Alteraciones neonatales de la función tiroidea

Ponencia neonatal: el tiroides perinatal
Alteraciones neonatales de la función tiroidea
J.M. Pérez-González, F. Ramos, M.P. Ventura, M.P. Samper, R. Jiméneza
Departamento de Pediatría. Hospital Clínico. Zaragoza. Facultad de Medicina. aDepartamento de Pediatría.
Universidad de Barcelona. Hospitales Sant Joan de Déu-Clínic
Los trastornos tiroideos con repercusión clínica neonatal, incluyen
dos grandes grupos de trastornos funcionales: a) pérdida de la función tiroidea o hipotiroidismos congénitos (HC), y b) ganancia de
función tiroidea, situación mucho menos frecuente que la anterior
y la que se denomina de forma genérica como hipertiroidismos
congénitos(1).
TRASTORNOS TIROIDEOS
CON PÉRDIDA DE FUNCIÓN
TABLA 1. ETIOLOGÍA DE LOS HIPOTIROIDISMOS CONGÉNITOS
Hipotiroidismos permanentes
Anomalías de la tiroides
• Anomalías del desarrollo: atireosis, glándula ectópica, glándula en posición normal disgenética
• Anomalías congénitas de la biosíntesis de las hormonas tiroideas
Anomalías extratiroideas
• Insuficiencia hipotálamo-hipofisaria
• Resistencia periférica a las hormonas tiroideas
Hipotiroidismos transitorios
El hipotiroidismo congénito es el trastorno endocrino más frecuente en el período neonatal. Los programas de diagnóstico precoz, sustentados en el cribado neonatal sistemático, han permitido
definir su incidencia en 1 de cada 3.000-4.000 recién nacidos
vivos. Asimismo, este diagnóstico precoz ha posibilitado erradicar
la deficiencia mental profunda ligada al diagnóstico tardío del HC,
que hace 20-25 años afecta al 20% de estos pacientes(2,3,4).
Los factores causales del HC (tabla 1), tienen como etiología
más frecuente a la disgenesia tiroidea (80% de los casos). Los
defectos hereditarios de la biosíntesis de las hormonas tiroideas, se
han considerado responsables de un 15-20% de pacientes con HC
y desarrollo normal de la glándula tiroidea(5). Recientes progresos
en biología molecular han permitido definir mejor la patogenia de
distintos trastornos de pérdida de función tiroidea durante el período fetal-neonatal relacionados con (tabla 2)(1):
• Mutaciones de genes codificadores de peroxidasas.
• Mutaciones de genes codificadores del receptor para la hormona tirotropa (TSH).
• Mutaciones relacionadas con los factores de transcripción.
• Hipotiroidismo secundario por mutaciones del gen TSH.
El primero de los grupos se corresponde con auténticos errores
innatos del metabolismo, descritos en recién nacidos con HC,
desarrollo normal de la glándula tiroidea, si bien sólo en pocos de
estos pacientes ha sido posible demostrar la mutación(6,7).
Las mutaciones afectando al receptor de la hormona tirotropa
(TSH), pueden conducir a HC con diferentes grados de gravedad,
que van desde situaciones de eutiroidismo a formas de hipotiroidismo moderado o grave, dependiendo de la pérdida de función del
receptor. Estas pérdidas de función por mutaciones en la codificación del receptor TSH, fueron localizadas predominantemente en
el dominio transmembrana(8).
• Exposición materna al yodo
• Transferencia de anticuerpos bloqueadores del receptor de la TSH de la madre al
niño
• Administración de medicamentos antitiroideos a la madre
• Prematuridad
• Deficiencia de yodo
Diversos factores de transcripción como se resume en la tabla 2,
han demostrado tener un papel importante en el desarrollo de la
glándula tiroidea, con modelos hereditarios autosómicos dominantes o recesivos. En la primera de las situaciones, la disgenesia tiroidea del recién nacido, se acompaña de un fenotipo de hipotiroidismo moderado en alguno de los progenitores, sugiriendo que en
algunos casos esporádicos éste puede ser también el mecanismo
patogénico(1).
Finalmente, un hipotiroidismo central aislado puede estar causado por mutaciones del gen TSH, generando formas moderadas o
graves de hipotiroidismo congénito(9). Estas formas de HC pasan
inadvertidas en el cribado neonatal cuando el indicador utilizado
son los valores de TSH, mientras que las tasas de T3 y T4 circulantes son indetectables. La presencia de signos clínicos clásicos de
HC presentes a partir de la segunda semana de vida (ictericia prolongada, hipotonía, problemas de alimentación, etc.), han puesto
en marcha el diagnóstico de estos pacientes. Igualmente, se asume
que el HC central aislado, con una frecuencia estimada de 1 por
50.000 recién nacidos vivos, no se expresa con síntomas graves
durante el período neonatal y que el retraso mental en estos pacientes con hipopituitarismo es el resultado de trastornos metabólicos
acompañantes (hipoglucemia) o de alteraciones en el desarrollo del
sistema nervioso central. No obstante, las formas de HC central
aislado, sí pueden expresarse por signos/síntomas clínicos graves
TABLA 2. DEFECTOS GENÉTICOS EN PATOLOGÍA TIROIDEA
Patología (OMIM #)
Gen mutado (OMIM#)
Locus cromosómico
Herencia
Referencia bibliográfica
Hipotiroidismo congénito (274400)
SLC5A5/NIS (601843)
19p13-p12
AR
Hipotiroidismo congénito con disgenesia glandular
TSH-R (603372)
PAX-8 (167415)
14q31
2q12-q14
AR
AR/AD
Biebermann et al, 1997
Macchia et al, 1998
Hipotiroidismo congénito con bocio
TG (188450)
TPO/TPX (274500)
8q24
2p25-p24
AR
AR
Hishinuma et al, 1999
Bakker et al., 2000
Hipotiroidismo central sin bocio
TSH-β (188540)
1p13
AR
Doeker et al, 1998
Hipotiroidismo con resistencia a la TSH (275200)
TSH-R (603372)
14q31
AR
AD
Takamatsu et al, 1993
Mimouni et al, 1996
A. Hipofunción:
Fujiwara et al, 1997
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XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal
en el período neonatal, siendo el retraso mental condición acompañante al retraso en el diagnóstico y el tratamiento(1).
El tratamiento precoz del HC con L-tiroxina, posible gracias al
cribado sistemático neonatal, evita el retraso mental relacionado(2,4). La actual metodología de diagnóstico precoz, no excluye la
necesidad de valorar en todos los recién nacidos la existencia de
manifestaciones clínicas presentes en el HC. Por otra parte, los
estudios de genética molecular de las proteínas tiroides-específicas, permitirá clarificar, cada vez con mayor precisión la causa de
producción defectuosa de hormonas tiroideas y sus relaciones con
diferentes patrones hereditarios, base de la información reproductiva o consejo genético.
En la primera generación de niños con HC, identificados por cribado neonatal, el concepto de que el trastorno tenía un efecto
umbral sobre el desarrollo intelectual, ha sido parcialmente confirmado, al expresar estos pacientes cocientes intelectuales con una
media inferior en seis puntos, respecto de la población testigo. En
un intento de mejorar los resultados se aconseja actualmente: a)
iniciar el tratamiento sustitutivo con T4 en las dos primeras semanas de vida posnatal, y b) incrementar las dosis iniciales de tratamiento con T4 al rango de 10-15 µg/kg día, lo cual induce una
hipertiroxinemia transitoria sin signos/síntomas de hipertiroidismo. El análisis a largo plazo de este nuevo procedimiento terapéutico, permitirá precisar su eficacia.
HIPERTIROIDISMO CONGÉNITO
Los hipertiroidismos congénitos constituyen un desorden poco frecuente, pero de importantes repercusiones tanto fetales-neonatales
como en el desarrollo postnatal ulterior(11).
Las manifestaciones clínicas fetales más relevantes incluyen:
• Alteraciones hemodinámicas (taquicardia, arritmias cardíacas,
insuficiencia cardíaca).
• Alteraciones del crecimiento y desarrollo (parto pretérmino y
retraso crecimiento intrauterino).
Posnatalmente los signos de hipertiroidismo están protagonizados por irritabilidad, taquicardia, hipertensión, pobre ganancia de
peso y engrosamiento (bocio) de la glándula tiroidea. Otras complicaciones del hipertiroidismo durante los primeros meses de vida
extrauterina son la craneosinóstosis y el retraso mental.
Finalmente, las formas graves y el tratamiento inadecuado explican una alta mortalidad, por insuficiencia cardíaca, de este trastorno (16%).
El hipertiroidismo neonatal ha sido descrito en el contexto de
enfermedad tiroidea materna de origen autoinmune. Se estima que
sólo el 1% de los niños nacidos de estas madres presentarán hipertiroidismo, con una incidencia aproximada de 1 caso por cada
50.000 nacimientos(11).
Además de estas formas de hipertiroidismo neonatal transmitidas por el paso placentario de anticuerpos maternos estimulantes
del tiroides fetal por unión al receptor TSH, existen otras formas de
hipertiroidismo neonatal que se explican por anomalías moleculares del receptor TSH, ligados a mutaciones del gen responsable,
como puede observarse en la tabla 3.
Por lo tanto, los modelos patogénicos del hipertiroidismo neonatal incluyen:
• Hipertiroidismo congénito inmune, siempre adquiridos.
• Hipertiroidismos congénitos no-inmunes, por mutaciones del
gen del receptor TSH.
Los primeros, las formas más frecuentes, los autoanticuerpos
maternos al atravesar la placenta, situación que ocurre en la segunda mitad del embarazo, se unen y activan al receptor TSH, induciendo la producción de AMPc intracelular. De esta estimulación
surge un incremento en la secreción de hormonas tiroideas y aparición de los efectos relacionados (tirotoxicosis). Esta situación persistirá hasta que se catabolicen estos anticuerpos de procedencia
materna, lo cual suele ocurrir hacia los 4 meses de edad posnatal(11).
Los hipertiroidismos congénitos no inmunes, la ganancia de función tiroidea está siempre relacionada con diferentes mutaciones
del gen receptor TSH de naturaleza hereditaria (autosómica dominante) o de aparición esporádica(12) tabla 3. Estos hipertiroidismos
en contraposición con los anteriores, tienen carácter persistente.
El diagnóstico de hipertiroidismo congénito se realiza mediante
la cuantificación de T3 y T4 libres, que se encuentran siempre en
rangos superiores al límite más alto de la normalidad, estando por
el contrario los valores de TSH en rango inferior al mínimo normal. En las formas de hipertiroidismo inmune neonatal, los anticuerpos responsables se encontrarán incrementados tanto en sangre del recién nacido como en sangre materna. La ausencia de
estos anticuerpos, haría entrar en consideración a otras etiologías,
representadas por la activación del receptor TSH por mutaciones
del gen(13).
El diagnóstico de hipertiroidismo fetal es sospechado por incrementos de la frecuencia cardíaca fetal por encima de 160 latidos/minuto con o sin alteración del crecimiento fetal, en una gestante con enfermedad tiroidea activa, de origen inmune o enfermedad de Graves previamente tratada con ablación tiroidea. Estas
situaciones fetales pueden ser secundarias a otros procesos patológicos, por lo que se recomienda la cordocentesis para el diagnóstico definitivo(14).
El uso de ultrasonografía de color Doppler, puede identificar
enfermedad de Graves fetal, si detecta señales que indiquen incremento de la vascularización tiroidea. Esta técnica no invasiva,
puede ayudar a seleccionar los pacientes con indicación de cordocentesis(15).
En embarazadas eutiroideas, con historia previa de enfermedad
inmune tiroidea, debe investigarse la presencia de anticuerpos estimulantes del tiroides. Los fetos de madres con elevación de estos
anticuerpos por encima del 250% de los valores normales, han de
ser monitorizadas.
TABLA 3. DEFECTOS GENÉTICOS EN PATOLOGÍA TIROIDEA
Patología
Gen mutado (OMIM #)
Locus cromosómico
Herencia
Referencia bibliográfica
TSH-R (603372)
14q31
Esporádico
Kopp et al, 1997
Hipertiroidismo no-autoinmune familiar
TSH-R
14q31
AD
Duprez et al, 1994
Hipertiroidismo congénito con bocio
TSH-R
14q31
Esporádico
De Roux et al, 1996
Hipertiroidismo gestacional familiar
TSH-R
14q31
AD
Rodien et al, 1998
Adenoma tóxico solitario
TSH-R
14q31
Esporádico
Parma et al, 1993
GNAS1 (139320)
20q13
Esporádico
Gorelov et al, 1995
A. Hiperfunción:
Hipertiroidismo no-autoinmune esporádico
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Ponencia neonatal: el tiroides perinatal
El tratamiento del hipertiroidismo neonatal incluye el uso de
similares fármacos a los utilizados en el tratamiento del hipertiroidismo en otras edades (propiltiurocilo, propanolol e incluso prednisona en caso de hipertiroidismos neonatales graves).
Los hipertiroidismos de naturaleza inmune, remiten con el tratamiento médico en semanas o pocos meses, por el contrario, los
relacionados con mutaciones del gen del receptor TSH, necesitan
una vez estabilizado el cuadro de tirotoxicosis, el tratamiento ablativo del tiroides(16).
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