momento de un seguimiento medio de 13 meses.[8][Grado de
comprobación: 3iiDii]
En otro estudio retrospectivo de 60 pacientes, las resecciones laparoscópicas o asistidas por
laparoscopía de TEGI que medían entre 2 y 5 cm se relacionaron con una SSE a 5 años de 100%
para los grupos de riesgo muy bajo y bajo, en contraste con una SSE a 5 años de 89,9% para grupos
de riesgo intermedio y alto. No se observaron recidivas locales ni a distancia de tumores de menos
de 4 cm.[9][Grado de comprobación: 3iiDi]
En otro estudio retrospectivo de 50 pacientes, identificados en una base de datos recolectados
prospectivamente, que se sometieron en forma consecutiva a resección laparoscópica o
endolaparoscopía por TEGI gástricos (media del tamaño del tumor = 4,4, cm), 46 (92%) de los
pacientes se hallaban libres de enfermedad en el momento de una media de seguimiento de 36
meses.[10][Grado de comprobación: 3iiDi]
La terapia neoadyuvante con imatinib se puede usar para pacientes con TEGI grandes o TEGI pequeños de
difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. Además, los pacientes con TEGI primarios
localizados que se consideran irresecables se tratan a menudo con imatinib.[4,11]
Quimioterapia
Antes del advenimiento de la terapia molecularmente dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los TEGI
con quimioterapia citotóxica convencional fueron esencialmente fútiles.[1] La extrema resistencia de los
TEGI a la quimioterapia se puede deber, en parte, al aumento de la expresión de la glicoproteína P, el
producto del gen de RMF-1 (resistencia multifarmacológica-1) y de la PRM-1 (proteína de resistencia
multifarmacológica 1), que son bombas de evacuación celular que pueden impedir que las sustancias
quimioterapéuticas alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los TEGI.[1,12]
Hay acuerdo mundial de que la quimioterapia estándar no desempeña ningún papel en el tratamiento
primario de los TEGI.[4-6]
Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa
Los ITC revolucionaron el tratamiento de los TEGI. El ITC mesilato de imatinib se usa como tratamiento
de primera línea de los TEGI irresecables, metastásicos o recidivantes. Aunque las respuestas completas
son poco frecuentes, la gran mayoría de pacientes con un TEGI metastásico o inoperable exhiben una
respuesta parcial o una estabilización de la enfermedad después de empezar con imatinib. Las tasas de
mediana de supervivencia han ido de menos de 2 a más de 5 años después del advenimiento de la terapia
con imatinib.[13]
Para pacientes con un TEGI primario muy grande que no se puede extirpar sin riesgo de una morbilidad
inaceptable, se puede usar la terapia con imatinib neoadyuvante para reducir el volumen del tumor.[11]
Está en estudio una terapia adicional con imatinib adyuvante para determinar si el imatinib reduce la
recidiva, que es común después de la resección de un TEGI primario.[4]
Dado que se notificó que el avance de la enfermedad sigue después de interrumpirse la terapia con
imatinib, los pacientes con enfermedad inoperable o metastásica se tratan a menudo indefinidamente con
un ITC, mientras la enfermedad no evolucione y la tolerancia de los pacientes lo permita.[1,14] En un
ensayo multicéntrico, se asignó al azar a 58 pacientes con TEGI avanzado que tenían estabilizada la
enfermedad después de por lo menos un año de terapia con imatinib a seguir (N = 26) o a descontinuar (N
= 32) el imatinib (con reinstitución para el avance) Ocho y 26 pacientes sufrían avance de la enfermedad
en el momento de una mediana de 18 y 6,1 meses, respectivamente (P < 0,0001). Sin embargo, 24 de los
26 pacientes en el último grupo respondieron nuevamente a la reinstitución del imatinib.[14][Grado de
comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), aparición de resistencia al
imatinib o calidad de vida entre los dos grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA y 1iiC]
Dosis farmacológica y esquema de administración
Un paciente con un TEGI irresecable o metastásico se puede tratar con una dosis inicial de mesilato de
imatinib de 400 gm diarios, con sus efectos terapéuticos vigilados mediante tomografía por emisión de
positrones con 18fluorodesoxiglucosa (18TEP-FDG) o tomografía computarizada. El aumento de la dosis a
400 mg dos veces por día puede ser adecuado para pacientes con enfermedad que avanza, aunque es
improbable que se pueda ayudar a pacientes cuya enfermedad avanza dentro de los dos meses de iniciarse
la terapia con imatinib.[4,15-17] Una dosis inicial de 800 mg diarios puede ser adecuada para pacientes
con TEGI que hospedan mutaciones en el exón 9 del KIT.[18] La resistencia al imatinib puede ser
primaria, con un avance rápido de la enfermedad a pesar de un aumento de la dosis imatinib, aunque esto
parece ocurrir en menos de 20% de los pacientes; algunos investigadores han especulado que un TEGI con
resistencia primaria al imatinib tiene mutaciones en otras vías oncógenas de señalización que no incluyen
al KIT.[1,19,20]
La mayoría de los pacientes tratados con imatinib en última instancia experimentan un avance de la
enfermedad después de una respuesta inicial debido a la aparición de una resistencia diferida al imatinib.
En la mayoría de los casos, la resistencia diferida se relaciona con mutaciones secundarias en otra porción
de la secuencia codificante de KIT.[20,21]
El ITC malato de sunitinib oral se administra generalmente a los pacientes con enfermedad irresecable
que avanza con imatinib en dosis más altas; sin embargo, algunas personas con avance localizado pueden
ser aptas para una resección.[22] Menos específico que el imatinib, el sunitinib inhibe los receptores del
factor del crecimiento endotelial vascular (RFCEV 1-3), la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), el
receptor 1 del factor estimulante de colonias (R1-FEC) y al RET, así como al KIT y al PDGFR, y muestra
actividad antiangiogénica.[23-25] Están en etapa de desarrollo algunas otras terapias dirigidas para el
tratamiento de los TEGI, incluso una variedad de otros inhibidores de la cinasa, inhibidores de la proteína
de choque térmico 90 (Hsp90) como IPI-504, el inhibidor de mTOR RAD001 e inhibidores de la histona
deacetilasa.[3,26]
El tratamiento con imatinib o sunitinib se puede continuar por tanto tiempo como el paciente parezca
obtener un beneficio clínico o su enfermedad permanezca estable.[4]
Respuesta a los inhibidores de la cinasa
El análisis mutacional de KIT y PDGFRA puede ayudar a predecir las respuestas a los inhibidores de la
cinasa de los pacientes con un TEGI irresecable, metastásico o recidivante sometidos a terapia con ITC
selectivos.[18,27-30] Sin embargo, los datos son preliminares y el análisis mutacional para tomar
decisiones de tratamiento no es rutinario. Actualmente, no hay datos probatorios de que las decisiones de
tratamiento con base en el análisis mutacional mejoren la SG. En cuatro ensayos con 768 pacientes y dosis
imatinib de 400 a 800 mg por día, se correlacionaron los genotipos tumorales y respuestas objetivas
completas y parciales (ver Cuadro 6).[3] Para estos 768 TEGI genotipificados, la respuesta objetiva para el
exón 11 mutante del KIT, el exón 9 mutante de KIT y el TEGI de tipo silvestre (sin mutación en KIT o
PDGFRA) fue de 71, 38 y 28% (promedio ponderado), respectivamente. Las tasas de resistencia primaria
al imatinib fueron de 5, 16 y 23 %, respectivamente.
Cuadro 6. Relación entre el genotipo de tirosina cinasa y la respuesta al imatiniba
Ampliar
Participantes en el
Ensayo European de
fase I/IIb, % (n) [31]
Ensayo B-2222 de
fase IIc, % (n) [32]
Ensayo
European/Australasian
de fase IIId, % (n) [18]
Ensayo North
American CLB80004 de fase IIIe, %
(n) [33]
(N = 37)
(N = 127)
(N= 377)
(N = 324)
estudio
Respuesta objetivaf
Exón 11 de KIT
83 (24)
83g (85)
70g (248)
67g (211)
Exón 9 de KIT
25 (4)
48 (23)
35 (58)
40 (25)
Tipo silvestre
33 (6)
0 (9)
25 (52)
39 (33)
Exón 11 de KIT
4
5
3
SN
Exón 9 de KIT
0
17
17
SN
Tipo silvestre
33
56
19
SN
Enfermedad en
avance
N = número de la muestra; número de observaciones; SN = sin notificación.
aRevisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducido con permiso de ANNUAL REVIEWS, INC., en
el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[3]
b[Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii, 1iiDiv (fase I) y 2A; 2Div (fase II)
c[Grado de comprobación: 1iiDiv]
d[Grado de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
e[Grado de comprobación: 1iiDiv]
fDefinido como respuesta completa o parcial según los criterio del Southwest Oncology Group (SWOG) para B-2222 o RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) para todos los otros ensayos; excluye a los pacientes que no se pueden evaluar.
gDiferencia estadísticamente significativa comparada para los grupos de exón 9 de KIT y tipo silvestre (sin mutación en KIT ni
PDGFRA).
El genotipo de cinasa parece correlacionarse con la supervivencia sin avance (SSA) y la SG. Se notificó que
la mediana del período de tiempo hasta el avance (PTA) del tumor para pacientes cuyo tumor hospeda una
mutación en el exón 11 de KIT fue 1 año más larga que la mediana de PTA de los pacientes cuyos tumores
tienen un genotipo de cinasa con una mutación en el exón 9 del KIT o un genotipo silvestre de la cinasa; se
notificó un beneficio similar para la SG de los pacientes con mutaciones en el exón 11 del KIT frente a los
otros subconjuntos de genotipos.[3] En un análisis de subconjunto del ensayo European/Australasian de
fase III, se halló que la SSA de pacientes de TEGI con mutaciones en el exón 9 del KIT fue
significativamente mejor cuando se trató a los pacientes con 800 mg diarios de imatinib en comparación
con 400 mg diarios (P = 0,0013), con una reducción del riesgo relativo de 61%.[18][Grado de
comprobación: 1iiDiii] En consecuencia, algunos —pero no todos— los expertos en el tratamiento de TEGI
recomiendan la tipificación y selección de dosis con base en la presencia o ausencia de una mutación en el
exón 9 de KIT.[3,4]
Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones
Entre las toxicidades más comunes relacionadas con la terapia de imatinib, todas las cuales pueden
mejorar con un tratamiento prolongado, se incluyen las siguientes:[5,16,17,34,35]
Retención de líquidos (edema periorbitario o edema periférico; ocasionalmente, derrame pleural o
ascitis).
Diarrea.
Náuseas (se pueden reducir si se toma el fármaco con alimentos).
Fatiga.
Calambres musculares.
Dolor abdominal.
Exantemas.
Anemia leve (macrocítica).
Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar los sumarios
del PDQ sobre Linfedema [edema], Complicaciones gastrointestinales [diarrhea], Náuseas y vómitos,
Fatiga [fatiga y anemia], y Dolor.
Se puede considerar el tratamiento con sunitinib para pacientes con efectos secundarios potencialmente
mortales provocados por el imatinib que no se pueden tratar con cuidados de apoyo intensivos.[4] Entre
los efectos secundarios más comunes provocados por el sunitinib, se incluyen los siguientes:[22,36]
Fatiga.
Náuseas y vómitos.
Anemia.
Neutropenia.
Diarrea.
Dolor abdominal.
Mucositis.
Anorexia.
Descoloración de la piel o el pelo.
Hipotiroidismo (generalmente se recomienda la vigilancia de la función tiroidea con HET para
detectar el hipotiroidismo subclínico).
(Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar la sección
sobre anorexia en el sumario del PDQ sobre La nutrición en el tratamiento del cáncer [anorexia]).
Entre las toxicidades menos frecuentes, se incluyen hemorragia, fiebre y síndrome de mano-pie.[22]
La terapia con sunitinib también puede resultar cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de un ensayo de
fase I/II que estudia la eficacia del sunitinib para tratar TEGI metastásicos resistentes al imatinib, 8% de
los 75 pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib experimentaron insuficiencia cardíaca
congestiva, mientras que 47% sufrieron de hipertensión (>150 por 100 mm de Hg); las reducciones de la
fracción de expulsión ventricular izquierda fueron de por lo menos 10% en 28% de los pacientes.[37]
[Grado de comprobación: 3iiB]
Algunos otros medicamentos y ciertos jugos de fruta (por ejemplo, jugos de pomelo y de granada) pueden
alterar las concentraciones plasmáticas de imatinib o sunitinib al inducir o inhibir la isoenzima 3A4 del
citocromo P450 (CYP450 3A4), que es la enzima principal que participa en el metabolismo de estos ITC.
[4,38-42] Para los pacientes tratados con fármacos que afectan las concentraciones de que CYP450 3A4,
puede ser necesario modificar la dosis de los ITC o sustituirlos con fármacos que no afecten la CYP450
3A4.
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Tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables
Entre los principios generales para la terapia quirúrgica de los tumores de estroma gastrointestinal
(TEGI), se incluyen los siguientes:
1. Todos los TEGI de 2 cm o más normalmente se resecan; el manejo de un TEGI menor de 2 cm que
se encuentra casualmente permanece como tema de polémica. No hay pruebas de que los pacientes
se deben someter a una nueva escisión en casos en los que se logra una resección completa de toda
la enfermedad macroscópica, pero en los que se observan márgenes positivos bajo un microscopio.
Para estos pacientes, la conducta expectante y el imatinib adyuvante pueden resultar apropiados.
[1,2] En general, un TEGI de 5 cm o menos se puede extraer mediante resección en cuña
laparoscópica. Dado que los TEGI afectan con poca frecuencia los ganglios linfáticos
locorregionales, rara vez se indica una resección extensa de ganglios linfáticos o una resección.
Como estos tumores pueden tener pseudocápsulas frágiles, se debe tenerse cuidado para evitar
romper la pseudocápsula durante la cirugía, que podría resultar en una diseminación peritoneal.
2. Está bajo investigación la terapia con imatinib adyuvante posoperatorio para pacientes con
enfermedad localizada completamente resecada. En términos de riesgo de recaída y muerte después
de una resección quirúrgica, esta es una población muy heterogénea (consultar el 6). Según el
recuento mitótico, el tamaño y el sitio del tumor, el riesgo de recaída después de una resección
macroscópica completa puede ser considerable. Los resultados de dos ensayos indican que el
imatinib adyuvante reduce la recidiva después de la resección completa de un TEGI primario
localizado.[3,4] Sin embargo, no está claro si las mejoras en la recidiva con la terapia adyuvante se
traducirá en un aumento de la supervivencia. Además, se desconoce la duración óptima de la
administración de imatinib adyuvante.
En un estudio multicéntrico, no enmascarado, de fase II de un solo grupo (ACOSOG-Z9000), los
pacientes se sometieron a resección macrocítica completa de un TEGI primario que expresaba KIT y
que tenía un riesgo alto de recidiva (tamaño del tumor de >10 cm, ruptura del tumor o <5 de
metástasis peritoneales) y recibieron una dosis diaria de imatinib durante un año. Ciento siete
pacientes con TEGI gástrico (50%) e intestinal (42%) y una mediana de tamaño del tumor de 13 cm
fueron evaluables con una mediana de seguimiento de 4 años. Las tasas de supervivencia general
(SG) a 1, 2 y 3 años fueron de 99, 97 y 97%, respectivamente, mientras que las tasas de
supervivencia sin recidiva (SSR) a 1, 2 y 3 años fueron de 94, 73 y 61%, respectivamente.[4][Grado
de comprobación: 3iiiDiii]
En un ensayo aleatorizado, doble ciego de fase III ya completado, (ACOSOG-Z9001), 713 pacientes
que se sometieron a una resección macrocítica completa de un TEGI primario que medía por lo
menos 3 cm y expresaba KIT se trataron durante un año con imatinib (400 mg diarios) o con un
placebo.[3] El criterio primario original de valoración fue la SG. Sin embargo, cuando la tasa de
mortalidad general por TEGI resultó baja como consecuencia de la eficacia del imatinib para la
enfermedad avanzada o recidivante, los investigadores cambiaron el criterio de valoración a SSR. El
ensayo posteriormente se interrumpió temprano debido a un análisis interino que mostró que los
pacientes asignados al grupo de imatinib presentaron una SSR a 1 año de 98%, mientras que
quienes se asignaron al grupo de placebo tuvieron una SSR a 1 año de 83% (CRI general = 0,35;
intervalo de confianza (IC) de 95%, 0,22–0,53; P < 0,0001). Como la calidad de vida (CV) no se
midió en el estudio, no quedó claro si la SSR diferida se tradujo en una mejor CV para el paciente.
No se observó diferencia en la SG entre los dos grupos, posiblemente debido a un período de
seguimiento bastante corto y al diseño cruzado del estudio.[3][Grado de comprobación: 1iDii]
Durante el transcurso del ensayo, a los 48 meses, se registraron cinco muertes entre los 359
pacientes originalmente asignados al grupo de imatinib (alrededor de 1%) y 8 muertes entre los 354
pacientes originalmente asignados al grupo de placebo (alrededor de 2%) (P = 0,47). Es posible que
el imatinib simplemente demoró las recidivas que pudieron tratarse igualmente bien en el momento
de la recaída de aquellos pacientes cuyos tumores recidivan. En efecto, las curvas de SSR parece que
convergen después de cerca de 30 meses del seguimiento. La pregunta de si la SSR se traducirá en
una mejor SG podría responderse en un ensayo en curso del Intergroup (EORTC-62024) en el que
los pacientes se asignan al azar a dos años de imatinib adyuvante o a observación, con la SG como
criterio principal de valoración.
Dadas las incertidumbres actuales acerca de la repercusión general del imatinib adyuvante, es
importante que la toma de decisiones se comparta con el paciente. Ya que el costo de la
administración de imatinib durante un año o más puede ser elevado, el conocimiento acerca de lo
que el paciente puede tener que pagar de su bolsillo puede ayudar a moldear la discusión.[5]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que
están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés gastrointestinal stromal
tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos
que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán
disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Bibliografía
1. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients
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4. DeMatteo RP, Owzar K, Antonescu CR, et al.: Efficacy of adjuvant imatinib mesylate following
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recurrence: the U.S. Intergroup phase II trial ACOSOG Z9000. [Abstract] American Society of
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5. Kelley RK, Venook AP: Nonadherence to imatinib during an economic downturn. N Engl J Med 363
(6): 596-8, 2010. [PUBMED Abstract]
Tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables
La terapia con imatinib neoadyuvante está bajo evaluación. Se puede usar para pacientes con tumores de
estroma gastrointestinal (TEGI) muy grandes o TEGI pequeños precariamente localizados (considerados
irresecables sin el riesgo de una morbilidad inadmisible o déficit funcional) hasta que la terapia quirúrgica
sea factible, que puede tomar entre 6 y 12 meses.[1,2] No hay ningún ensayo controlado que aborde los
beneficios del imatinib en este entorno, de manera que la repercusión del imatinib neoadyuvante sobre la
supervivencia general (SG) está poco clara. Incluso la tasa de conversión de irresecabilidad a resecabilidad
con la terapia neoadyuvante está mal definida. Por consiguiente, cualquier ventaja de la terapia
neoadyuvante es teórica por el momento.
El análisis mutacional puede ayudar a descartar las mutaciones no sensibles antes de la terapia de
citorreducción con imatinib o a determinar si un tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT, que
exige posiblemente un aumento de la dosificación inicial de imatinib.[1,3] El seguimiento se realiza a
intervalos cercanos, posiblemente con tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa
(18TEP-FDG), para evaluar la respuesta a la terapia.[1,4]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que
están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés gastrointestinal stromal
tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos
que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán
disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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1. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients
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Abstract]
Tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes
El tratamiento primario de pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) metastásicos o
recidivantes incluye tratamiento médico con un inhibidor de la tirosina cinasa (ITC); en casos
seleccionados, se puede agregar terapia quirúrgica. Los pacientes con tumores metastásicos o recidivantes
que no responden a estas medidas pueden ser aptos para participar en ensayos clínicos.
1. La terapia con imatinib es el estándar para los pacientes con la enfermedad metastásica o
recidivante. La dosis inicial puede oscilar entre 400 y 600 mg diarios, salvo para los pacientes con
tumores que contienen mutaciones en el exón 9 de KIT, que pueden recibir 800 mg diarios.[1] La
respuesta se evalúa mediante tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética
(IRM) o tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa (18TEP-FDG).[2-6]
Habitualmente el tratamiento continúa indefinidamente si la enfermedad no avanza ni la toxicidad
no es inaceptable.[3,7]
En un ensayo aleatorizado de fase III con 746 pacientes con TEGI avanzados incurables (CLB80004), una dosis más alta de tratamiento de 800 mg diarios de imatinib no demostró ninguna
ventaja sobre la dosis más baja de tratamiento de 400 mg diarios de imatinib como terapia
sistémica primaria; no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de
respuesta objetiva, supervivencia sin avance (SSA) o supervivencia general (SG).[8][Grados de
comprobación: 1iiA; 1iiDiii y 1iiDiv].
No obstante, en un ensayo aleatorizado de fase III que examinó la selección de la dosis para 946
pacientes con TEGI avanzados (EORTC-62005 [NCT00685828I]), se analizaron las muestras
previas al tratamiento de 377 pacientes por mutaciones en KIT; aquellos pacientes cuyos tumores
expresaban una mutación en el exón 9 de KIT y se trataron con una dosis diaria de 800 mg de
imatinib (en lugar de 400 mg) experimentaron una SSA significativamente superior (P = 0,0013)
con una reducción del riesgo relativo de 61%.[1][Grado de comprobación: 1iiDiii]
En el caso de un avance de tumores sin mutaciones en el exón 9 de KIT de pacientes sometidos a
una dosis inferior de imatinib (es decir, 400 mg a 600 mg diarios), se puede aumentar la dosis de
imatinib a 800 mg diarios (en dosis fraccionadas). Como alternativa para manejar la resistencia al
imatinib, el paciente puede pasar de una dosis baja de imatinib a sunitinib.[9]
2. En caso de avance del tumor o intolerancia al imatinib, la terapia estándar de segunda línea consta
de sunitinib administrado en una dosis de 50 mg diarios con un régimen de cuatro semanas con el
fármaco y dos semanas sin el mismo. Como alternativa, se puede usar un régimen que consta de una
dosis diaria de 37,5 mg.[10] Del mismo modo que con el imatinib, la respuesta a la terapia se evalúa
con TC, IRM o 18TEP-FDG y, habitualmente, el tratamiento continúa indefinidamente si la
enfermedad no avanza ni la toxicidad no es inaceptable.[2,3,11]
En un ensayo aleatorizado controlado con 312 pacientes con TEGI resistentes al imatinib, la
mediana del tiempo hasta el avance del tumor fue más de cuatro veces más larga con la terapia con
sunitinib (27,3 semanas, IC 95%, 16,0–32,1) que con placebo (6,4 semanas, intervalo de confianza
(IC) 95%, 4,4–10,0; coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) = 0,33; IC 95%, 0,23–0,47; P < 0,0001)
con base en la evaluación radiológica. La supervivencia general fue similarmente mejor para los
pacientes tratados con sunitinib (CRI para la muerte = 0,49; IC 95%, 0,29–0,83).[10][Grado de
comprobación: 1iA]
Se indicó que los pacientes con avance limitado de la enfermedad continúen con imatinib o
sunitinib en dosis que puedan tolerar. Para los pacientes con tumores de volumen grande que
reciben imatinib, puede haber 5% de riesgo de hemorragia tumoral que no se relaciona con
trombocitopenia;[12,13] en consecuencia, los pacientes con tumores grandes y de riesgo alto se
vigilan muy de cerca para detectar las pruebas de una disminución en los niveles de hemoglobina
durante las primeras 4 a 8 semanas de terapia con imatinib. Todos los pacientes sometidos a terapia
con ITC se vigilan muy de cerca para detectar la respuesta tumoral y los efectos secundarios que
pueden exigir reducir las dosis, interrumpir o cesar la terapia con ITC cuando la toxicidad es
persistente y excesiva. Además, para pacientes que toman medicamentos que afectan las
concentraciones de CYP450 3A4, puede ser necesario modificar la dosis de ITC o sustituirla con
fármacos que no afecten dichas concentraciones.[3]
3. Se puede agregar cirugía a la terapia farmacológica para pacientes de TEGI seleccionados en un
esfuerzo dirigido a diferir o prevenir la recidiva, aunque el efecto de este abordaje terapéutico para
el TEGI metastásico todavía se debe probar en un ensayo clínico aleatorizado.
En un estudio retrospectivo que contó con la participación consecutiva de 69 pacientes sometidos a
cirugía por un TEGI primario irresecable o metastásico mientras recibían inhibidores de la cinasa,
se encontró que los pacientes con enfermedad estable o enfermedad con avance limitado tuvieron
una supervivencia prolongada después de procedimientos de citorreducción.[14] En este grupo de
pacientes con TEGI, no se encontró prueba de enfermedad en 78, 25 y 7% de los pacientes con
enfermedad estable, avance limitado y avance generalizado, respectivamente después de la cirugía;
la SSA fue de 80, 33 y 0% entre los pacientes con enfermedad estable, avance limitado y avance
generalizado, mientras que la SG a 12 meses fue de 95, 86 y 0% para el mismo subconjunto de
pacientes.[14][Grados de comprobación: 3iiDii y 3iiA] Los autores de este estudio concluyeron que
la cirugía para la enfermedad con avance generalizado se limita a una función paliativa.
En términos generales, las indicaciones para la cirugía en el manejo de TEGI metastásicos o
recidivantes incluyen lo siguiente:
1. Para la enfermedad estable (es decir, la enfermedad que es estable o disminuye con terapia
con ITC, cuando es posible la resección macroscópica).
2. Para la enfermedad con avance limitado (es decir, depósitos tumorales aislados que avanzan
cuando se administra terapia con ITC después de una respuesta inicial [que indica resistencia
tardía al fármaco], mientras que otros sitios de la enfermedad permanecen estables).
3. Para urgencias oncológicas que incluyan hemorragia, perforación, obstrucción o abscesos.
Las dos primeras indicaciones (1 y 2) identifican a subconjuntos de pacientes con enfermedad avanzada
que se seleccionan por una estabilidad relativa de la enfermedad. En consecuencia, los desenlaces
favorables notados en series de casos pueden ser principalmente el resultado más de un sesgo de selección
que del verdadero beneficio de la cirugía. Debido a que se halló que la mediana del tiempo hasta la
presentación de resistencia secundaria al imatinib es de aproximadamente 2 años,[15] se indicó que la
cirugía para la enfermedad metastásica o recidivante de pacientes que reciben imatinib o sunitinib se
realice antes de los dos años. La mayoría de los expertos recomendarían que se considere una cirugía
después de 6 a 12 meses de la estabilización de la enfermedad con la terapia con ITC.[3] Se puede
continuar la terapia farmacológica después de la cirugía. Los pacientes con enfermedad generalizada que
avanza se tratan con medicamentos y pueden ser aptos para participar en ensayos clínicos.
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que
están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés gastrointestinal stromal
tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos
que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán
disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Bibliografía
1. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al.: KIT mutations and dose selection for imatinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006.
[PUBMED Abstract]
2. Demetri GD: Gastrointestinal stromal tumor. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA:
Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams &
Wilkins, 2011, pp 1060-73.
3. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients
with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl
Compr Canc Netw 5 (Suppl 2): S1-29; quiz S30, 2007.
[PUBMED Abstract]
4. Blanke CD, von Mehren M, Joensuu H, et al.: Evaluation of the safety and efficacy of an oral
molecularly-targeted therapy, STI157, in patients (pts) with unresectable or metastatic
gastrointestinal stromal tumors (GISTs) expressing c-kit (CD117). [Abstract] Proceedings of the
American Society of Clinical Oncology 20: A-1, 1a, 2001.
5. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al.: Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic
gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 358 (9291): 1421-3, 2001.
[PUBMED Abstract]
6. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al.: Correlation of computed tomography and positron
emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single
institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin
Oncol 25 (13): 1753-9, 2007.
[PUBMED Abstract]
7. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al.: Prospective multicentric randomized phase III study of
imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus
continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 25 (9): 1107-13,
2007. [PUBMED Abstract]
8. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al.: Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib
mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal
tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 26 (4): 626-32, 2008.
[PUBMED Abstract]
9. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P, et al.: Surgical treatment of patients with initially inoperable
and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J
Surg Oncol 93 (4): 304-11, 2006. [PUBMED Abstract]
10. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al.: Efficacy and safety of sunitinib in patients with
advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial.
Lancet 368 (9544): 1329-38, 2006. [PUBMED Abstract]
11. Prior JO, Montemurro M, Orcurto MV, et al.: Early prediction of response to sunitinib after
imatinib failure by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with
gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 27 (3): 439-45, 2009. [PUBMED Abstract]
12. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al.: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 347 (7): 472-80, 2002. [PUBMED Abstract]
13. Dagher R, Cohen M, Williams G, et al.: Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of
metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 8 (10):
3034-8, 2002. [PUBMED Abstract]
14. Raut CP, Posner M, Desai J, et al.: Surgical management of advanced gastrointestinal stromal
tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 24 (15):
2325-31, 2006.
[PUBMED Abstract]
15. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al.: Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours
with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 364 (9440): 1127-34, 2004. [PUBMED Abstract]
Tumores de estroma gastrointestinal resistentes o refractarios al tratamiento
Con el tiempo, la aparición de resistencia tanto al imatinib como al sunitinib es casi universal. No hay una
terapia estándar para cuando ocurre esto; los pacientes se deben considerar para recibir una terapia en
proceso de investigación. Están en estudio otros ITC orales adicionales. Por ejemplo, en una serie
preliminar de casos, el nilotinib exhibió actividad biológica, con un efecto desconocido sobre la
supervivencia.[1]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que
están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés gastrointestinal stromal
tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos
que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán
disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Bibliografía
1. Montemurro M, Schöffski P, Reichardt P, et al.: Nilotinib in the treatment of advanced
gastrointestinal stromal tumours resistant to both imatinib and sunitinib. Eur J Cancer 45 (13):
2293-7, 2009.
[PUBMED Abstract]
Modificaciones a este sumario (03/17/2014)
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la
medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes
introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre los tumores de estroma gastrointestinal
Se incorporaron cambios editoriales en esta sección.
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que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la
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en que se debe incluir el artículo en el sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tumores de estroma gastrointestinal son:
Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
Jason E. Faris, MD (Massachusetts General Hospital)
Jennifer Wo, MD (Massachusetts General Hospital)
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Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación
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científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial
sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual
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como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a
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autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del
NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir
fragmento del sumario]”.
El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:
National Cancer Institute: PDQ® Tumores de estroma gastrointestinal. Bethesda, MD: National Cancer
Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en:
http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/TEGI/HealthProfessional. Fecha de acceso:
<MM/DD/YYYY>.
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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para
el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen
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hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.
Publicaciones
El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general.
Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle
frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las
diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e
información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre
estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto
Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos
materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el
Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1800-4-CANCER (1-800-422-6237).