Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson

ORIGINAL
Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de
Parkinson y factores predictores de conversión a demencia
M. Elena Toribio-Díaz, Francisco J. Carod-Artal
Sección de Neurología; Hospital
Universitario del Henares; Coslada,
Madrid (M.E. Toribio-Díaz). Servicio
de Neurología; Raigmore Hospital;
Inverness, Reino Unido (F.J. CarodArtal). Universitat Internacional
de Catalunya; Barcelona, España
(F.J. Carod-Artal).
Correspondencia:
Dra. María Elena Toribio Díaz.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario del Henares. Avda.
Marie Curie, s/n. E-28822 Coslada
(Madrid).
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
20.05.15.
Cómo citar este artículo:
Toribio-Díaz ME, Carod-Artal FJ.
Subtipos de deterioro cognitivo leve
en la enfermedad de Parkinson y
factores predictores de conversión
a demencia. Rev Neurol 2015; 61:
14-24.
Introducción. El deterioro cognitivo puede aparecer en las etapas más iniciales de la enfermedad de Parkinson (EP). Determinar la prevalencia del deterioro cognitivo leve (DCL) como etapa de transición o sus diferentes perfiles resulta complicado por la ausencia de criterios diagnósticos consensuados.
Objetivo. Revisar el concepto de DCL en la EP, sus criterios diagnósticos y los factores predictores de conversión a demencia.
Pacientes y métodos. Revisión sistemática de los artículos publicados en Medline (PubMed) utilizando la combinación de
las palabras clave ‘deterioro cognitivo leve’ y ‘enfermedad de Parkinson’.
Resultados. Los criterios diagnósticos del DCL en la EP publicados por la Sociedad de Trastornos del Movimiento, a pesar
de no estar validados, constituyen una importante herramienta para el diagnóstico de estos pacientes. Su aplicación se
ve influida por las siguientes limitaciones: la heterogeneidad de los déficits cognitivos descritos en la EP, su evolución
variable, que dificulta el hallazgo de factores predictores de conversión a demencia, la selección de las pruebas neuropsicológicas más apropiadas y la determinación de los puntos de corte más idóneos, y las características del paciente, etapa
de la enfermedad y tipo de tratamiento antiparkinsoniano.
Conclusiones. Marcadores neuropsicológicos, de neuroimagen, biomarcadores o la limitación en algunas actividades instrumentales son muy prometedores para la detección de pacientes con DCL en la EP y riesgo elevado de conversión a
demencia.
Palabras clave. Deterioro cognitivo. Deterioro cognitivo leve. Enfermedad de Parkinson. Perfil neuropsicológico.
Introducción
© 2015 Revista de Neurología
La presencia de deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (EP), en ausencia de demencia,
puede apreciarse incluso en las etapas más iniciales
[1,2]. Afecta en torno al 25% de los pacientes con
un diagnóstico reciente [2,3], con una gran variabilidad en función de los diversos estudios, que oscila
entre el 9% [4] y el 47% [5]. El deterioro cognitivo
puede pasar desapercibido tanto para el paciente y
los familiares, como para el propio profesional [6],
ya que suele ser muy sutil, sobre todo al inicio. Este
deterioro cognitivo, progresivo en el tiempo en un
porcentaje elevado de enfermos, produce una afectación de las actividades de la vida diaria del paciente, incluso en etapas precoces [7,8].
Los artículos publicados sobre demencia asociada a la EP son numerosos; en cambio, los estudios
sobre el concepto ‘deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson’ (DCL-EP) son escasos. El
DCL-EP es un factor de riesgo muy relevante para
el desarrollo de demencia en la EP, comparado con
aquellos otros pacientes con EP sin ningún tipo de
deterioro cognitivo [9-11].
14
Nuestro conocimiento sobre la prevalencia del
DCL-EP, así como sus diferentes perfiles cognitivos,
se ha visto influido por varios factores. En primer
lugar, por las múltiples definiciones del concepto
‘deterioro cognitivo’, basadas en el empleo de diversas pruebas neuropsicológicas y, especialmente, por
lo que debe entenderse por DCL aplicado a esta enfermedad neurodegenerativa. Hasta épocas recientes no se han desarrollado unos criterios diagnósticos consensuados y precisos [12,13]. Por otra parte,
factores específicos relacionados con el diseño del
estudio, la metodología empleada o la selección de
la muestra, criterios clínicos y neuropsicológicos, y
el empleo de diversas baterías neuropsicológicas ponen de manifiesto la dificultad para la caracterización del DCL-EP [14,15].
El objetivo de este trabajo resulta doble. Por un
lado, se revisan las dificultades históricas del desarrollo del concepto DCL aplicado a la EP y la ela­
boración de unos criterios diagnósticos adecuados.
En segundo lugar, se revisan los factores predictores de conversión a demencia en el DCL-EP, y se
hace especial hincapié en los aspectos neuropsicológicos.
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Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
Pacientes y métodos
Se realizó una extensa búsqueda en Medline (PubMed) de los artículos publicados hasta el 31 de marzo de 2015, utilizando la combinación de las palabras clave ‘deterioro cognitivo leve’ y ‘enfermedad
de Parkinson’. Se obtuvieron 125 referencias bibliográficas entre los años 2002 y 2015.
Resultados
La EP tradicionalmente se ha definido por un conjunto de síntomas motores (bradicinesia, rigidez y
temblor de reposo), si bien, y con el paso de los
años, se ha ido reconociendo el valor de una gran
variedad de síntomas no motores como parte de
ella. La EP causa una discapacidad progresiva, un
deterioro de la calidad de vida del paciente y el cuidador [16,17], y una respuesta pobre al tratamiento
clásico con levodopa, con la aparición de las complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias en más del 80-90% de los pacientes tras 10 años de evolución [18,19].
La prevalencia de demencia en la EP en los estudios transversales es del 40% [20]. Estudios longi­
tudinales indican que puede existir demencia hasta
en el 78% de los pacientes a los ocho años [21], y en
un 83% a los 20 desde el inicio de la enfermedad
[22,23]. La demencia tiene un grave impacto en el paciente y el cuidador, ya que aumenta la morbimortalidad y el riesgo de institucionalización [16,17].
El DCL-EP se ha reconocido como una entidad
independiente susceptible de evolucionar a demencia [13]. Los datos sobre su prevalencia son muy variables, debido a varias razones:
– Ausencia de unos criterios consensuados y precisos hasta épocas recientes [12,13].
– Factores específicos relacionados con el diseño
de la investigación (estudios poblacionales frente a estudios de unidades de trastornos del movimiento; prevalencia o incidencia; estudios transversales o longitudinales).
– Metodología usada (inclusión/exclusión de pacientes con demencia, inclusión de grupos control).
– Selección y tamaño de la muestra.
– Aplicación de diferentes criterios clínicos y neuropsicológicos.
– Empleo de diversas baterías neuropsicológicas con
unos puntos de corte variados [24].
La adopción de unos criterios uniformes y consensuados de DCL-EP constituye un objetivo primordial, y un paso previo en el desarrollo de ensayos
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clínicos que evalúen la eficacia de futuras terapias
neuroprotectoras o incluso modificadoras de la enfermedad. La selección correcta de estos pacientes,
basándose en unos criterios precisos, permitirá la
comparación de los resultados obtenidos por diferentes grupos de investigadores, así como valorar la
respuesta clínica obtenida durante el desarrollo de
los ensayos terapéuticos.
De los principales estudios transversales se desprende que la prevalencia del DCL-EP se sitúa por
encima del 30% (rango: 19-38%) [1,2,5,6,25-30], co­
mo se refleja en la tabla I [24].
Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con diagnóstico reciente [2,3] de EP presenta un DCL. La identificación no solamente de los
factores de riesgo de demencia en la EP, sino de
los posibles factores predictores de conversión a
demencia en el DCL-EP, facilitaría la actuación del
clínico en aquellos pacientes de mayor riesgo, sobre todo en el momento en el que estén disponibles tratamientos modificadores de la enfermedad.
Ello permitirá mejorar la calidad de vida del paciente y los cuidadores.
Discusión
DCL-EP: consideraciones conceptuales
El concepto de DCL fue desarrollado inicialmente
para detectar a aquellos pacientes con una demencia de tipo Alzheimer en sus estadios más iniciales
o prodrómicos, enfatizando la ausencia de un de­
terioro funcional lo suficientemente importante co­
mo para clasificar al enfermo como demente [31,32].
La definición original de DCL requería la presencia
de quejas subjetivas de falta de memoria por parte
del paciente y confirmadas preferiblemente por un
informador fiable, una alteración cognitiva confirmada mediante tests psicométricos específicos (afectación de la memoria con preservación de otros
dominios cognitivos) y no repercusión en la capacidad funcional [31]. A pesar de ser un concepto ampliamente utilizado desde hace años, su detección
temprana basándose en estudios psicométricos continúa siendo compleja [33].
No obstante, aplicar esta definición a pacientes
con EP sin demencia resulta, cuanto menos, complicado. En algunos estudios se encuentran pacientes con una valoración neuropsicológica normal,
pero con quejas de deterioro cognitivo; en cambio,
en otros ocurre lo contrario, ya que se aprecian dominios cognitivos alterados sin que el paciente haya
aquejado ningún tipo de dificultad cognitiva [25,34].
15
M.E. Toribio-Díaz, et al
Tabla I. Prevalencia y perfiles cognitivos del DCL-EP (modificado de [24]).
Foltynie
et al [1]
Estudio
Muestra
Comunitario
159
Prevalencia Definición de DCL
35,2%
≥ 1 DE por debajo
de la normalidad
al menos en un test
Dominios cognitivos
Función ejecutiva
Memoria espacial
Memoria de reconocimiento
Perfil cognitivo
58% DCL único dominio
34% déficit frontoestriatal
24% afectación temporal
42% DCL multidominio
Muslimovic
et al [2]
Comunitario
115
23,5%
≥ 2 DE por debajo de la
normalidad en tres o más
pruebas neuropsicológicas
Función ejecutiva
No descrito
Memoria, atención, lenguaje
Función visuoespacial
Mamikonyan
et al [6]
Hospitalario
106
29,2%
≥ 1,5 DE por debajo de
la normalidad al menos
en un dominio cognitivo
Memoria
Función ejecutiva
Atención
Déficit frontoestriatal y temporal
61,3% DCL único dominio 29% atención
19,3% amnésico
13% ejecutivo
38,7% DCL multidominio
Aarsland
et al [25]
Comunitario
196
18,9%
≥ 1,5 DE por debajo
del valor Z al menos en
tres dominios cognitivos
Memoria verbal
Función visuoespacial
Atención
Función ejecutiva
86,5% DCL único dominio 62,2% no amnésico
24,3% amnésico
13,5% DCL multidominio
2,7% no amnésico
10,8% amnésico
Aarsland
et al [26]
Comunitario
Hospitalario
1.346
25,8%
≥ 1,5 DE por debajo
del valor medio del grupo
o del valor normativo al
menos en un dominio
Función ejecutiva/atención
Memoria
Función visuoespacial
75,3% DCL único dominio 43% no amnésico
32,3% amnésico
24,7% DCL multidominio
Marras
et al [27]
Comunitario
139
33%
Criterios de la MDS
Atención, función ejecutiva,
memoria, lenguaje,
habilidades visuoespaciales
Criterio de un test
93% múltiples dominios
7% único dominio
Criterio de dos tests
77% único dominio
19% múltiples dominios
Broeders
et al [28]
Comunitario
123
35%
Criterios de la MDS
Atención, función ejecutiva,
memoria, lenguaje,
velocidad visuomotora,
habilidades visuoespaciales
Afectación de múltiples dominios
Yarnall
et al [29]
Hospitalario
219
42,5%
Criterios de la MDS
Atención, función ejecutiva,
memoria, lenguaje,
velocidad visuomotora,
habilidades visuoespaciales
15% memoria
13% habilidades visuoespaciales
12% atención/memoria operativa
11% disfunción ejecutiva
Biundo
et al [5]
Comunitario
105
47%
Criterios de la MDS
Atención, función ejecutiva,
memoria, lenguaje,
habilidades visuoespaciales
Memoria y atención:
funciones más frecuentemente afectadas
Pfeiffer
et al [30]
Hospitalario
61
34%
Criterios de la MDS
Atención, función ejecutiva,
memoria, lenguaje,
habilidades visuoespaciales
92% múltiples dominios
69% memoria episódica
54% función ejecutiva
50% lenguaje
46%, habilidades construccionales
35% atención y memoria operativa
DCL: deterioro cognitivo leve; DCL-EP: deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de Parkinson; DE: desviación estándar; MDS: Sociedad de Trastornos del Movimiento.
16
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Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
Tradicionalmente se ha considerado la afectación subcortical como el perfil neuropsicológico más
frecuente en la demencia asociada a la EP, con afectación predominante de los dominios cognitivos no
amnésicos (funciones ejecutivas, atención y visuopercepción) [35]. Por esta razón, focalizar el DCLEP en la pérdida de memoria (siguiendo los criterios de Petersen [31]) impediría la detección de
muchos de estos pacientes. En este sentido, Wimblad et al incorporaron en sus criterios la presencia
de dos fenotipos de DCL, amnésico y no amnésico,
basados, respectivamente, en la presencia o ausencia de alteración de la memoria. El DCL se clasificó
en cuatro subtipos fundamentales, según estuviesen afectados uno o varios dominios cognitivos, de
este modo: DCL amnésico único dominio, DCL amnésico multidominio, DCL no amnésico único dominio y DCL no amnésico multidominio [36]. Co­
mo se expondrá a lo largo del presente trabajo, diversos estudios originales y metaanálisis han iden­
tificado el dominio mnésico como el más comúnmente afectado en el DCL-EP [26,29].
Para establecer la existencia de un DCL se hace
necesario constatar las quejas subjetivas de afectación cognitiva por parte del paciente o de un cuidador, aunque en ambas situaciones puede producirse
un exceso o un defecto en la información aportada.
En el diagnóstico del DCL-EP es necesario medir
de un modo objetivo la afectación de uno o varios
dominios cognitivos, con la dificultad añadida de
decidir qué pruebas o baterías neuropsicológicas
son las más adecuadas [37], cuál es el punto de corte más preciso, así como su grado de sensibilidad al
cambio durante la progresión de la EP. En el año
2012, la Sociedad de Trastornos del Movimiento
estableció unos criterios [12] para el DCL-EP donde la valoración neuropsicológica cobraba un gran
valor. Se estableció un nivel I, con una valoración
cognitiva global abreviada, y un nivel II, que categorizaba el DCL-EP en único dominio y multidominio según qué dominios estuviesen afectados (Tabla
II) [13,38,39].
Dificultades metodológicas en la valoración del DCL-EP
La primera dificultad reside en la propia definición
de DCL-EP. Tradicionalmente se ha considerado que
el DCL constituiría una transición entre la normalidad y la demencia, asumiendo una progresión lineal
entre ambos estados, tal como ocurre en la enfermedad de Alzheimer [40,41]. En el contexto de la
EP, la simple presencia de un déficit cognitivo en un
paciente supondría un biomarcador de conversión
a demencia. Estudios longitudinales señalan que esta
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transición puede producirse tras años de evolución.
Del mismo modo, y a pesar de la presencia de sutiles cambios cognitivos, algunos pacientes pueden
permanecer estables durante años [11,42]. La progresión puede producirse en apenas unos años o,
por el contrario, tardar varias décadas [43] o, simplemente, no ocurrir.
Una vez definido el DCL-EP, la siguiente cuestión es determinar qué dominio o dominios cognitivos presentan un mayor valor predictor de conversión a demencia, y establecer el conjunto de test
o baterías neuropsicológicas más adecuadas en la
consecución de tal objetivo. En opinión de múltiples autores, aún no está claro en qué medida puede influir la alteración de un único o varios dominios, cuáles, y el grado de afectación en la posible
evolución al estado de demencia [37,44,45]. El grupo de trabajo de la Sociedad de Trastornos del Movimiento establece, dentro de los criterios de DCLEP, dos niveles diferentes de evaluación (una global
y otra específica por dominios), e indica algunos
ejemplos de tests cognitivos para la valoración de
cada uno de ellos [12], lo que redunda en la complejidad de este estado premórbido.
Un estudio neuropsicológico formal es imprescindible para la valoración del grado y perfil de deterioro cognitivo, y su evolución a lo largo del curso
de la EP. El empleo de diferentes herramientas trae
como consecuencia unos resultados muy heterogéneos en los estudios del DCL-EP [24,46]. En la literatura científica aparece una amplia variedad de
dominios cognitivos valorados y de tareas seleccionadas para cada dominio, lo que limita la comparación entre los diversos estudios. La distinción entre
escalas cognitivas genéricas o no específicas para la
EP, que valoran la función global o la disfunción del
lóbulo frontal, y aquellas escalas diseñadas de forma específica para la EP, es otro factor que hay que
tener en cuenta. Sus propiedades psicométricas y
los dominios cognitivos objeto de evaluación se resumen en la tabla III [47-54].
El Minimental State Examination (MMSE) [47]
es un instrumento de cribado ampliamente empleado en la detección de deterioro cognitivo, que permite valorar ciertas áreas de la función cognitiva
como la memoria, la orientación, el lenguaje o la
habilidad para la realización de órdenes. Las principales limitaciones del MMSE son: influencia de la
edad del paciente y su nivel cultural sobre la puntuación, un punto de corte muy rígido, la presencia
de efecto techo en sujetos con un deterioro cognitivo avanzado y un efecto suelo en aquellos con deterioro leve, e inexistencia de estudios poblacionales
en la EP en los que se haya validado el MMSE.
17
M.E. Toribio-Díaz, et al
Tabla II. Criterios para el diagnóstico del DCL-EP según la Sociedad de Trastornos del Movimiento [13].
Diagnóstico de EP basado en los criterios del Banco de Cerebros de Londres [29]
Deterioro gradual en las habilidades cognitivas, en el contexto de una EP establecida, confirmado por el paciente
o el cuidador, o bien por el clínico
I. Criterios
de inclusión
Presencia de déficit cognitivo, bien en una valoración neuropsicológica formal, bien en una escala de valoración global
de las habilidades cognitivas
El déficit cognitivo no es lo suficientemente intenso como para interferir en la capacidad funcional del paciente,
aunque pueden estar presentes pequeñas alteraciones en el desempeño de tareas funcionales complejas
Diagnóstico de D-EP de acuerdo con los criterios establecidos por el grupo de trabajo de la Sociedad de Trastornos
del Movimiento [5]
II. Criterios
de exclusión
Otras causas que justifiquen el deterioro cognitivo (delirio, infarto cerebral, depresión mayor, trastornos metabólicos,
efectos secundarios de fármacos o traumatismo cerebral)
Otras patologías asociadas a la EP (empeoramiento motor, ansiedad intensa, depresión, hipersomnia diurna, psicosis)
que, en opinión del clínico, supongan una influencia notable sobre la valoración cognitiva
Deterioro en una escala global de habilidades cognitivas validada para la EP o
A. Nivel I
(valoración
abreviada)
III. Protocolos
específicos para
el DCL-EP, nivel I
y nivel II
Deterioro al menos en dos escalas, cuando se emplea una batería limitada para la valoración cognitiva.
La batería incluye: a) menos de dos tests con los cinco dominios cognitivos valorados o b) menos de
cinco dominios cognitivos valorados
La batería neuropsicológica incluye dos pruebas para la valoración de los cinco dominios cognitivos
(atención y memoria de trabajo, funciones ejecutivas, lenguaje, memoria y función visuoespacial)
B. Nivel II
(valoración
extensa)
Deterioro al menos en dos pruebas neuropsicológicas: a) alteración de un único dominio cognitivo
en dos de ellas; b) alteración de dos dominios cognitivos en una única prueba
Una o dos desviaciones estándares respecto a la normalidad
El deterioro en las pruebas
neuropsicológicas debe
demostrarse por:
Deterioro significativo demostrado por una serie de tests cognitivos
Deterioro cognitivo significativo estimado a partir de niveles premórbidos
IV. Clasificación
del DCL-EP
por subtipos a
DCL-EP único dominio: alteración en dos pruebas neuropsicológicas en un solo dominio, sin alteración en el resto o
DCL-EP multidominio: alteración al menos en un test y en dos o más dominios cognitivos
a Opcional;
necesarios dos tests por cada uno de los cinco dominios valorados; se recomienda para estudios de investigación. DCL-EP: deterioro cognitivo
leve asociado a la enfermedad de Parkinson; D-EP: demencia asociada a la enfermedad de Parkinson; EP: enfermedad de Parkinson.
En cambio, la Scales for Outcomes in Parkinson’s
Disease-Cognition (SCOPA-COG) [52] constituye
un ejemplo de escala cognitiva específica para la EP.
La SCOPA-COG se emplea como instrumento de
cribado de deterioro cognitivo en la EP, aunque se
desarrolló inicialmente para valorar los cambios en
las funciones cognitivas en la EP y para comparar
los resultados entre grupos de pacientes con EP. La
SCOPA-COG valora cuatro dominios cognitivos:
memoria (verbal y visual), atención, funciones ejecutivas y función visuoespacial. Es una escala breve,
cuyo tiempo de administración no excede los 10-15
18
minutos, fiable, validada, y con una elevada sensibilidad y especificidad para la detección de los déficits cognitivos en la EP [37,55]. Por otra parte, el
Montreal Cognitive Assessment [56] (MoCA) constituye un excelente instrumento de cribado, ampliamente utilizado en la EP, cuyas principales ventajas
son su sencillez, fácil y rápida administración en 10
minutos. Evalúa ocho dominios (función ejecutiva
y visuoespacial, identificación, memoria, atención,
lenguaje, abstracción, recuerdo diferido y orien­
tación), con una excelente capacidad de discriminación entre DCL-EP y demencia asociada a la EP [4].
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Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
Tabla III. Escalas de valoración cognitiva en la enfermedad de Parkinson: dominios valorados y características clinimétricas (modificado de [37]).
Dominios
cognitivos
Consistencia
interna
Fiabilidad
test-retest
Fiabilidad
interobservador
Validez de
contenido
Validez de
constructo
Aceptabilidad
MMSE
Memoria, orientación, lenguaje
ND
ND
ND
ND
ND
ND
MDRS
Frontosubcorticales
Escalas
genéricas
–
–
–
–
Estudio en EP,
Estudio en EP,
Estudio en EP,
Estudio en EP,
muestra reducida muestra reducida muestra reducida muestra reducida
Orientación, lenguaje, memoria,
atención, cálculo, praxias, percepción
ND
ND
ND
ND
ND
FAB
Funciones del lóbulo frontal
++
++
++
+++
+++
MMP
Orientación, registro visual, atención,
fluencia verbal, memoria visual,
procesamiento verbal
ND
ND
ND
++
+++
–
SCOPA-COG
Memoria, atención, funciones
ejecutivas, funciones visuoespaciales
+++
+++
ND
+
+++
+
PANDA
Memoria inmediata y diferida,
fluencia verbal, tareas visuoespaciales,
atención/memoria de trabajo
ND
ND
ND
++
+++
–
PD-CRS
Funciones frontosubcorticales
Funciones corticales instrumentales
+++
++++
++++
+++
+++
+
CAMCOG
Escalas
específicas
ND
CAMCOG: Cambridge Cognitive Assessment; FAB: Frontal Assessment Battery; MDRS: Mattis Dementia Rating Scale; MMP: Minimental Parkinson; MMSE: Minimental State Examination; ND: no
disponible; PANDA: Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment; PD-CRS: Parkinson’s Disease-Cognition Rate Scale; SCOPA-COG: Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition.
Algunos autores lo consideran de mayor utilidad
que el MMSE por su mayor y más exigente número
de tareas en la valoración de las funciones ejecutivas, lenguaje y tareas visuoespaciales [57].
Una vez seleccionada la batería neuropsicológica
más idónea, la determinación de unos puntos de
corte adecuados, a partir de los cuales se pueda hablar de DCL-EP, resulta fundamental para determinar su prevalencia y subtipos. Goldman et al [58]
consideran que dos desviaciones estándares por debajo de la normalidad permiten asegurar un diagnóstico certero de DCL-EP con una sensibilidad del
85,4% y una especificidad del 96,4%.
Una vez establecidos unos criterios neuropsicológicos válidos para la valoración de DCL-EP, éstos
deberían aplicarse en pacientes con EP. Sin embargo, existe una serie de factores que pueden influir
negativamente en los resultados obtenidos. Por un
lado, aspectos motores de la EP, como la bradicinesia, aumentan el tiempo necesario para la realización de determinadas tareas, incluso en las etapas
iniciales. Asimismo, el temblor puede limitar la ca-
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pacidad para llevar a cabo aquellas pruebas en las
que se requieren ciertas habilidades motoras, como
escribir o dibujar. En etapas más avanzadas puede
observarse una demencia establecida; sin embargo,
en aquellos pacientes donde ésta aún no es evidente, el estado on/off puede determinar el resultado de
la valoración cognitiva.
Síntomas no motores, como la fatiga, la hipersomnia o alteraciones de la conducta, también influyen de forma negativa y ralentizan el estudio cognitivo. La depresión, presente hasta en un 40% de pacientes, se asocia con una disminución del metabolismo frontal y con trastorno mnésico y atencional
que empeoran el rendimiento cognitivo, especialmente en las tareas de tipo ejecutivo [59,60]. El empleo de medicación colinérgica [61] o dopaminérgica [62] es otro factor que influye en la valoración
cognitiva de este tipo de pacientes. En el primer caso,
por afectar de forma específica al rendimiento cognitivo; y en el segundo, por las complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias
que pueden producir en ciertos pacientes [18,19].
19
M.E. Toribio-Díaz, et al
Factores de riesgo de conversión
a demencia en el DCL-EP
Generales
Los factores de riesgo generales asociados con la
aparición de demencia en la EP incluyen la edad
avanzada, el sexo masculino, una mayor afectación
motora (exceptuando la presencia de temblor),
puntuaciones bajas en los estudios neuropsicológicos y la presencia de depresión [63-65]. Respecto al
factor etario, una edad avanzada en el momento del
diagnóstico no implicaría un mayor riesgo de conversión a demencia en los pacientes con EP [43]. En
el estudio DATATOP se encontraron otros factores
predisponentes, que incluyen la presencia de alucinaciones, la simetría de los síntomas motores, dificultades en la pronunciación y en la deglución, así
como problemas urológicos o en el área gastrointestinal [66]. Williams-Gray et al [11] encontraron
una relación entre determinados factores genéticos
(haplotipo tau) y una mayor gravedad de los síntomas no motores, con el desarrollo de un deterioro
cognitivo más rápido.
Finalmente, el propio DCL-EP supondría, por sí
mismo, un incremento en el riesgo de desarrollar
demencia, comparado con aquellos pacientes sin ningún tipo de deterioro cognitivo [9-11].
Perfiles neuropsicológicos
El DCL puede clasificarse en cuatro subgrupos diferentes, atendiendo a los dominios cognitivos afectados [36,67]. Son escasos los estudios sobre DCLEP que han evaluado los diferentes perfiles neuro­
psicológicos que pueden constituir un factor de riesgo para la conversión a demencia. En el estudio de
Aarsland et al [26], el tipo único dominio fue más
frecuente (75,3%) que el multidominio (24,7%), y el
tipo no amnésico único dominio (43%) predominaba en relación con el amnésico (32,3%). En el trabajo de Janvin et al [9], tan sólo el 40% de los pacientes
con DCL-EP amnésico único dominio en la valo­
ración inicial evolucionaron a demencia, frente al
60% de aquellos otros con DCL-EP multidominio o
no amnésico único dominio.
El concepto clásico de demencia subcortical en
la EP implica la afectación predominante de las funciones ejecutivas, atención y visuopercepción [28],
dominios considerados como no amnésicos. No obstante, en estos pacientes puede encontrarse además
una afectación de la memoria [68] e incluso del lenguaje [69-72]. Respecto a la memoria, se destaca
una alteración mayor de la codificación [68] que de
la recuperación [73], lo que refleja una afectación
del lóbulo temporal, como ocurre en la enfermedad
20
de Alzheimer. Aarsland et al [26] describieron que
la memoria era el dominio cognitivo afectado con
mayor frecuencia, incluso tras ajustar los resultados
por el efecto del deterioro de la atención y las funciones ejecutivas. Otros autores, como Yarnall et al
[29], confirman estos resultados.
Recientemente se ha sugerido que la función frontal ejecutiva (circuitos frontoestriatales) y la afectación cortical posterior (temporal y parietooccipital)
en la EP serían dos conceptos con una base gené­
tica y una predisposición claramente diferenciada
para el desarrollo de la demencia asociada a la EP
[11], con una mayor influencia de la segunda.
El empleo de baterías neuropsicológicas específicamente diseñadas para detectar los déficits frontoestriatales (Tabla III) permite detectar no sólo la
alteración de las funciones ejecutivas en las etapas
más iniciales de la EP, sino también valorar su empeoramiento progresivo [45]. Estos déficits tienden
a permanecer estables durante mucho tiempo [11]
(incluso más allá de dos a cinco años de evolución
de la enfermedad), lo que puede limitar el empleo
de este perfil de disfunción cognitiva como un predictor de conversión a demencia. Existen estudios
que ponen de manifiesto una afectación de predominio cortical en pacientes con EP sin demencia
[2,74]. Habilidades como la copia del dibujo son
muy sensibles al nivel de funcionalidad de las áreas
visuales corticales posteriores. La alteración de la
memoria semántica y la dificultad en la codificación
de los recuerdos reflejan una afectación del lóbulo
temporal similar a lo que se produce en la enfermedad de Alzheimer. Se detectan en un 15-20% de los
pacientes con EP sin demencia, y son muy evidentes en la transición a este estado patológico [54].
En resumen, en los pacientes con DCL-EP, la
presencia de déficits corticales posteriores constituye un mejor predictor de posible conversión a demencia. Sin embargo, el perfil neuropsicológico más
típico implica la afectación de la atención y funciones ejecutivas y el dominio mnésico, el más comúnmente afectado.
Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo
La biología molecular constituye otra fuente de enorme interés en la detección de marcadores que permitan predecir la conversión a demencia de aquellos pacientes con EP. El Aβ42 es un biomarcador
reconocido de agregación y depósito [75]. Niveles
bajos en el líquido cefalorraquídeo se han podido
observar años, incluso décadas, antes de la detección del deterioro cognitivo [76-78]. En estudios
transversales se ha puesto de manifiesto cómo una
disminución del Aβ42 aparece no sólo en pacientes
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Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson
con demencia asociada a la EP, sino también en
aquellos sin demencia con o sin deterioro cognitivo
[77,78]. Por otra parte, diversos estudios longitudinales avalan los niveles bajos de este biomarcador
como un potente factor predictor de conversión a
demencia en los pacientes con EP, independiente de
otros factores como la edad o el DCL-EP [79-81].
La α-sinucleína constituye el componente principal de los cuerpos de Lewy, diagnósticos en la
EP. Aunque los mecanismos aún no están bien dilucidados, se han podido observar niveles bajos de
esta proteína en el líquido cefalorraquídeo tanto
en pacientes con EP como en otras sinucleopatías,
como la demencia por cuerpos de Lewy o la atrofia
multisistémica [82-84]. Varios trabajos han encontrado una disminución en los niveles de α-sinucleí­
na a medida que progresa la EP en comparación
con los controles, quizás por el acúmulo en el cerebro. Paradójicamente, los niveles elevados son
los que estarían asociados con la afectación cognitiva, y tienen un mayor valor pronóstico en el posible desarrollo del DCL-EP o demencia asociada a
la EP [84-86].
Otros marcadores biológicos
La neurodegeneración puede estudiarse in vivo mediante resonancia magnética cerebral y sus imágenes se consideran un posible marcador de deterioro
cognitivo. Valores globales de deterioro cognitivo
se correlacionan bien con los volúmenes del núcleo
caudado, hipocampo y ventrículos, mientras que la
afectación de la memoria se asocia con la pérdida
de volumen del hipocampo. Estos hallazgos no permiten precisar el momento en que el deterioro cognitivo es lo suficientemente importante como para
definir el estado de demencia [87]. Las medidas de
volumen, en especial la extensión de la parte inferior de los ventrículos laterales con el hipocampo y
la reducción de la sustancia blanca, y el adelgazamiento de la corteza entorrinal, se consideran los
biomarcadores neuroanatómicos con mayor poder
discriminativo para predecir la conversión a demencia en la EP [88]. Por otra parte, la aproximación a un modelo de clasificación que integra las
medidas estructurales del cerebro completo y determinadas regiones (SPARE-AD) desarrollado pa­
ra la enfermedad de Alzheimer, se ha aplicado a la
enfermedad de Parkinson (SPARE-PDD) por parte
de Weintraub et al [89,90]. En sus trabajos muestran cómo el patrón de atrofia global en los pacientes con DCL-EP es diferente respecto a aquellos
pacientes sin deterioro cognitivo, pero muy parecido, y menos intenso, respecto a aquellos otros con
demencia asociada a la EP.
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En los criterios diagnósticos de DCL-EP de la
Sociedad de Trastornos del Movimiento se especifica que el déficit cognitivo no debe ser lo suficientemente intenso como para interferir en la capacidad funcional del paciente, aunque pueden estar
presentes pequeñas alteraciones en el desempeño
de tareas funcionales complejas [13]. El proceso de
cómo el DCL puede influir en la alteración de las
actividades de la vida diaria podría constituir un
predictor de conversión a demencia en pacientes
con EP. Pequeñas alteraciones en el desempeño de
ciertas tareas instrumentales (manejo del dinero y
la medicación) tienen un alto valor predictivo de
deterioro cognitivo, independiente de la valoración
neuropsicológica [91]. La valoración funcional es
independiente de la cognitiva en el período de transición, lo que permite una nueva aproximación al
concepto evolutivo de DCL-EP y se comporta como
un posible marcador de conversión a demencia.
DCL-EP y calidad de vida
La calidad de vida se define como ‘la percepción que
el paciente tiene sobre la repercusión que la enfermedad o sus consecuencias provocan en su vida’
[92,93]. La demencia asociada a la EP causa un grave impacto tanto en el paciente como en el cuidador,
reduce su calidad de vida y aumenta la morbimortalidad y el riesgo de institucionalización [16,17].
Respecto al DCL-EP, cabe destacar la escasez de
estudios que valoren este aspecto tan relevante, sobre todo si se considera que el 80% de los pacientes
con EP desarrollará una demencia. Aunque el concepto clásico de DCL implica la ausencia de una repercusión en la capacidad funcional, no excluye que
el paciente refiera una mala calidad de vida con las
implicaciones pronósticas y terapéuticas que ello supone. El DCL-EP constituye un factor independiente de mala calidad de vida en pacientes con diagnóstico reciente de EP [94]. En definitiva, la peor
percepción de su calidad de vida se traduce en una
mayor dificultad para enfrentar las actividades del
día a día, con un peor desempeño funcional [95].
En conclusión, el concepto de DCL se desarrolló
para detectar a aquellos pacientes con una demencia de tipo Alzheimer en su fase prodrómica, asumiendo una progresión lineal del deterioro. Aplicar
este mismo concepto a la EP resulta complejo, dada
la heterogeneidad de sus déficits cognitivos. El desarrollo de unos criterios específicos para el DCLEP permite detectar a aquellos pacientes en riesgo
de conversión a demencia asociada a la EP. Esto es
un hecho importante, dadas las implicaciones de es­
21
M.E. Toribio-Díaz, et al
te estado patológico en pacientes y cuidadores, y
por la afectación en su calidad de vida.
Marcadores neuropsicológicos (afectación multidominio o cortical posterior), de neuroimagen
(reducción del volumen de los ventrículos laterales,
hipocampo y sustancia blanca, o el adelgazamiento
de la corteza entorrinal), biomarcadores (disminución de Aβ42 o incremento de α-sinucleína en el líquido cefalorraquídeo) y la afectación de algunas
actividades instrumentales (manejo del dinero o la
medicación) son biomarcadores candidatos prometedores para la detección de pacientes con DCL-EP
y alto riesgo de conversión a demencia.
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Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease and factors predicting its becoming dementia
Introduction. Cognitive impairment may appear at the earliest stages in Parkinson’s disease (PD). To assess the prevalence
of mild cognitive impairment (MCI) and its different subtypes, as transitional stage, is complicated by the lack of consensus
diagnostic criteria.
Aim. To review MCI in PD (MCI-PD), diagnostic criteria and predictive factors of conversion to dementia.
Patients and methods. Systematic review of articles published in Medline (PubMed) using the combination of keywords
‘mild cognitive impairment’ and ‘Parkinson’s disease’.
Results. MCI-PD diagnostic criteria published by the Movement Disorders Society are an interesting tool for the diagnosis,
in spite they are not validated. Its implementation has the following limitations: 1) the heterogeneity of cognitive deficits
described in PD; 2) a variable evolution of cognitive symptoms in PD which difficult the identification of dementia predictors;
3) selection of the more appropriate neuropsychological tests and cut-off points; 4) patient characteristics, disease stage
and type of antiparkinsonian treatment.
Conclusions. Neuropsychological subtypes, neuroimaging, biomarkers or limitation in some instrumental activities seem
to be very sensitive for detecting patients with MCI-PD and increased risk of conversion to dementia.
Key words. Cognitive impairment. Mild cognitive impairment. Neuropsychological profile. Parkinson’s disease.
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www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24