Importancia_biomédica_de_los_índoles_resumen
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Universidad de San Carlos de Guatemala Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia Química Orgánica III Importancia biomédica de los índoles Gerardo Chan 201119663 María José Salazar 201219996 Francia I. Solórzano 201214594 Rosa Ileana Pérez M. 200510331 Rogelio Mux Torres 200923049 Heydi Mariana Ajxup 200910936 Leonardo López García 200710637 Cinthya Ramírez Amézquita 200817109 Importancia biomédica de los índoles Introducción Química heterocíclica es una de las fuentes más valiosas de nuevos compuestos con diversa actividad biológica, principalmente debido a la capacidad única de los compuestos resultantes para imitar la estructura de péptidos y de unirse de forma reversible a las proteínas. . Para los químicos medicinales, la verdadera utilidad de estructuras heterocíclicas es la capacidad de sintetizar una biblioteca basada en u de núcleo central y compararlo contra una variedad de diferentes receptores, produciendo varios compuestos activos. Los compuestos con anillos heterocíclicos están íntimamente unidos a los procesos bioquímicos básicos de la vida. Si hubiera que elegir un paso, en una síntesis bioquímica al azar habría una buena probabilidad de que uno de los reactivos o productos sería un compuesto heterocíclico. Incluso si este no fuera el producto, la participación de los heterociclos en la reacción e sería casi segura, ya que varias transformaciones bioquímicas son catalizadas por enzimas, y tres de los veinte aminoácidos que se encuentran en las enzimas contienen anillos heterocíclicos. De éstos, el anillo de imidazol de la histidina, en particular, tendría grandes probabilidades de estar involucrado, histidina está presente en los sitios activos de muchas enzimas y generalmente funciona como un ácido-base general o como un ligando de ión métala lico. Además, muchas enzimas funcionan sólo en la presencia de ciertas moléculas de ácido no-amino pequeños llamados coenzimas (o cofactor), que más a menudo, no son compuestos heterocíclicos. La quimioterapia se refiere al tratamiento de las enfermedades infecciosas, parasitarias o agentes químicos malignos, por lo general, estas sustancias muestran toxicidad selectiva hacia el patógeno. Las enfermedades de disfunción corporal y los agentes empleados, son principalmente compuestos que afectan el funcionamiento de las enzimas, la transmisión de los impulsos nerviosos o la acción de las hormonas sobre los receptores. Compuestos heterocíclicos se utilizan para todos estos propósitos debido a que tienen una reactividad química específica, por ejemplo, epóxidos, aziridinas y β-lactámicos, porque se asemejan a los metabolitos esenciales y pueden proporcionar falsas uniones en los procesos biosintéticos, por ejemplo, los antimetabolitos usados en el tratamiento del cáncer y algunos virus que causan enfermedades, se utilizan porque se ajustan a receptores biológicos y bloquean su trabajo normal, o debido a que proporcionan convenientes bloques de construcción a los que los sustituyentes biológicamente activos se pueden unir. La introducción de los grupos heterocíclicos en las drogas pueden afectar a sus propiedades físicas, modificar sus patrones de absorción, metabolismo y toxicidad. El éxito de un agente medicinal depende del equilibrio entre sus efectos farmacológicos deseables y el daño que puede hacer a un paciente, y sin embargo, esto puede no predecirse con certeza. Indol: Importancia Química y Biológica El indol (Figura 1) es la sustancia padre de un gran número de compuestos importantes que se producen en la naturaleza. El Indol y los alquilándoles simples son sólidos cristalinos incoloros y con una gama de olores. Los compuestos 3 - (3'-indol) propiónico (5), ácido indol-3-pirúvico (6), y la 1 -, 2 -, y Ácidos-3-acético 5-metilindol poseen actividad similar (Figura 2). Las bacterias degradan triptófano a triptamina [6] (2 - (3'-indoil) etilamina) (7, figura 2), que es la base de algunos de los alcaloides, de anillos condensados. Compuestos de indol que llevan sustituyentes, especialmente un grupo hidroxi, en el anillo de benceno incluyen serotonina [7] (8, Figura 2) que es un vasoconstrictor, hormona que juega un papel importante en la conducción de impulsos al cerebro. Bufotenina (9, figura 2) se encuentra en el pieles de sapos, las setas tóxicas y tabaco antillano, la psilocibina (10, Figura 2) se produce en cierta setas. Ambos son conocidos por sus efectos psicotrópicos [8]. Algunos alcaloides ejercen una considerable actividad farmacológica pero poseen diferentes efectos, incluso siendo alcaloides de un mismo género, por ejemplo, la estricnina alcaloide Strychnos actúa poderosamente causando la contracción del músculo, mientras que los toxiferines actúan como relajantes musculares. De los clínicamente útiles, existen , tres grupos notables de alcaloides: (a) el Ergot alcaloides-ergometrina con su acción directa sobre el contracción del músculo uterino, ergotamina para el alivio de la migraña y el alcaloide modificado, bromocriptina, que suprime la lactancia y tiene alguna aplicación para el tratamiento de carcinoma de mama; (B) la Alcaloides Rauvolfia, y específicamente reserpina, que fue el precursor de los tranquilizantes; (C) la alcaloides anti-leucémicos diméricas de Catharanthus, vinblastina y vincristina. Los indoles son probablemente los compuestos heterocíclicos más ampliamente distribuidos en la naturaleza que tienen importancia medicinal (Figura 3). El triptófano es un aminoácido esencial y como tal es un componente de la mayoría de las proteínas; que también sirve como un precursor biosintético para una amplia variedad de triptaminaindol, y 2,3-dihidroindol-que contiene metabolitos secundarios. En los animales, la serotonina (5-hydroxytrytamine) es un neurotransmisor muy importante en el SNC, y también en los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. El estructuralmente similar hormona melationin (11) se utiliza para controlar el ritmo diurno de funciones fisiológicas. Sustancias como el Triptófano, derivados del reino vegetal son el ácido indol-3-il acético, que posee propiedades tales como regulación de la hormona encargada del crecimiento de la planta y un número enorme y gran variedad estructural de metabolitos secundarios del indol [12] (Figura 5). En el pasado, las propiedades fisiológicas potentes de muchos de estos condujeron a que se utilizaran en los medicamentos, pero en la mayoría de los casos estos han de ser completados por sustancias sintéticas, Aunque vincristina, un alcaloide "dimérico" es todavía muy importante en el tratamiento de leucemia. Brassinin [13] (15) aislado de los nabos, es un "fitoalexino" de un grupo de compuestos producido por las plantas como mecanismo de defensa contra el ataque de microorganismos. La actividad fisiológica de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es notoria. El derivado sintético ácido indol-3-il acético indometacina se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoide. LSD (16) se ha utilizado en psiquiatría para su valor terapéutico, en el tratamiento del alcoholismo, el dolor y el alivio de la cefalea, con fines espirituales, y para mejorar la creatividad [14]. La indometacina (17) es un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo de uso común para reducir la fiebre, dolor, rigidez, y hinchazón. Su acción consiste en inhibir la producción de prostaglandinas [15]. Importancia del anillo de indol en el comercio de drogas La Tabla 1 enumera importantes fármacos comercializados que contienen el anillo de indol, el cual les proporciona su actividad terapéutica. La delavirdina, es un inhibidor del citocromo P450 isoenzima CYP3A4, es también un fármaco con un anillo de indol desarrollado para la tratamiento del VIH tipo 1. La farmacéutica a base de indol constituye un importante clase de moléculas terapéuticas y es probable que reemplace muchos productos farmacéuticos existentes en el futuro. Los perfiles biológicos de esta nueva generación de indoles representan un gran progreso con respecto a la mayoría compuestos. Apaziquone (EOquin, Figura 10) es una indolquinona que es un profármaco y un producto químico analógica de la mitomicina mayores C. En un ambiente hipóxico, tales como los de la superficie interior de la vejiga urinaria, apaziquone se convierte en metabolitos activos por reductasas intracelulares. Tabla 1. Drogas que contienen como núcleo el anillo de indol Aplicación Droga Aplicación Droga Vincristina Vincamina Contra el cáncer Vasodilatador Vinblastina Reserpina Contra el cáncer Antihipertensivo Vinorelbina Perindopril Contra el cáncer Antihipertensivo Vindesina Pindolol Contra el cáncer Antihipertensivo Mitaphyline Bimedalina Contra el cáncer Antidepresivo Cediranib Amedalin Contra el cáncer Antidepresivo Panobinostat Anti-reumatico Oxipertina Antidepresivo Apaziquone Contra el cáncer Siramesina Antidepresivo Tropisetron Doleasetron Antiemético Antiemético Indalpina Yohimbina Oglufanide Antidepresivo Trastorno sexual inmunomodulador Indometacina antiinflamatorio Droga Roxindol Delaviridine Ateviridine Arbidol Bucindol Pericine Aplicación Esquizofrenia Anti-vih Anti-vih Aniviral Β-bloqueante Agonista opiode Mitragina Agonista opiode Pravadoline Agonista opiode Bufotenidine Analgésico Zafirlukast Antihasmatico Pericine Oxipertina (Figura 10) es un antipsicótico y antidepresivo usado en el tratamiento de la esquizofrenia. Químicamente, es un derivado de indol de manera similar a la molindona y un miembro de la fenilpiperazina. Arbidol (Figura 10) es un tratamiento antiviral para la infección por influenza utilizado en Rusia y China. Compuestos biactivos de indol, sintetizados en los últimos años Productos naturales que contienen un núcleo de Indol Algunas plantas y los hongos son ricos en moléculas que contienen indol-, incluyen indol3-carbinol, ácido lisérgico, bufotenin, la serotonina, la triptamina. En contraste, el potencial anticáncer de los derivados de indol, presentes en estos vegetales sigue siendo en gran parte desconocido. El indol 3-carbinol es una molécula bioactiva clave de verduras crucíferas y bien exploradas para la prevención de algunos tipos de cánceres (colorrectal, linfoma, mama, cáncer de trans-placentaria en la próstata y la descendencia cáncer). I3C ingerido se puede convertir en un dímero biológicamente activo, 3,3 '-diindolylmethane (DIM), dentro del tracto gastrointestinal. Desde DIM se acumula en el núcleo de la célula, es probable contribuye a la celda eventos nucleares que han sido atribuidas a I3C. Varios mecanismos pueden explicar las propiedades anticancerígenas de I3C/DIM incluyendo cambios en la progresión del ciclo celular, apoptosis, bioactivación carcinógeno y la reparación del ADN. Recientemente, también se ha informado de I3C tener efectos antiinflamatorios mediante la inhibición de la producción de Estimuladas con NO, TNF-, IL-10 y, en lipopolisacárido (LPS) RAW 264,7 macrófagos. Productos marinos con un núcleo de indol Productos naturales marinos ofrecen una fuente abundante de agentes farmacológicamente activos con gran la diversidad y complejidad, y el potencial para producir entidades terapéuticas valiosas. Una gran variedad de derivado de indol simple y sustituido, incluyendo indoles halogenados, bisindoles, y triptamina derivados han sido previamente aisladas de organismos marinos, con amplia presencia entre variedad de fuentes marinas como las esponjas, tunicados, algas, gusanos y microorganismos y que han sido estudiado ampliamente por sus actividades biológicas. Algunos organismos marinos también producen indol basado metabolitos secundarios bioactivos involucrados en sus mecanismos de defensa. Los organismos marinos han confirmado ser una fuente prometedora de fármacos potencialmente valiosos contra diversos trastornos o enfermedades humanas. Los aplysinopsins (Figura 16) se derivan-triptófano productos naturales marinos que contienen indol- aislado de esponjas, corales, anémonas de mar y nudibranquios. Aplysinopsins están ampliamente distribuidos en las regiones del Pacífico, Indonesia, del Caribe y del Mediterráneo. Hasta la fecha, alrededor de 30 análogos que ocurre en la naturaleza se han reportado, sin embargo estos derivados aplysinopsin difieren en su reactividad quimica. Los aplysinopsins han despertado un considerable interés como medicamentos potencialmente útiles. Ellos pueden llegar a tener toxicidad frente a muchas células cancerosas y así como actividad anti-plasmodial y antimicrobiana. Ellos También son bien conocidos para la modulación de la neurotransmisión, y tienen el potencial de influir monoaminooxidasa (MAO) y óxido nítrico sintasa (NOS) actividades. También pueden actuar como moduladores del neurotranmisor de la serotonina. Las moléculas sintéticas que contienen un núcleo de indol y que revisten una importancia medicinal Famitinib (Figura 20) es un inhibidor de quinasa también se utiliza para el tratamiento del cáncer. Algunos estudios han informado de las rutas metabólicas y bioactivación de famitinib. Los investigadores encontraron que famitinib se absorbe bien y es extensamente metabolizado pacientes con cáncer. Los investigadores encontraron muchos metabolitos de faminitib, algunos de los cuales son importantes para la actividad de diversas enzimas y células. Un metabolito reactivo de faminitib es N-desethylfaminitib (M3), cuya exposición en estado estacionario representado el 7,2% hasta el 7,5% de la de los efectos de drogas antitumorales de compuestos de indol 6,7-anillados-4-sustituido sintéticos reportados en células leucémicas in vitro.
