Formación de Enlaces C-C

Química Orgánica Avanzada
José Luis Ravelo Socas
Tema 7
Formación de enlaces carbono-carbono: Reacciones de carbonos nucleofílicos
con el grupo carbonilo.
7.1
Condensación Aldólica.
La adición de un carbono nucleofílico a un grupo carbonilo o carboxilo (definición generalizada).
X
O
X
C:- + C
A
B
O:B
Producto
A
La condensación aldólica es una autocondensación de aldehidos o cetonas catalizada por ácidos o
bases. Si los carbonilos son distintos tendremos condensación aldólica cruzada.
OH
O
2 RCH2-C-R´
•
O
O
RCH2-C-CH-C-R´
RCH2-C=C-C-R´
R´R
R´ R
(R´= H, R, C6H5)
Mecanismo catalizado por bases (el enolato ataca al carbonilo).
1) Fase de adición.
a) Formación del ión enolato:
:
: O:-
O
O
R-CH-C-R´
:
R-CH2-C-R´ + B-
R-CH=C-R´
+ BH
b) Adición del nucleófilo:
: O:-
R-CH2-C-R´ + R-CH=C-R´
:
:
O
:O:R-CH2-C
O
CH-C-R´
R´ R
1
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c) Transferencia del protón:
:
:O:R-CH2-C
OH
O
R-CH2-C CH-C-R´ + B:-
O
CH-C-R´ + BH
R´ R
R´ R
2) Fase de deshidratación:
O
OH
O
R-CH2-C CH-C-R´ + B:-
R´
+ BH + OH-
R
R-H2C
R´ R
•
C-R´
B:- + H2O
Mecanismo catalizado por ácidos ( el enol ataca al carbonilo protonado).
1) Fase de adición.
a) Enolización:
O
R-CH2-C-R´ + HA
+
O-H
R-CH2-C-R´ + A:-
OH
R-CH=C-R´ + HA
b) Adición del nucleófilo:
+
O-H
OH
R-CH2-C-R´ + R-CH=C-R´
+
OH
O-H
R-CH2-C CH-C-R´
R´ R
c) Transferencia protónica:
+
OH
O-H
R-CH2-C CH-C-R´
OH
O
R-CH2-C CH-C-R´ + H+
R´ R
R´ R
2
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2) Deshidratación:
OH
O
R-CH2-C CH-C-R´ + H+
O
C-R´
R´
R-H2C
R´ R
R
+ H 2O + H +
Tanto en medio ácido como básico son reacciones reversibles. Las reacciones intramoleculares
suelen ocurrir más fácilmente que las intermoleculares.
Ejemplos de condensación Aldólica:
O
CH3-CH2-CH2-C-H
KOH
O
C7H15-C-H
OH
O
CH3-CH2-CH2-CH-CH-C-H (75%)
CH2-CH3
EtONa
O
C7H15-CH=C-C-H
C6H13
(79%)
O
O
Al(t-BuO)(A.L.)
(78%)
O Dowex-50
O
C-CH3
H
Medio
ácido
(79%)
A.L. = Ácido de Lewis; Dowex-50 = resina ácida
Ejemplos de condensación Aldólica cruzada:
CH2CH2COCH3
p-TsOH
(90%)
O
O
3
Medio
básico
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•
Anelación de Robinson: Es una reacción de alquilación-ciclación, donde la ciclación puede
considerarse como una condensación aldólica intramolecular. Se trata de una reacción de
adición de Michael a una cetona α,β-insaturada, en la cual el nucleófilo deriva de una βdicetona o β-cetoéster por desprotonación.
CO2Et
+ CH2=CH-CO-Et
O
CO2Et
EtONa
EtOH
(59%)
O
O
O CH
3
CH3
+ CH2=CH-CO-CH3
CH3
N H
KOH
O
O CH
3
(63-65%)
O
O
O
(producto de partida para la
síntesis de muchos esteroides)
Algunas versiones de esta reacción no utilizan cetonas α,β-insaturadas directamente.
Ejemplo:
O
CH3
O
H3 C
O
+
+ CH3-C-CH2CH2-N(CH3)3 EtONa
OCH3
(71%)
OCH3
La reacción de Michael transcurre a través del enolato más estable, además las reacciones de
anelación son regioselectivas con cetonas no simétricas. Si queremos la regioselectividad
opuesta recurrimos a la enamina (la enamina más estable es la menos sustituida).
4
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CH3
CH3
O
1) Na/∆
∆
+ CH3-C-CH2CH2-NEt2
(35%)
2) Η2Ο/Η+
O
O
(vía enolato)
N H /H+
CH3
1) CH2=CH-CO-CH3
C6H6/∆
∆
N
2) AcONa/AcOH
H2O/∆
∆
CH3
(45%)
O
(vía enamina)
•
Condensación aldólica cruzada entre un aldehido o cetona alifática y un aldehido aromático,
da lugar a una condensación de Claisen-Schmidt. Esta favorecida, en la etapa de
deshidratación, la formación del doble enlace trans.
O
O
C6H5-C-H + CH3-C-CH3
B:-
B:O
H3C-C
H
C6H5
C6H5
H
H3C-C
B:H
H
O
Cis
C6H5
H
OH
H
H
H
H
OH
C-CH3
C6H5
O
Ejemplos:
H
Trans
E.T. favorecido
E.T. desfavorecido
O
C-CH3
H
O
O
MeONa
+
CH3
O
CHO
O
(75%)
CH3
CHO
O
EtONa
+ CH3CH2-C-CH2CH3
CHO
CH3
O (60%)
CH3
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•
Una variedad de especies carbaniónicas derivadas de R-COOH, R-COOR´, R-CONH2 y RCN, se pueden hacer reaccionar con aldehidos o cetonas en presencia de bases muy fuertes:
LDA, etc.
O
O
CH3-C-OEt + LiN[Si(CH3)3]2
CO2H
CO2Li
2 R2NLi
(CH3CH2)2C=O
Li
H
7.2
O
LiCH2-C-OEt
HO CH2-CO2Et
(79 - 90%)
CO2H
(CH3CH2)2-C-C-(CH3)2
HO
(77%)
REACCIONES DE CONDENSACIÓN ALDÓLICA CATALIZADAS POR AMINAS.
a) Reacción de Knoevenagel.
Existen una serie de reacciones, variantes de la condensación aldólica, pero catalizadas por
aminas o bien por “sistemas tampón” que contienen la amina y su correspondiente ácido
conjugado.
Ar-CH=O + n-BuNH2
H+
Ar-CH=NBu-n
-
:CH2-NO2
Ar-CH=NBu-n
H+
Ar-CH-NHBu-n
Ar-CH-NHBu-n
CH2-NO2
Imina
Ar-CH=CH
NO2
H CH-NO2
Se necesitan compuestos con hidrógenos en alfa muy activos, para que se forme suficiente
cantidad de enolato en presencia de bases débiles (aminas,..), sin que se desprotone el
aldehido o cetona y la autocondensación sea minimizada.
H CO R
2
R2-C-C
CN
X
B:-
CO2R
R2-C=C
X = OH ó NR2
6
CN
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En ciertos casos, el intermedio de adición puede ser susceptible de descarboxilación, e incluso
esta ocurrir concertadamente con la eliminación.
OH
R2-C CH-CO2H
C=O
O
R-C-R´ + CH2(CO2H)2
-
C6H5-CHO + CH3CH2CH(CO2H)2
Py
R2-C=CH-CO2H
:O
C6H5-HC
+N
CH2CH3
C-CO2H
-CO2
CH2CH3
C6H5CH=C-CO2H
C=O
O
(60%)
H
Según Corey la Piridina cataliza la reacción.
O + CN-CH2-CO2Et
+
AcO- RNH3
R = resina
CH-CO2Et (100%)
CN
Me2N
CHO + CH3NO2
C5H11-NH2
pKa=10
pKa=10.2
Me2N
CH=CH-NO2
(83%)
b) Reacción de Mannich.
Esta muy relacionada con la condensación de Knoevenagel en la que se involucra un ión
imonio intermedio. Se lleva a cabo en condiciones ácidas suaves, produce la alquilación de
aldehidos o cetonas, con grupos dialquilamoniometil.
CH2=O + R2NH
HOCH2-NR2
+H+
+
H2O + CH2=NR2
H
O
O
+
R2N=CH2 + R´-CH=C-R´´
R2N-CH2-CH=C-R´´ + H+
R´
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La reacción esta limitada a aminas secundarias, con aminas primarias da dialquilación (solo
utilizable para formar ciertos anillos, como en el ejemplo, en el que se produce doble
condensación).
O
O
MeO2C-CH-C-CH-CO2Me + 2 CH2O + CH3NH2
H3CH2C
H3CH2C
CH2CH3
MeO2C
CO2Me
CH2CH3
N
CH3
O
+
C6H5-C-CH3 + CH2O + (CH3)2NH2 Cl-
O
+
C6H5-C-CH2-CH2-NH(CH3)2 Cl(70%)
La importancia de la reacción de Mannich estriba en la utilidad sintética de las amino-cetonas
resultantes. Las amino, o sus sales cuaternarias sufren descomposición térmica para dar lugar
a α-metileno-cetonas (intermedios de las reacciones de adición de Michael).
O
O
+ (CH2O)n
+
C6H5(CH3)NH2 CF3CO2THF
O
+
CH2-NH(CH3)C6H5 ∆
H
CH2
Ejemplo: síntesis de la tropinona, derivado del alcaloide tropina.
O
CH3-C-H + CH3-NH2 +
CH3-C-H
O
CO2C O
N
CO2-
CO2CH3
O
CO2-
8
N
CH3
O
tropinona
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7.3
ACILACIÓN
DE
CARBANIONES.
CONDENSACIÓN
DE
CLAISEN
Y
DIECKMANN.
La Condensación de Claisen consiste en una autocondensación de ésteres catalizada por base. Todas
las etapas son reversibles, excepto la última.
:
O
O
CH3-C-OEt + CH2-C-OEt
O
CH2-C-OEt + EtOH
:
O
CH3-C-OEt + EtO-
O:CH3-C-OEt
CH2-CO2Et
O
CH3-C-CH-CO2Et + EtOH
:
O
work-up H+
CH3-C-CH2-CO2Et + EtO
O
CH3-C-CH2-CO2Et + EtO-
El alcóxido usado de catalizador debe ser el mismo que la porción alcohólica del éster, si queremos
evitar trans-esterificaciones. Si el éster esta α-sustituido, la reacción de transferencia protónica final
no puede ocurrir. Estos ésteres no condensan en presencia de alcóxidos, para estos casos se requieren
bases muy fuertes que conviertan el éster inicial completamente en su enolato Ph3C- Na+
O
CH3-(CH2)3-C-OEt
EtONa
CH3-(CH2)3-CO-CH-CO2Et
(77%)
CH2CH2CH3
O
CH3CH2-CH-C-OEt
CH3
O CH2CH3
CH3CH2-CH-C-C-CO2Et (63%)
CH3 CH3
(C6H5)3CNa
A la condensación intramolecular de ésteres recibe el nombre de Condensación de Dieckmann, es
una herramienta importante en la obtención de anillos de cinco y seis miembros, en ciertas síntesis.
La reacción es reversible y esta gobernada termodinámicamente, en aquellas situaciones en las que
más de un enolato es posible.
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-
O:-
O:
CO2Et
CH3
Ejemplos
X
CH3
EtO2C-(CH2)4-CH-CO2Et
EtO2C
EtONa
Xileno
EtO2C
CO2Et
HNa
CO2Et
H3 C
O
CO2Et (21%)
CH2CH2CO2Et
EtO2C
CO2Et
EtO2C-(CH2)2-CH-CH-CO2Et
CH3
CH3
HNa
(92%)
O
EtO2C
Las condensaciones cruzadas de ésteres están sujetas a las mismas consideraciones que las
condensaciones de ésteres:
•
Uno de los carbonilos debe actuar preferentemente como aceptor y el otro como nucleófilo.
•
Se debe evitar la autocondensación de ésteres alifáticos ya que el carbonilo aceptor debe ser
eletrofílico.
(CH2-CO2Et)2 + (CO2Et)2
CO2Et + CH3CH2-CO2Et
EtONa
(i-Pr)2NMgBr
O
C
CO2Et
HC
CO2Et
H2C
CO2Et
(86 - 91%)
CO-CH-CO2Et (51%)
CH3
Al ocurrir la reacción con agentes acilantes altamente reactivos, la O-acilación puede ser dominante,
para evitarlo se pueden emplear sales de magnesio o bien bajas temperaturas con enolatos de litio.
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O
C6H5-C-O-CO2Et + EtOMgCH(CO2Et)2
O
(CH3)3C-C-Cl
LiCH2-CO2Et
CH3-CO2Et + R2NLi
O
C6H5-C-CH(CO2Et)2 (68 - 75%)
O
(CH3)3C-C-CH2-CO2Et (70%)
Un hecho a tener en cuenta es la acilación de enolatos derivados de cetonas con ésteres.
R
O
O
R-CH2-C-R´ + H-CO2Et
R-C-C-R´
EtONa
H+
O
CH3-C-CH3 + CH3(CH2)4-CO2Et
C
H C
C
H
R´
C
O
O H
O-Na+
β-cetoaldehidos
están en forma enol
O
O
CH3-C-CH2-C-(CH2)4-CH3 (65%)
HNa
éter
O
O
HNa
éter
+ O=C(OEt)2
CO2Et
(91 - 94%)
Si la cetona es no simétrica, podemos predecir el producto en base a la estabilidad relativa.
O
O
O
C6H5
C6H5
HCO2Et
C6H5
CHOH
1) BuSH
2) Ni/raney
O
CHSBu
C6 H 5
CH3
BuSH = mercaptano
Una secuencia utilizada para dirigir la alquilación hacia una posición monosustituida, envuelve un
dianión intermedio.
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H3C
H3C
O-
H
CO-
O
O
MeONa
HCO2Et
H3C
H
CO-
KNH2
H3C
H 3C
O
CH3I
7.4
REACCIÓN DE WITTIG Y RELACIONADAS.
7.4.1
Reacción de Wittig.
H
CONaOH
H2O
H 3C
H3 C
Es una reacción donde intervienen un grupo importante de iluros de fósforo, especies nucleofílicas de
carbono. Los iluros de fósforo son estables, aunque altamente reactivos en las condiciones adecuadas,
se representan por dos estructuras límites:
CH2
:
+
(CH3)3-P
(CH3)3-P
CH2
B
A
La Reacción de Wittig tiene gran utilidad para síntesis de olefinas.
CR´2 + R´´C=O
2
:
+
R3-P
+
R3-P
-
O
R3-P=O + R´´C=CR´
2
2
R3-P
CR´2
CR´´2
O
betaína
CR´2
CR´´2
oxafosfetano
Los iluros se obtienen por desprotonación de sales de fosfonio, que a su vez se obtienen al hacer
reaccionar trialquilfosfina con haluros de alquilo.
(X = Br, Cl, I)
suatrato 1º ó 2º
+
+
n-BuLi/THF
R3-P-CH2R´ X- ó NaH/DMSO R3-P
sal de fosfonio
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CHR´
:
R3-P + R´CH2X
SN 2
R3-P CHR´
iluro
O
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Las sales de β-cetofosfonio son más ácidas que las alquil-fosfonio y se transforman en iluros con
bases más débiles, hay que destacar que los iluros son más estables por resonancia y por lo tanto
menos reactivos.
+
R3-P
:
+
R3-P
- O
CH-C-R´
O-
O
R3-P CH-C-R´
CH=C-R´
En general los iluros inestables reaccionan con aldehidos para dar el alqueno-Z (cis)
mayoritariamente, mientras que los iluros estables dan el alqueno-E (trans).
+
NH2Na
(C6H5)3-P-CH2-CH3 BrH- NH
3
(C6H5)3-P=CH-CH3
+
(C6H5)3-P-CH2-CO2Et Br- NaOH
H2O
C6H5CHO
C6H5CH=CH-CH3
(98%) cis - 87%
(C6H5)3-P=CH-CO2Et
iluro estable
H
CHO
+ (C6H5)3-P=CH-CO2Et
O
OH
CO2Et
C6H6
∆
O
OH H
(86%)
trans - 100%
Existe por tanto un regla empírica para iluros de trialquilfosfonio, concerniente a la formación de
dobles enlaces:
•
Cis-alquenos implica iluros no estabilizados.
•
Trans-alquenos implica iluros estabilizados.
Un complemento a la reacción de Wittig son las reacciones producidas con carbaniones de fosfonatos
con aldehidos y cetonas. Los fosfonatos son más nucleofílicos que los iluros de fosfonio, cuando R es
un grupo estabilizante (atractor).
O
O- P(OEt)2
R´2C CHR
O
R´2C=CHR + (EtO)2P-O-
13
O
RCH-P(OEt)2
:
RCH2X + P(OEt)3
O
B:RCH2-P(OEt)2 + EtX
R´2C=O
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La reacción exhibe una fuerte preferencia por la formación del trans-alqueno.
O
O + (EtO)2P-CH2-CO2Et
NaH
C6H6
O
C6H5-CHO + (EtO)2P-CH2-C6H5 NaH
CH-CO2Et (67 - 77%)
C6H5
H
(63%)
DME
C6H5
H
Olefinaciones intramoleculares se dan en condiciones diluidas.
(MeO)2
O
P
O
O
CHO
NaH
THF
(70%)
O
O
O
O
La utilidad sintética de la olefinación de Wittig puede ser expandida mediante el uso de iluros de
fosfonio y iluros de fosfonatos convenientemente funcionalizados. Ejemplo: iluros de metoximetileno
dan lugar a vinil-éteres, que pueden hidrolizarse a aldehidos.
CH3O
CH3CHOCH3
H 3C
H3C
+ MeOCH=PPh3
HO
DMSO
70ºC
HO
CH3CHO
H3C
H2O
HClO4
(70%)
HO
7.4.2- Olefinación de carbonilo mediante el uso de α-Me3Si-organolitio. Olefinación de
Peterson.
Los β-hidroxi-alquiltrimetilsilanos se conviertan en dobles enlaces tanto en condiciones ácidas como
básicas.
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Me3 Si
Y-
Me3 Si
HY
Me3 Si-Y +
OH
+ H 2O
OH
+
Me3 Si OH
B:-
Me3 Si OMe3 SiO- +
Este método se utiliza como alternativa a la Wittig.
Me3SiCH2MgCl + CH3(CH2)5-CHO
Me3SiCH2-CH-(CH2)5-CH3 KH CH2=CH-(CH2)5-CH3
THF
OH
En general, reactivos organolitio del tipo Me3SiCu(Li)X, reaccionan con aldehidos o cetonas para dar
dobles enlaces sustituidos con heteroátomos.
general:
Me3SiCH2X n-BuLi
Me3SiCHX
R2C=O
R2C=CHX
Li
ejemplos:
O
CH-CO2Et
Me3SiCH-CO2Et +
(94%)
Li
S
S
Li
S
+ CH3-CH2-CHO
(75%)
CH3-CH2-CH=
S
SiMe3
15