BIOBADASER: Registro Español de Acontecimientos Adversos de

Potencialidad del programa
BIOBADASER para la detección
de sospechas de reacciones
adversas
Loreto Carmona
Directora de la Unidad de Investigación
Fundación Española de Reumatología
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Fundamentos del registro (I)
Desequilibrio humoral en la inflamación crónica: fundamento
para la terapia biológica
proinflamatorio
anti-inflamatorio
sTNFR
TNF
IL-1
MMP-1 y MMP-3
IL 1ra
IL-10
TIMP-1 y TIM-2
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Las acciones del TNF
Cels. Inmunidad
Monocitos/macrófagos
+ TNF-a
+ CQ y PGs
+ quimiotaxis
- diferenciación
- proliferación
Leucocitos PMN
+ cc fagocítica
+ prod. Superóxido
+ adherencia
Linfocitos
+ form. Colonias T
+ superoxido en B
+ apoptosis T
+ invasión T citotóxicas
Cels. no inmunidad
Céls. Endoteliales
modula angiogénesis
+ permeabilidad
+ coagulación
- proliferación
+ síntesis ON
+ prostaciclina
Fibroblastos
+ proliferación
+ IL-1, IL-6
+ MMPs
- síntesis colágeno
Adipocitos
+ suelta ác. Grasos
- lipoprotein-lipasa
Sist. Endocrino
+ ACTH y prolactina
- TSH, FSH y GH
In vivo
SNC
fiebre
anorexia
alt. hipófisis
CV
shock
GI
isquemia
colitis
hepatonecrosis
Metabolismo
catabolismo lípidos
catabolismo proteínas
suelta hormonas stress
resistencia a insulina
Inflamación
+ citotoxicidad
+ toxicidad IL-2 tumoral
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Fundamentos del registro (II)
Biológicos disponibles:
13/8/99
3/2/02
Infliximab
(Remicade®)
Ac frente al TNFa (75% humana y
25% de ratón) i.v.
250 mg/6-8 sem
8/3/02
Etanercept Anakinra
(Enbrel®) (Kineret®)
Ac frente al Ac inhibidor del
receptor soluble del receptor de la IL-1
TNF (fusión de 2 s.c. 100 mg/d
cadenas
monoméricas
recombinantes
humanas)
s.c. 2/sem
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
8/9/03
Adalimumab
(Humira®)
Ac frente al TNFa (100% humano)
s.c. 40 mg/2 sem
Objetivos de BIOBADASER
BIOBADASER se inicia en febrero del año 2000 con los
siguientes objetivos:
1. Vigilancia activa de la seguridad de medicamentos
biológicos en situación real:
1. Identificación de efectos adversos
2. Estimación del riesgo de efectos adversos
2. Estimar la supervivencia de los fármacos (surrogado de
efectividad).
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Control de BIOBADASER
• BIOBADASER está respaldado por la Sociedad Española de
Reumatología (SER) y por la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMyPS)
• Tiene un presupuesto anual en torno a 12 mil €.
• Sus responsables son un comité formado por reumatólogos
y representantes de la Agencia del Medicamento.
• Es coordinado desde la Unidad de Investigación de la SER.
• Cubre aproximadamente al 60% de los pacientes
reumáticos en tratamiento con biológicos.
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Estructura de BIOBADASER
Monitorización
6-12 meses
BIOBADASER
on line
Códigos
aleatorios
Descarga de base de datos
6-12 meses
Access
inicio
AAR
cambios
muerte
ID paciente
Registro
Stata
Informe
Seguimiento
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Análisis
Información en BIOBADASER
Paciente
← sexo
← fecha nacimiento
← diagnóstico
← fecha diagnóstico
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Información en BIOBADASER
Paciente
Tratamiento
← sexo
← tipo
← fecha nacimiento
← fecha de inicio
← diagnóstico
← fecha de finalización
← fecha diagnóstico
← motivo principal de
finalización
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Información en BIOBADASER
Paciente
Tratamiento
← sexo
← tipo
← fecha nacimiento
← fecha de inicio
←Acontecimientos
diagnóstico
← fecha de finalización
adversos
← fecha
diagnóstico
← tipo
(diccionario←
OMS)
motivo principal de
finalización
← fecha
← tratamientos concomitantes
← comorbilidad
← desenlace
BIOBADASER
- Sociedad
Española(infecciones)
de Reumatología
← localización
+ germen
Análisis en BIOBADASER (I)
Frecuencia
absoluta
de AE
2000
2001
Total AE
______________
Total AE
______________
Total pacientes
expuestos
Total pacientes años de
exposición*
2002
2003
2004
* Algunos centros se censuran hasta la última comunicación disponible
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2005
Análisis en BIOBADASER (II)
Riesgo
Relativo
Tasa de incidencia en BIOBADASER
_____________________________
Tasa de incidencia en EMECAR
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Resultados
http://biobadaser.ser.es/
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Pacientes incluidos en BIOBADASER
hasta enero de 2006
N = 6.969
65% mujeres 50 ± 14 años al inicio (1,2% niños)
Artritis reumatoide
4.459
Espondilitis Anquilosante
896
Artritis Psoriática
822
Espondiloartritis indiferenciada
245
Artritis Idiopática Juvenil
212
Artropatía intestinal
85
Otras
250
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Modificadores de la respuesta
biológica en BIOBADASER
Total ttos
Pacientes años
Infliximab
4.525
10.988
Etanercept
2.595
5.047
Adalimumab
1.081
1.479
Anakinra
107
175
Rituximab
13
13
8.321
10.694
Total
1.125 pacientes han recibido mas de un medicamento (36 >= 4)
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Supervivencia de los biológicos (general)
BIOBADASER
0
.25
.5
.75
1
Curva de Kaplan-Meier con intervalos de confianza 95%
0
2
4
años
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6
Supervivencia de los biológicos (separada)
1.00
Supervivencia del primer biológico
0.75
adalimumab
etanercept
infliximab
0.00
0.25
0.50
anakinra
0
1
2
años
3
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4
Motivos de interrupción de la terapia
Embarazo
1%
Mejoría
2%
Otros
9%
Acontecimiento
adverso
44%
Decisión del
paciente
7%
Ineficacia
40%
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Acontecimientos adversos
700
Infecciones
600
500
400
Reacciones
infusionales
300
200
100
Otros
Cutáneas
CV
Digestivo
Neoplasias
Citopenias
Pulmonar
0
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Neurológica
Medicación concomitante (con AA)
Fármaco
n
% de pacientes con AA
Glucocorticoides
1.483
59,3
AINE
1.441
57,6
Metotrexato
1.419
56,7
Leflunomida
270
10,8
Sulfasalazina
59
2,4
Antimaláricos
42
1,7
Ciclosporina
14
0,8
Sales de oro
8
0,3
Azatioprina
2
0,2
Ciclofosfamida
2
0,1
Micofenolato
2
0,1
Clorambucil
1
0,04
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Localización de infección (n=909)
Localización
n
%
Vías respiratorias bajas
197
24,1
Piel y tegumentos
194
21,4
Vías respiratorias altas
149
17,1
Sistema urinario / genital
101
10,0
Articulación / musculoesquelético
68
8,6
Boca / oídos
62
5,4
Infección sistémica / sepsis
47
5,1
Gastrointestinal / peritoneal
38
3,7
Ganglionar / hepatoesplénica
16
1,8
Ocular
9
0,9
Cerebral
8
0,8
Endocarditis
4
0,5
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Germen identificado (n=902)
Germen
n
%
235
26
Cocos gram positivos (67 staph, 15 strepto)
82
9
Bacilos Gram negativos (coli, pseudom., salmonella, proteus, legionella)
80
9
Micobacterias (56 TB, 1 atípica)
57
6
Cocobacilos gramnegativos (Brucella, Haemophillus)
8
0,9
Listeria
4
0,4
Meningococo
1
0,1
Polimicrobiano
3
0,3
Virus (VZ, HS, CMV, HVB, HVC, EVB)
114
13
Hongos (Candida, Aspergillus)
18
2
Germen no referido
535
59
Bacterias
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Tuberculosis
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Incidencia y riesgo de TB
Inicio del
tratamiento
<1º trim. 2002
Personasaño
casos
expuestas
7.976
39
TI de TB
TRI frente a
población
general
(IC 95%)
TRI frente a
EMECAR
(IC 95%)
489 (357-669)
20 (12-34)
5,4 (2,4-14,3)
Tasas anuales de incidencia / 100.000 (referencia): población general 25; EMECAR 90
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Recomendaciones de la AEM y la SER para el manejo
del riesgo de TB latente en pacientes que inician
tratamiento con agentes biológicos
Mantoux
< 5 mm
1 sem
Booster
< 5 mm
>= 5 mm = POSITIVO
9 meses INH (5 mg/kg/d -> max 300 mg/d)
Anti-TNF tras 1 mes
>= 5 mm = POSITIVO
Rx tórax
SUSPICIOUS
No contacto
NORMAL
Contacto
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Incidencia y riesgo de TB
Inicio del
tratamiento
Personasaño
casos
expuestas
TI de TB
TRI frente a
población
general
(IC 95%)
TRI frente a
EMECAR
(IC 95%)
<1º trim. 2002
7.976
39
489 (357-669)
20 (12-34)
5,4 (2,4-14,3)
>1º trim. 2002
3.956
8
202 (101-404)
8 (3-19)
2,2 (0,7-7,2)
BIOBADASER - Sociedad Española de Reumatología
Incidencia y riesgo de TB
Inicio del
tratamiento
Personasaño
casos
expuestas
TI de TB
TRI frente a
población
general
(IC 95%)
TRI frente a
EMECAR
(IC 95%)
<1º trim. 2002
7.976
39
489 (357-669)
20 (12-34)
5,4 (2,4-14,3)
>1º trim. 2002
3.956
8
202 (101-404)
8 (3-19)
2,2 (0,7-7,2)
Desde 03/02 –
01/06
5.540
15
216 (123-381)
8 (4-18)
2,4 (0,9 –7,1)
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Nuevos casos de TB (a 26/01/06)
56 casos
15 casos (27%) tras recomendaciones
13
PPD -
4
Booster
1
Rx -
8
Booster no
realizado*
3
Rx no
realizado
2
PPD +
1
Booster
+
1
No INH
1
No INH
1
INH
* 2 no tenían tampoco Rx, en los 6 restantes los RX
eran normales
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Riesgo de acontecimientos adversos
seleccionados frente a población artrítica
Insuficiencia
cardiaca
Neoplasias
Linfomas
Enf. desmielinizante
(indeterminado)
1,64
1,59
1,54
1,49
1,44
1,39
1,34
1,29
1,24
1,19
1,14
1,09
1,04
0,99
0,94
0,89
0,84
0,79
0,74
0,69
0,64
0,59
0,54
0,49
0,44
0,39
0,34
0,29
0,24
0,19
0,14
0,10
0,01
0,00
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Problemas en BIOBADASER
• Es difícil animar a los reumatólogos a registrar y seguir a los pacientes
durante años sin ningún tipo de compensación u obligación (BSR).
– La monitorización es cada vez más complicada.
– Se va a restringir a centros en los que la recogida sea de mayor calidad y se
va a remunerar.
– Se va a endurecer la monitorización
• Determinados acontecimientos adversos pueden ocurrir en pacientes
que han tenido más de un agente biológico. ¿A qué tratamiento se le
asignan?
– Hasta ahora, depende del tipo de AA.
• ¿Cómo analizar los periodos en los que hay exposición a más de un
biológico?
– A) combinada
– B) asignar a los dos tratamientos
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Conclusiones
1. Los registros de fármacos son útiles para la vigilancia
farmacoepidemiológica de medicamentos con alto
impacto.
2. Nos permiten conocer (nos obligan a analizar) muchos
otros aspectos tanto de la enfermedad, como del médico
que los prescribe (generador de hipótesis)
3. Es posible medir la efectividad de la introducción de
medidas profilácticas.
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