Carcinoma hepatocelular: Cirugía tras

MESA REDONDA SEPD: CARCINOMA HEPATOCELULAR
Dres.: Javier Fernández Castroagudín, Esther Molina Pérez y Evaristo Varo Pérez
Unidad de Trasplantes Abdominales · Hospital Clínico Universitario de Santiago · Santiago de Compostela
Carcinoma hepatocelular: cirugía tras ‘downstaging’
y trasplante con criterios expandidos
Cirugía tras ‘downstaging’:
L
a resección hepática constituye la primera opción terapéutica a considerar en el carcinoma
hepatocelular en estadio inicial. El principal factor limitante de la resección lo constituye la pérdida de masa hepática funcionante, que puede tener lugar aun con resecciones conservadoras y
deteriorar una función hepatocelular que ya se encuentra comprometida en la cirrosis hepática.
Por lo tanto, una selección adecuada de los enfermos con hepatocarcinoma candidatos a la resección es un requisito fundamental para la obtención de resultados óptimos de supervivencia.
En series iniciales, los principales factores pronósticos que afectaron a la supervivencia y a la
probabilidad de recurrencia fueron los parámetros morfológicos –tamaño y número de nódulos–,
el nivel de AFP (1), los valores de ALT y variables relacionadas con la función hepatocelular, como
la albúmina (2). No obstante, respecto a este último dato, el funcionalismo hepático evaluado
mediante la puntuación de Child-Pugh no es suficiente por sí solo para identificar a los candidatos para la resección. En definitiva, los hepatocarcinomas uninodulares con diámetro inferior a 5
cms, con función hepatocelular preservada (Child-Pugh A) y ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa (gradiente de presión venosa hepática inferior a 10 mmHg o, en su defecto, ausencia de varices esofago-gástricas, de esplenomegalia y recuento plaquetario >100000/uL),
y con cifras de bilirrubinemia normales, presentan unas tasas de supervivencia del 91%, 87% y
74% a 1, 2 y 3 años, respectivamente, cifras similares a las obtenidas con el trasplante hepático.
En contraste, los pacientes con gradiente de presión venosa hepática superior a 10 mmHg y/o
hiperbilirrubinemia, independientemente de su puntuación de Child-Pugh, presentan mayor probabilidad de descompensación postoperatoria –sobre todo ascitis- y una supervivencia del 3050% a los 5 años (3).
Sin embargo, sólo un 5% de los hepatocarcinomas en estadio inicial cumplen estas características, se consideran resecables y pueden beneficiarse de este tratamiento radical. En este sentido, se ha sugerido la ampliación de los criterios restrictivos de resecabilidad, tanto desde el
punto de vista funcional (varices esofágicas, recuento plaquetario, bilirrubinemia) como morfológico (tumores múltiples, tumores únicos de diámetro superior a 5 cms). Las estrategias aplicadas
incluyen la aplicación de resecciones no anatómicas y el abordaje laparoscópico en un intento de
minimizar la pérdida de masa hepática funcionante y reducir en lo posible el trauma hepático intra
y postoperatorio. Otra vía de aproximación consiste en la reducción del volumen tumoral mediante técnicas de dowstaging preoperatorias (quimioembolización transarterial, ablación percutánea,
quimioterapia intraarterial) con intención neoadyuvante, con el fin de incrementar el pool de
tumores resecables y facilitar el procedimiento quirúrgico (4-8).
Los principales inconvenientes que presentan estas estrategias son los siguientes:
1. La evidencia actual es poco numerosa, basada en estudios meramente descriptivos y con
una marcada heterogeneidad (criterios de inclusión, procedimientos de downstaging, evaluación de respuesta, metodología, objetivos).
Semana de las Enfermedades Digestivas
6
SED 2011 · Sevilla, 11-14 junio 2011
MESA REDONDA SEPD: CARCINOMA HEPATOCELULAR
2. No se debe olvidar que los parámetros estándar de resecabilidad (presión portal, recuento plaquetario, bilirrubinemia, varices esofágicas) también son parámetros con un demostrado valor pronóstico en la cirrosis hepática, por lo que la aplicación de la resección en
enfermos que cumplan uno o más de estos factores de mal pronóstico puede no proporcionar beneficio alguno de supervivencia o incluso impactar negativamente en la misma (3).
3. El empleo de resecciones no anatómicas se ha asociado a un mayor riesgo de recurrencia
precoz tras la resección, debido a la ausencia de eliminación de las micrometástasis diseminadas por vía portal a nivel segmentario.
4. Finalmente, el diámetro tumoral se ha asociado a un comportamiento biológico tumoral
más agresivo, con una mayor tasa de invasión vascular y un peor grado de diferenciación(9)
en los tumores de mayor tamaño. Por este motivo, la resección de tumores de gran tamaño (>5 cms) puede no verse seguida de un incremento en la supervivencia.
Trasplante hepático con criterios expandidos:
El trasplante hepático constituye en el momento actual la alternativa terapéutica más eficiente del
carcinoma hepatocelular, tanto en términos de recurrencia –inferior al 20% a los 5 años– como
de supervivencia, la cual supera el 70% a los 5 años (10-12). Sin embargo, estos excelentes resultados se han obtenido merced a la aplicación de criterios restrictivos de selección basados en la
morfología tumoral. Estos criterios fueron descritos inicialmente por Mazzaferro et al (criterios de
Milán) (11), validados por la clasificación del Barcelona Clinic Liver Cancer Group (12), y aceptados
como criterios de selección para la indicación del trasplante hepático en el carcinoma hepatocelular por la Asociación Española para el Estudio del Hígado, la European Association for the Study
of the Liver y la American Association for the Study of Liver Diseases (14-16). En los últimos años,
varios estudios han intentado confirmar un hecho observado en la práctica clínica, como es la
supervivencia prolongada sin recurrencia de hepatocarcinomas con datos morfológicos de mal
pronóstico en el hígado explantado. En estos estudios se sustenta la hipótesis de que es posible
la ampliación de criterios para la indicación de trasplante en el carcinoma hepatocelular sin que
se observe un impacto negativo de la supervivencia (17-21).
La principal crítica realizada a estos estudios radica en la evaluación del estadiaje tumoral
basada en la pieza del explante hepático. En este sentido, la infraestimación del estadio tumoral
por medio de técnicas de imagen en la evaluación pre-trasplante puede conducir a incluir en programas de trasplante a enfermos que, aun cumpliendo los criterios expandidos en las técnicas de
imagen pre-trasplante, rebasen los mismos al analizar el hígado explantado, ensombreciendo de
esta forma el pronóstico.
Por otra parte, el progresivo incremento de la desproporción entre el número de donantes y
de receptores ha conducido a un alargamiento de los tiempos de espera para trasplante. Los
resultados publicados de supervivencia del trasplante hepático como tratamiento del carcinoma
hepatocelular se obtuvieron en una época en la que las listas de espera eran inferiores a 6 meses.
En los últimos años, sin embargo, esta demora puede alcanzar e incluso superar los 12 meses en
algunos centros. Este incremento del tiempo de permanencia en lista de espera puede permitir el
crecimiento tumoral, la invasión vascular e incluso la diseminación extrahepática. En un estudio,
Llovet et al demostraron que esta circunstancia modifica la supervivencia de forma significativa si
la analizamos por intención de tratar (22). Se considera que la probabilidad de exclusión de la lista
de espera de trasplante hepático debido a progresión tumoral es del 23-50% al superar los 6
meses de permanencia en la misma y se correlaciona con el estadiaje tumoral, de tal forma que
Semana de las Enfermedades Digestivas
7
SED 2011 · Sevilla, 11-14 junio 2011
MESA REDONDA SEPD: CARCINOMA HEPATOCELULAR
los tumores múltiples o de diámetro intermedio (3.1-5 cms) presentan mayores tasas de exclusión
respecto a los tumores únicos de pequeño tamaño (23). Por lo tanto, se puede concluir que aquellos tumores con estadio más avanzado –criterios expandidos– van a presentar mayores tasas de
progresión tumoral y, por consiguiente, mayor probabilidad de exclusión de la lista de espera por
este motivo, respecto a los tumores en un estadio inferior –criterios de Milán–, conduciendo a un
deterioro significativo de las tasas de supervivencia al analizarlas por intención de tratamiento.
En definitiva, la indicación de trasplante hepático en el carcinoma hepatocelular en base a
criterios ampliados carece todavía de suficiente evidencia científica para la recomendación de la
misma en la práctica clínica. No obstante, constituye una vía de investigación atractiva y potencialmente prometedora. En este sentido, parece obvio que el estadiaje tumoral meramente morfológico –tamaño y número de nódulos– no predice completamente el comportamiento evolutivo del carcinoma hepatocelular post-trasplante. Algunos autores han dado un paso más,
sugiriendo la posibilidad de un estadiaje histológico –grado de diferenciación, invasión microvascular– aunque, por el momento, su obtención pre-trasplante es difícil (24). Finalmente, un mayor
conocimiento de la genómica y proteómica del carcinoma hepatocelular puede proporcionar en
el futuro una herramienta pronóstica con implicaciones terapéuticas fundamental, como es el
estadiaje molecular.
REFERENCIAS
1.
The Liver Cancer Study Group of Japan. Predictive factors for long term prognosis after partial hepatectomy
for patients with hepatocellular carcinoma in Japan. Cancer 1994; 74: 2772-80.
2.
Adachi E, Maeda T, Matsumata T, et al. Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology 1995; 108: 768-75.
3.
Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:
resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30: 1434-40.
4.
Kulik LM, Atassi B, van Holsbeeck L, et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable
hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation. J Surg Oncol 2006; 94:
572-86.
5.
Tang ZY, Zhou XD, Ma ZC, et al. Downstaging followed by resection plays a role in improving prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004; 3: 495-8.
6.
Lau WY, Lai EC. Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma -a strategy to
increase resectability. Ann Surg Oncol 2007; 14: 3301-9.
7.
Lau WY, Ho SK, Yu SC, Lai EC, Liew CT, Leung TW. Salvage surgery following downstaging of unresectable
hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2004; 240: 229-305.
8.
Clavien PA, Selzner N, Morse M, Selzner M, Paulson E. Downstaging of hepatocellular carcinoma and liver
metastases from colorectal cancer by selective intra-arterial chemotherapy. Surgery 2002; 131: 433-42.
9.
Pawlik TM, Delman KA, Vauthey JN, et al. Tumor size predicts vascular invasion and histologic grade:
Implications for selection of surgical treatment for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2005; 11: 1086-92.
10. Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 1999; 19:
311-22.
11. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A. Liver transplantation for treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693-9.
12. Castroagudín JF, Molina E, Bustamante M, et al. Orthotopic liver transplantation for hepatocellular carcinoma:
a thirteen-year single-center experience. Transplant Proc 2008; 40: 2975-7.
13. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J
Natl Cancer Inst 2008; 100: 698-711.
14. Forner A, Ayuso C, Real MI, et al. Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Med Clin (Barc) 2009;
132: 272–8.
Semana de las Enfermedades Digestivas
8
SED 2011 · Sevilla, 11-14 junio 2011
MESA REDONDA SEPD: CARCINOMA HEPATOCELULAR
15. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughhs AK, et al. Clinical management of
hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. J Hepatol 2001; 35: 421-30.
16. Bruix J, Sherman, M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36.
17. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P, Venook A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001; 33: 1394-403.
18. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Bacchetti P, Ascher NL, Roberts JP. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Comparison of the proposed UCSF criteria with the Milan criteria and the Pittsburgh modified TNM criteria.
Liver Transpl 2002; 8: 765-74.
19. Herrero JI, Sangro B, Pardo F, et al. Liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma across milan
criteria. Liver Transpl 2008; 14: 272-8.
20. Silva M, Moya A, Berenguer M, et al. Expanded criteria for liver transplantation in patients with cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2008; 14: 1449-60.
21. Varo Pérez E, Castroagudín JF, Molina Pérez E. Trasplante hepático en el hepatocarcinoma: criterios expandidos de California. Gastroenterol Hepatol 2007; 30 (Supl 1): 82-7.
22. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma:
resection versus transplantation. Hepatology 1999; 30: 1434-40.
23. Yao FY, Bass NM, Nikolai B, Merriman R, Davern TJ, Kerlan R, et al. A follow-up análisis of the pattern and
predictors of dropout from the waiting list for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: implications for the current organ allocation policy. Liver Transpl 2003; 9: 684-92.
24. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 35-43
CORRESPONDENCIA: [email protected]
Semana de las Enfermedades Digestivas
9
SED 2011 · Sevilla, 11-14 junio 2011