Leucemia Mieloide Crónica (LMC) Dr Richmond. La LMC se va a

Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
Dr Richmond.
La LMC se va a separar de los síndromes mieloproliferativos.
MO: Médula ósea
La LMC supone un cambio radical en la hematología y en la medicina
de lasperiférica
leucemias en
SP: Sangre
general, cambio la forma de pensar y de abordar enfermedades, nacieron
nuevos
tratamientos,
y
LMC:
Leucemia
mieloide crónica
ahora hay enfermedades curables que antes eran causa de muerte: FAL:
CA Fosfatasa
mama, CAalcalina
de colon,
leucocitaria
leucemias, entre otros.
Ph: cromosoma Filadelfia
Historia:
Antes se conocían como síndromes mieloproliferativos crónicos, pero en la actualidad se
separan en LMC y neoplasias mieloproliferativas Ph negativas (Filadelfia negativas).
Los síndromes mieloproliferativas son un conjunto de patologías hematológicas malignas
que vienen de clones malingnos, que tienen características clínicas y evolutivas muy afines, es
decir, tienen una clínica parecida:
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Son crónicas.
Son asintomáticas, el paciente no siente nada, fue un hallazgo de laboratorio.
Evolucionan a Leucemias Mieloides Agudas que es el cuadro donde el paciente
fallece, luego de 7 a 10 años, excepto la LMC.
Etiología:
Hay una etiología común, donde una célula madre común es la que origina todas las
patologías, que causa una expansión clonal (se clona ella misma), y da como resultado una
celularidad incrementada de aquella célula comprometida:
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Granulocítica: LMC.
Plaquetas: trombocitosis esencial.
Serie roja: policitemia vera.
Fibroblastos: mielofibrosis.
Alteraciones neoplásicas, y por lo tanto debe informarse al paciente de su condición. Se
debe tratar como un cáncer y debe darse el tratamiento de quimioterapia. Son procesos de alta
celularidad, hay pan-mielosis, es decir, que vemos en sangre una gran cantidad de células de la
línea mieloide.
Tiene un curso crónico que dura varios años, cursan con esplenomegalias inmensas, con
bazos de 20 cm por debajo del reborde costal, pueden tener poliglobulia, leucocitosis
trombocitosis, eosinofilia y basofilia.
Estas enfermedades cursan con hematopoyesis extramedular; en estas condiciones, la MO
deja de producir hematoyopesis normal (se ve particularmente en la mielofibrosis), el hígado y el
bazo empiezan a producir células hematopoyéticas para intentar proteger al organismo, esto
porque – como se vio en la clase de hematoyopesis – estos órganos tienen la capacidad de
producir hematoyopesis fetal, en estas condiciones pueden volver a hacerlo. Segundariamente
estos órganos van a crecer.
Por su celularidad aumentada, los pacientes van a tener hiperglicemia, aumento de
deshidrogenasa láctica – una enzima citoplasmática que se libera por destrucción de células
malignas, incremento de vit-B12, fosfatasa alcalina leucocitaria alterada (LMC está disminuida y el
resto aumentada), esplenomegalia en grado variable, y tienden a hemorragia y trombosis a pesar
de su alto recuento de plaquetas, por tromobocitopatías.
Se llaman ahora neoplasias proliferativas crónicas las LMC y aquellas neoplasias Phnegativas. En el año 2006 se hace una clasificación de acuerdo a si presentan la proteína bcr-abl, y
las dividen en bcr-abl positivo y negativo, esta es la clasificación anterior.
Hemograma 1: diferencial en escalera, es raro tener mielos y metamielos, pero aún más
extraño es tener basofilia en estas condiciones:
En estos casos, este puede ser el hemograma de
 Leucocitosis 36580
un paciente que viene “muerto de risa”, sin que le
 Metamielos (no deberían haber)
duela nada, y sin que tenga ningún síntoma.
 Bandas

Basofilia
Hemograma 2: PANCITOPENIA, esto a pesar de que es un
síndrome mieloproliferativo. Hay anemia, trombocitopenia, y
ligera neutropenia con leucocitosis. Tiene alteraciones en
morfología de glóbulos rojos.
El dr trajo una serie de hemogramas que
hablan tanto de los síndromes
mieloproliferativos Ph-negativos como de
la LMC, están en desorden. El solo dio las
claves que hacen pensar en uno u otro
Hemograma 3: bicitopenia, con casi un millón de leucos por para cada hemograma.
mililitro circulante.
Hemograma 4: blastos en SP: Leucemias agudas, sd mieloproliferativos crónicos y sd
mielodisplásicos.
Hemograma 5: anemia, plaquetas bien, leucocitosis, basofilia, mielos-bandas-blastos con
FAL por el suelo: Dx: LMC
Hemograma 6: 154000 plaquetas, basofilia, bandas, metamielos, mielos, segmentados, FAL
baja: Dx: LMC.
Leucemia mieloide crónica:
Es un síndrome mieloproliferativo crónico, el de mayor importancia clínica, no es el más
frecuente, pero sí el más importante; por su pronóstico. Se caracteriza por una proliferación clonal
de células madres pluripotentes mieloides que tienen una intensa proliferación de la serie
granulocítica. Afecta tanto MO, SP, bazo e hígado.
SP: Leucocitosis, presencia de elementos inmaduros de granulopoyesis (diferencial en
escalera y desviación a la izquierda: bandas, metamielos, mielos), acompañados de
hepatoesplenomegalia y FAL disminuida.
La FAL está disminuida a pesar de tener un montón de leucos; esto va en contra de lo que
uno piensa, porque hay proliferación de leucos anormales que carecen de FAL.
Cromosoma Ph:
Hace como 2 años se entregó el Nobel por el
descubrimiento de esta alteración. Es una translocación
del cromosoma 9;22. Era la primera enfermedad en la
cual encontraron una asociación directa con una
translocación cromosómica, y le llamaron LMC Ph
positiva y se documentó en el hospital de Filadelfia.
Se documentó después que esta translocación
produce un gen bcr-abl. No es exclusiva de LMC, pero
toda LMC debe tener Ph-positiva. Yo puedo tener LMA
Ph-positiva; en este caso, es un factor de mal pronóstico.
Hay producción de un nuevo gen codificado por un
cromosoma nuevo, este gen produce una proteína nueva
Bcr-abl, que es la que se puede medir. Esta es una proteína que le confiere a la célula granulocítica
la capacidad de mutar y de perder su capacidad de apoptosis, gana la capacidad de replicarse y
madurar a células malignas que llevan a Leucemias agudas.
Cuando se hace el corte de la translocación, esta no se hace por igual en todos los pacientes.
Hay cortes diferentes que llevan a Bcr-abl de diferentes pesos moleculares, y cada uno se
correlaciona con algún factor en particular:
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Bcr-abl 210: característico de LMC.
Bcr-abl 230: muy raro
Bcr-abl 190: LLA
Paciente que tiene una leucemia aguda, pero que presenta Bcr-abl 210, se debe
considerar el diagnóstico de una LMC que evolucionó a una leucemia aguda.
LMC progresa a LLA en 20% a 80%, si yo tengo una LLA Ph positivo, la diferencia
entre que sea primaria o una evolución de LMC se hace con el peso molecular.
Se desconoce la etiología de la formación del cromosoma Ph. La hematopoyesis es continua
y es susceptible a errores.
La LMC tiene un comportamiento bifásico, aunque hay gente que habla de ser trifásico:
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Fase crónica; paciente solo tiene leucocitosis, hepatoesplenomegalia, sx
constitucionales.
Crisis blástica: que es una leucemia agua.
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Hay una fase de aceleración (muy discutida) que ya pierde características de crónica
pero no es todavía una leucemia aguda.
Este es un diagnóstico fortuito y casual, un incidentaloma. El 95% de pacientes está en una
fase crónica y un 5% entra en fase aguda: nunca se dieron cuenta y llegó a fase aguda o si era de
rápido crecimiento. El diagnóstico es precedido de sintomatología inespecífica (astenia, adinamia,
pérdida de peso, sudoración) aunque suele ser raro encontrar a un paciente con esto.
Lo que se puede encontrar en pacientes con enfermedad más avanzada es litiasis renal,
dolor óseo infiltrativo, crisis de gota, priapismo, que son mucho menos frecuentes.
Esta parte casi no se entiende, se entienden palabras sueltas:
5% de crisis blástica, pero los datos indicativos de que era una LMC, puedo tener una LLA o
una LMA. Que me indica a mí que es cada una de estas; el peso del cromosoma Ph, y la clínica:
hepatoesplenomegalia, basofilia, trombocitosis.
El diagnóstico se confirma con la citogenética de MO que demuestre la translocación 9;22 y
una PCR en tiempo real (Protein-chain-reaction).
Examen físico: 80-90% con hepatoesplenomegalia, con llenura postprandial.
SP: leucocitosis con diferencial en escalera. Algunos eritroblastos. FAL baja.
En todos los pacientes se manda citogenética que demuestre la translocación. El 95% de los
casos va a tener bcr-abl positivo. Hay un 5% que son falsos negativos en la citogenética, por eso se
hace la PCR realtime. No se hace cariotipo, ya que este es visual; excepto cuando hay un FISH.
Si tengo el bcr-abl, yo tengo la translocación que me generó dicha proteína.
La limitación del cariotipo, aparte de ser visual, es que es muy dependiente de donde yo
tome la muestra. Para cariotipo se toman 20 células en mitosis, por lo que se pueden tomar de
granulocitos sanos que tenga el paciente.
La mayoría de los pacientes dura 4 – 6 años en fase crónica, luego de este periodo empiezan
con la fase aguda. La fase de aceleración se da en el 40% de los casos, y ya hay cambios clínicos y
de laboratorio como anemia, trombocitopenia, alteraciones en los leucos; hay MO y tiene blastos,
pero son menos del 20%.
Para que sea una leucemia aguda, en MO debe haber más del 20% de blastos.
Crisis blástica = leucemia aguda, ya sea linfoide o mieloide. Se hace Dx con 20% de blastos
en MO. Un 20% linfoide y un 80% mieloide. La LMC es la única que puede evolucionar a LLA, ya
que el resto de los síndromes mieloproliferativos van a evolucionar siempre en el 100% de los
casos a LMA. La razón de porque llega a hacer linfoide no se sabe. Se piensa que la celula madre
afectada era la tutipontente que puede dar cualqueira de las dos líneas celulares.
Crisis blástica se caracteriza por aumento de la celularidad en SP y blastos en MO, aunque
esto no hace Dx. Hay mayor Bcr-abl, y más inestabilidad genética, por lo que el paciente empieza a
tener mutaciones puntuales, y más de una alteración, y estas empiezan a sumarse que hacen que
el paciente avance a una fase más acelerada, que ensombrece su pronóstico.
Es una enfermedad de pacientes mayores, pero se ve como paulatinamente aumenta la
incidencia en pacientes jóvenes. Hay pacientes con 14 años con el Dx de trombocitemia esencial,
que al final el Dx cambió a LMC.
Evolución: de 5 a 7 años, causa de muerte ajena a la enfermedad durante la fase crónica
como lo son IAM, accidentes, lo que sea… Por su parte, la crisis blástica da unos 4 o 5 años, sin
embargo, luego del tratamiento cambió esta evolución.
Tratamiento:
Antes se usaba la hidroxiurea, la cual es quimioterapéutico que tenía la intención de mejorar
la calidad de vida del paciente, disminuir la cantidad de leucos pero no modificaba pronóstico,
bloqueaba la replicación de ADN, afectaba la fase S de la mitosis.
Además se usaba el interferón-α, es difícil de aplicar, es caro, tenía muy buenos resultados,
en un bajo porcentaje de pacientes lograba desaparecer el cromosoma Ph.
Tratamiento moderno:
A alguien (el dr le dice brutillo) se le ocurrió en
Europa que no pudo entrar al protocolo, entonces
desarrolló un inhibidor del receptor de Bcr-abl, y
desarrollaron el imatinib, el cual se pone en el estudio
IRIS, en pacientes con LMC.
Para que en USA se acepte un fármaco, este debe
competir primero contra la segunda línea del tratamiento,
y luego de demostrar que es bueno, puede competir
contra primera línea. Pero la LMC no tenía tratamiento,
entonces no pudo competir contra ninguna línea en USA.
La EMEA (Asociación Europea de Medicamentos) dijo que
lo iban a estudiar.
Se desarrollaron dos grupos, a los pacientes
europeos o asiáticos, todos con diagnóstico de novo de LMC los pusieron unos con imatinib y otros
con hidroxiurea/interferón, el estudio estaba para 5 años. Pero al año, el estudio los pacientes con
imatinib tenían Bcr-abl negativo, cromosoma Ph negativo, y los que estaban en tratamiento con
hidroxiurea/interferón mantenían la positividad del cromosoma Ph y Bcr-abl.
Por eso, al año detuvieron el estudio, y por cuestiones éticas los pacientes se pasaron todos
a imatinib, y nadie ha querido quitar el tratamiento, aún no se saben las consecuencias pero, no
tienen datos de enfermedad.
Unos investigadores japoneses decidieron suspender el tratamiento a los 10 años, y
obtuvieron un 70% de éxito en cura, y el 30% que recayó en la enfermedad eran pacientes con Bcrabl muy altos al inicio, o los que no cumplieron el tratamiento en su totalidad, o los que
empezaron tarde después del diagnóstico.
En general, se habla de que un 8% de los pacientes mantienen un Ph positivo aún con el
tratamiento optimizado, los cuales tienen datos de complicaciones desde el inicio, como un título
alto de Bcr-abl al diagnóstico, que los hace mas resistentes desde el inicio.
Empezaron a aparecer otros medicamentos como nilotinib y desatinib actualmente. Cuando
aparece imatinib en CR costaba ₡3 millones/mes, ahora cuesta $18 000/año. Luego aparece el
nilotinib vale $80 000/año, por lo que es muy difícil para la institución, y por eso entra a
negociación con la compañía.
En CR no se han suspendido los tratamientos de
las personas con LMC, excepto las historias que
cuenta el dr que hablan sobre los malos
pacientes que no se apegan al tratamiento o
que lo venden para conseguir otras drogas. El dr
Con imatinib hay una sobrevida de casi el 92%, en habla de un paciente con 20 años de LMC, cada
contraposición de pacientes con trasplante + interferón que a 10 día que pasa está más cerca de hacer una crisis
blástica y aun así le quitó el tratamiento por que
años, la sobrevida era de menos del 80%, si solo se usaba
lo vendía en Nicaragua.
A partir de acá aparecen otros fármacos como lo son:
inhibidores de la angiogénesis, rituximab, anti HER en CA de mama,
y otros fármacos antineoplásicos. Antes se trasplantaba a todos los
pacientes, ahora no es necesario trasplantarlos a todos.
interferón la sobrevida era menor al 30% y si solo se usaba
hidroxiurea menos del 20%.
Mecanismo de acción: el imatinib entra en el sitio de acción de la Bcr-abl, inhibiendo su
acción kinasa, el nilotinib se supone tiene mejor anclaje. Es una enfermedad vieja con un
tratamiento nuevo.
En CR se hace todo lo anterior, tiene el imatinib, hace el PCR-realtime, hace la citogenética,
pero el resto de Centroamérica no tienen estas posibilidades. CR es el único que hace citometría
de flujo a nivel privado para todo Centroamérica.
Antes, al paciente se manejaba de la siguiente manera:
Respuesta hematológica completa: a los 3 meses. Con imatinib; casi el 100% de los
pacientes. Hemograma normal.
Respuesta molecular mayor: se tiene a los 6 meses. Bcr-abl menor al 30% (NCN: conteo
normal normatizado). No había máquinas con la sensibilidad que se requería.
Al año se evalúa: respuesta hematológica, respuesta molecular mayor, quienes tuvieron
crisis blástica, quienes hicieron intolerancia.
Sí el dr pregunta en el examen; el
tratamiento es inhibidor de tirosín
Ahora se usa PCR-realtime, el cual demuestra que:
kinasa.
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A los 3 meses: menos del 10% Bcr-abl.
A los 6 meses: menos del 1% Bcr-abl.
Al año: menos de 0,1% Bcr-abl.
Sobrevida con imatinib es cercana al 86% en general, los que entraron y los que se colaron,
pero si se habla de los que empezaron de una vez con imatinib, es un 92%.
Al diagnóstico hay marcadores genéticos-cromosómicas que son de mal pronóstico: t315I es
de muy mal pronóstico.