LMC - Aula Clínic

Leucemia mieloide crónica
Francisco Cervantes
Curso de Citología de Sangre Periférica
Barcelona, Abril 2013
LMC: definición
Neoplasia mieloproliferativa crónica clonal con origen
en una stem cell pluripotencial común a las tres series
hemopoyéticas,
reordenamiento
proliferación
cuya
del
alteración
gen
caracterizada
BCR-ABL)
por
molecular
(el
origina
una
una
marcada
leucocitosis granulocítica con hiperplasia granulocítica
de la médula ósea.
LMC: aspectos clínicos
• Edad mediana al diagnóstico:
55 años
• Ligero predominio masculino
• Sintomatología inicial:
Síntomas constitucionales
Molestias abdominales por esplenomegalia
Síndrome anémico
Otros (dolores óseos, gota, hemorragias)
Ausencia de síntomas
20%
20%
10%
< 5%
55%
• Exploración física:
Esplenomegalia
Hepatomegalia
45%
10%
LMC: datos de laboratorio (I)
• Sangre periférica:
Leucocitosis granulocítica
> 100 x 109/L
< 50 x 109/L
Basofilia y mielemia
Trombocitosis
Anemia
Disgranulopoyesis (desgranulación, pseudo-Pelger)
Eritroblastos circulantes
Disminución FAG
50%
30%
45%
20%
90%
• Bioquímica: aumento de LDH, ácido úrico y vitamina B12
LMC: citología de sangre periférica
Fosfatasa alcalina granulocítica (FAG)
LMC
PV
LMC: médula ósea
Mielograma:
Aumento celularidad hemopoyética
Hiperplasia granulocítica
Hiperplasia megacariocítica
Células pseudo-Gaucher, histiocitos azul marino
Disminución hierro medular y sideroblastos: 80%
Biopsia medular:
Aumento de la celularidad y disminución de la grasa
Hiperplasia granulocítica
Hiperplasia megacariocítica
Fibrosis variable
LMC: citología de médula ósea (I)
LMC: citología de médula ósea (II)
LMC: biopsia de médula ósea
LMC: datos de laboratorio (III)
– Citogenética (MO):
Cromosoma Filadelfia (Ph) = t(9;22)
95%
– Análisis molecular (SP): Southern blot, PCR
Reordenamiento del gen BCR-ABL
Tránscrito b3a2
b2a2
60%
40%
Cromosoma Filadelfia (Ph):
translocación t(9;22)(q34;q11)
9
9q+
22
Ph (22q-)
bcr
abl
bcr-abl
PROTEÍNA BCR-ABL
CON ACTIVIDAD
TIROSINOCINASA
AUMENTADA (p210)
Reordenamiento BCR (Southern blot)
Tránscritos BCR/ABL (RT-PCR)
Efectos celulares BCR-ABL
BCR-ABL
DISMINUCIÓN
ADHESIÓN
PROLIFERACIÓN
FENOTIPO
MALIGNO
INHIBICIÓN
APOPTOSIS
FASE CRÓNICA
45%
55%
F. ACELERACIÓN
CRISIS BLÁSTICA
LMC: formas especiales de presentación (I)
• LMC de inicio trombocitémico (5%)
-
Leucocitosis moderada (~20 x 109/L)
Mielemia y basofilia
Trombocitosis > 1000 x 109/L
Cromosoma Ph + y/o reordenamiento del gen BCR/ABL
• LMC Ph-negativa (5%):
• BCR/ABL+ (+ 2-3%) = Igual que LMC Ph+
• BCR/ABL-negativa (LMC atípica):
-
Edad avanzada
Anemia intensa
Ausencia de basofilia
Visceromegalias progresivas
Menor frecuencia de evolución a crisis blástica
Supervivencia mediana: 1,5-2 años
LMC: formas especiales de presentación (II)
• Crisis blástica inicial (5%)
- Blastos en SP/MO  20% y/o (blastos + promielocitos)  30% en SP
ó  50% en MO + perfil característico LMC
- Infiltración blástica extramedular
• Variante neutrofílica de la LMC (<1%)
- Leucocitosis neutrofílica sin mielemia
- Cromosoma Ph +
- Tránscrito e19a2 (c3a2) = proteína tirosinocinasa p230
LMC: diagnóstico diferencial
• Reacción leucemoide (infección, neoplasia)
• Mielofibrosis primaria (forma hiperproliferativa)
• Leucemia mielomonocítica crónica (variante
mieloproliferativa)
• Síndrome hipereosinofílico idiopático
• Leucemia neutrofílica crónica
LMC: fase de aceleración
(1) Definición:
• Criterios diagnósticos:
- Blastosis SP ó MO 10 - 19%
- Basofilia  20%
- Leucocitosis progresiva refractaria al tto.
- Anemia y/o plaquetopenia no atribuibles al tto.
- Anomalías citogenéticas adicionales
• Datos clínicos:
- Pérdida de peso
- Fiebre y/o sudoración persistente
- Dolores óseos
- Esplenomegalia progresiva
(2) Pronóstico:
- Supervivencia actual: 2-4 años
LMC: crisis blástica (I)
(1) Definición:
• Blastos en SP/MO  20%
• Blastos + promielocitos  30% en SP ó  50% en MO
• Infiltración blástica extramedular
(2) Características clínicas:
• Síntomas constitucionales
• Dolores óseos
• Infecciones, hemorragias
• Esplenomegalia progresiva
(3) Laboratorio:
• Blastosis
• Citopenias (anemia, plaquetopenia)
• Otras alteraciones citogenéticas (60-80%): +8, iso(17q), +Ph, otras
• LDH 
LMC: crisis blástica (II)
Fenotipo:
• Mieloide (60%)
• Precedido por fase de aceleración en 50% enfermos
• No respuesta a QT tipo leucemia aguda
• Mediana supervivencia: 4 - 8 meses
• Linfoide (25%)
•
•
•
•
•
•
•
Inicio brusco en la mayoría de casos
Menor frecuencia de visceromegalias y basofilia
Mayor infiltración MO
Fenotipo B habitualmente
Expresión frecuente de marcadores mieloides
Respuesta a quimioterapia tipo LAL en 60% de casos
Mediana supervivencia: 12 meses
• Megacarioblástico (10 - 15%)
• Eritroide (1%)
LMC: crisis blástica mieloide
MPO
LMC: crisis blástica linfoide
LMC: CB megacarioblástica
PPO
LMC: CB eritroide
LMC-CB: alteraciones citogenéticas
adicionales
47, XX, t(9;22)(q34;q11),+8
LMC: supervivencia según tratamiento
Tratamiento
Sin tratamiento
Srv mediana*
2,5
Busulfán
4
Hidroxiurea
5
Interferón
6
Imatinib
* Años
85% a los 8 años
Results of Allo-SCT in CML
2000–
2003
1991–
1999
1980–
1990
Gratwohl et al., Haematologica 2006;91:513–521
Tratamiento de la LMC
• Imatinib (Glivec)
• Nuevos inhibidores de TC: Dasatinib y Nilotinib (si
resistencia o intolerancia a imatinib)
• Nilotinib y Dasatinib aprobados recientemente como
tratamiento de 1ª línea
• Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos
(si resistencia a inhibidores de TC)
•
Hidroxiurea: tratamiento paliativo
•
Interferón  en embarazo)
Mechanism of Action of Imatinib
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrate
Substrate
P
P
P
ATP
Imatinib
P
Y = Tyrosine
P = Phosphate
Goldman JM & Melo J, Lancet. 2000;355:1031-1032.
Cumulative Best Response at 12 and
60 months on First-line Imatinib
100
96%
90
85%
% responding
80
98%
92%
87%
69%
70
60
50
40
30
CHR
MCyR
CCyR
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Months since randomization to Imatinib
Druker et al, N EJM 2006
The BCR-ABL transcript levels mirror the
number of residual leukemic cells
100 %
Complete Hematologic Response
1010
Complete Cytogenetic Response
109
108
1%
0.1 %
Major Molecular Response
107
106
10 %
0.01 %
0.001 %
Undetectable transcripts
BCR-ABL %
Number of leukemic cells
1011
Mean value at diagnosis
(according to the International Scale)
1012
Adapted from G Saglio
EFS According to Molecular Response
in IRIS Trial: 18-Month Landmark
Analysis
95%
P = .01
86%
% Without Event
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
62%
58%
BCR-ABL % (IS)
≤0.1% (n = 164)
<=0.01%
>0.1-1% (n = 47)
>0.1-1%
>1-10% (n = 25)
>1-10%
>10% (n = 13)
0
12
24
36
48
60
72
Months Since Start of Treatment
84
Hughes et al., ASH 2008
IRIS 8-Year Update
Overall Survival (ITT) Imatinib Arm
100
90
% Alive
80
%
,
e
vil
A
70
Estimated overall survival
at 8 years was 85%
(93%, considering only
CML related deaths)
60
50
40
30
20
Survival: deaths associated with CML
Overall Survival
10
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
Months Since Randomization
Deininger et al., ASH 2009 Poster presentation
IRIS 8-Year Update
Annual Event Rates Imatinib Arm
8
7.5
Event
With Event, %
7
Loss of CHR,
Loss of MCyR,
AP/BC,
Death during treatment
6
4
AP/BC
4.8
5
3.3
2.8
3
2
1.8
1.5
1.7
0.9
1
0
1.4
1
2
3
0.8
4
0.5
5
1.3
0.4
0.3
0
6
0
7
8
Year
•
•
Estimated EFS at 8 years = 81%
– 1 progression to AP/BC and 2 non-CML related deaths occurred in
year 8
Estimated rate of freedom from progression to AP/BC at 8 years = 92%
Deininger et al., ASH 2009 Poster presentation
ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP
Nilotinib vs Imatinib Frontline: Progression
to AP/BC on Core Treatment*†
P = .0059
25
P = .0003
Number of Patients
P = .0196
P = .0089
20
17
15
12
10
5
5
0
2
0.7%
3
1.1%
2
4.2%
0.7%
1.8%
6.0%
Including Clonal Evolution
Nilotinib 300 mg BID
Nilotinib 400 mg BID
Imatinib 400 mg QD
*ITT population
†Progression to AP/BC or death due to CML while on core treatment
Data cut-off: 20Aug2010
Dasatinib vs. Imatinib Frontline: Transformation
to Advanced Phase CML (ITT)
6
100
Dasatinib 100 mg QD
Imatinib 400 mg QD
3,5
4
%
2,3
2
0
n/N



6/259
9/260
5 patients who achieved a CCyR transformed to AP/BP CML (2 dasatinib, 3 imatinib)
No patient who achieved a MMR transformed to AP/BP CML to date
Patients were followed for transformation for up to 60 days after the last dose of
study drug; clonal evolution without additional criteria for AP CML was NOT
counted as transformation