indol

INDOLES Y BENZOFURANOS
BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5 MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO
INDOL
BENZOFURANO
La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo.
El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von
Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo
En 1869, Baeyer propuso la siguiente fórmula para el indol
Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo
XIX. En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo
de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así
como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).
TRIPTOFANO
AMINOÁCIDO ESENCIAL
SEROTONINA
(5‐HIDROXITRPPTAMINA)
Se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Actúa como neurotransmisor
TRIPTAMINA
ÁCIDO 3‐INDOLACÉTICO
MELATONINA
BRASININA
Paquete de índigo
Indigofera tinctoria
Molécula de índigo
Índigo (a partir de Isatis tinctoria (dyer’s woad), nativo de Europa o de la
Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)
Dyer's Woad (Isatis tinctoria)
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
RUTA 2
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
FISCHER
RUTA 2
SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER La conversión de aril hidrazonas en indoles; requiere de temperaturas elevadas y la adición de ácidos de ácidos de Brønsted o de Lewis. Se han publicado algunos métodos mejorados; por ejemplo se han usado N‐trifluoroacetilenohidrazinas como sustratos
Hermann Emil Fischer
REACCIÓN
FENILHIDRAZINA
ALDEHÍDO O CETONA
IMINA
FENILHIDRAZONA
HEMIAMINAL
(AMINOACETAL)
ENAMINA (ENOHIDRAZINA)
INDOL
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N
H
N
CALOR
N
H
O
O
O
N
H
N
CALOR
o
(60 a 90 C)
N
N
H
NH3
N
H
90 %
CH3
O
N
O
AcOH, HCl
HCl, CH3OH
CALOR
o
100 C
N
CH3
O
N NH3
H
O
AcOH, HCl
CALOR
N
H
O
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N
H
N
CALOR
N
H
O
O
O
N
H
N
CALOR
o
(60 a 90 C)
N
N
H
NH3
N
H
90 %
CH3
O
N
O
AcOH, HCl
HCl, CH3OH
CALOR
o
100 C
N
CH3
O
N NH3
H
O
AcOH, HCl
CALOR
N
H
O
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
AcOH, HCl
+ NH4Cl
N
H
N
CALOR
N
H
O
O
O
N
H
N
CALOR
o
(60 a 90 C)
N
N
H
NH3
N
H
90 %
CH3
O
N
O
AcOH, HCl
HCl, CH3OH
CALOR
o
100 C
N
CH3
O
N NH3
H
O
AcOH, HCl
CALOR
N
H
O
MECANISMO DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
JAPP‐KLINGEMANN
MODIFICACIÓN DE BUCHWALD
Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald del MIT. Esta metodología permite llevar a cabo la síntesis de indoles de Fischer usando bromuros de arilo como materias primas
Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621‐6622. BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
REACCIÓN DE HECK
El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o
halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce
como la reacción de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, así como en
las condiciones de reacción han dado como resultado una variedad muy grande de
donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reacción de Heck
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE HECK
Eliminación
reductiva
Adición
oxidativa
Complejo π
Eliminación
H en
posición β
Complejo π
inserción
Intermediario σ-Pd
A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole
Synthesis
S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.
Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones de Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para preparar hidrazonas de N‐
arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas en presencia de cetonas permitió obtener hidrazonas enolizables que presentaron la indolización de Fischer
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer
indole synthesis
O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604
Se describe un método que implica una reacción de ciclización térmica de
N‐trifluoroacetilénhidrazinas para llevar a cabo una síntesis de indoles de Fischer. No se necesitan ni temperaturas elevadas (180‐250°C), ni catalizadores ácidos.
Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem
Coupling Reaction
A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.
Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con
grupos vinilo en la posición 2, así como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a
través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck
catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
BARTOLI
RUTA 2
SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
La síntesis de indoles de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de
Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos sustituidos en la
posición orto y reactivos de Grignard vinílicos, para formar indoles
La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico para obtener el indol con buenos rendimientos.
MECANISMO DE REACCIÓN
Transposición
sigmatrópica
[3.3]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
BARTOLI
MODIFICACIÓN
DE DOBBS
RUTA 2
MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
Adrian Dobbs propuso un método con el que se mejoró la síntesis de indoles de Bartoli, al usar un grupo orto‐bromo como grupo director, el cual se elimina posteriormente por medio de la reacción con AIBN y el hidruro de tri‐n‐butilestaño
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
RUTA 2
BISCHLER-MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
La síntesis de indoles de Bischler‐Möhlau es una reacción química que permite obtener 2‐arilindoles a partir de α‐bromoacetofenona y un exceso de anilina
A pesar de su larga historia, esta reacción clásica ha recibido relativamente poca atención en comparación con otros métodos para sintetizar indoles, posiblemente debido a las violentas condiciones de reacción que requiere. Recientemente, e han desarrollado métodos que requieren condiciones más suaves, los cuales incluyen el uso del bromuro de litio como catalizador, así como un método en el que se usa la radiación con microondas.
MECANISMO DE LA REACCIÓN
Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77. Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91. Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis
V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95.
La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo en presencia de una cantidad equimolecular de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y calentando con microondas, permitió desarrollar un método suave, general y benigno con el medio ambiente para sintetizar 2‐arilindoles con buenos rendimientos globales
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
REISSERT
RUTA 2
SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT
La síntesis de indoles de Reissert es una serie de reacciones químicas a través de las cuales se obtiene el indol o bien indoles sustituidos a partir de orto‐nitrotolueno y oxalato de dietilo
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
LEIMGRUBER-BATCHO
RUTA 2
SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER‐BATCHO
La síntesis de indoles de Leimgruber‐Batcho es un método eficiente para sintetizar el propio indol así como de indoles sustituídos. Este método originalmente se dio a conocer a través de una patente en 1976, y es un método que permite obtener los productos con buenos rendimientos.
SÍNTESIS DE LEIMGRUBER‐BATCHO
DINITROSTYRENE REDUCTIVE CYCLIZATION modification to LEIMGRUBER‐BATCHO INDOLE SYNTHESIS
The reductive cyclization of dinitrostyrenes (1) has proven itself effective when other more common methods have failed.[7]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL
RUTA 1
RUTA 2
MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
Li
X
N
O
O
R
R
Li
X
H
H3C
N
H
CH3
R
C H
N OH
X
N
THF
O
O
O:
Li
O
O
o
- 40 a -20 C
HCl, THF
O
AMIDA DE WEINREB
R1
R
C R1
X
N
O
N
CH3
R
TFA
C
N O
X
5'
H
O
O
o
20 C
OCH3
R1
R
N
O
O
O
TFA ó NaOH
R
TFA ó NaOH
C H
X
R
C R1
X
N
H
Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871
C H
X
N
H
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
H3CO
N
O
N
O
O
75 %
40 %
O
N
H
N
H
64 %
76 %
OCH3
RENDIMIENTOS GLOBALES
H
O
N
H
O
N
H
63 %
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
FORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS
1)
OCH3
Li
2 EQUIVALENTES
H3CO
N
O
H3CO
OCH3
CH3
H
N
THF
O
O
o
- 20 C
2) CH3I
H3CO
H
O
OCH3 H
C
C H
N
O
65 %
O
88 %
1)
Li
CH3
2 EQUIVALENTES
N
F
O
H
O
THF-HEXANO
- 60 a - 40 oC
H
N
F
O
C
H
O
N
F
O
2) CH3I
76 %
80 %
C H
O
INTERMEDIARIO MUY
ESTABLE
CHAVEZ PARTIDA HECTOR
DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA
ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO
SANTIAGO RAMÍREZ ANA LAURA
FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL
GALICIA PEREZ ROGELIO
GONZALEZ GOMEZ ROBERTO
HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE
HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON
JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO
SANCHEZ ANTONIO OMAR
LEZAMA VILLA JAIME
MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA
NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDO
OCON ALVAREZ ARIANA BERENICE
ORDOÑEZ HERNANDEZ JAVIER
ORDUÑA PICON RAUL
OROZCO ALCANTARA MIRZA
ORTEGA FONSECA KATINA
PEREZ DIAZ ANDREA
SÍNTESIS DE INDOLES DE LAROCK
La síntesis de indoles de Larock es una reacción química que se usa para sintetizar
indoles a partir de orto‐yodoanilinas y alquinos disustituídos
Cuando se emplea un exceso del alquino, usando carbonato de paladio o bien acetato de paladio como la base, y adicionando un exceso de cloruro de litio, tienden a dar mejores
resultados. Muchos grupos funcionales presentes en la anilina y en el alquino resisten
bien las condiciones de la reacción. Con respecto a la regioselectividad del alquino
interno, el grupo R con el grupo con mayor impedimento estérico terminará en la posición en C‐2 (R2).
Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7652
SÍNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN
INDOL‐2,3‐DIONA (ISATINA), cristales rojos, p.f. 204°C
SÍNTESIS DEL INDIGO
SÍNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO
A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882).
FORMACIÓN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIÓN ALDÓLICA
ENTRE EL o-NITROBENZALDEHÍDO Y LA ACETONA, EL ÁCIDO PIRÚVICO O
EL ACETALDEHÍDO. SU INTERÉS ES COMO UN MÉTODO PROTECTOR PARA
o-NITROBENZALDEHÍDOS
K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New York, 1952);
M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977).
APLICACIONES SINTÉTICAS: J. R. Mckee et al., J. Chem. Educ. 68, A242
(1991); L. Fitjer et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).
Síntesis original de Heumann
Síntesis de Pfleger
Murex brandaris, también conocido como el Murex espinoso para teñir
Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de
Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia
INDOL
REACCIONES
Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos
BASICIDAD
A diferencia de las aminas, el indol no es un compuesto básico. Es una situación completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl para protonar al indol. La forma protonada tiene un valor de pKa of ‐3.6. Bajo condiciones ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol (e.g. las triptaminas) se forman debido a esta protonación
CATIÓN 1H-INDOLIO
(SE FORMA RÁPIDO Y
ES MUY ÁCIDO
CATIÓN 2H-INDOLIO
(NO ES ESTABLE)
CATIÓN 3H-INDOLIO
(MUY ESTABLE)
Los indoles al igual que el pirrol, son bases muy débiles, con valores típicos de pKa
de
Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol se
encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin
protonar mientras que en el caso del 2-metilindol éste se encuentra
completamente protonado bajo las mismas condiciones.
Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado en C-3 (el catión indolio-3-il)
es el que se puede detectar.
UN METILO EN LA POSICIÓN 2
ESTABILIZA AL CATIÓN
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
En las reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) la posición
más reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces más reactiva que el benceno.
Por ejemplo, la reacción de formilación (acilación) de Vilsmeier-Haack se
llevará a cabo a temperatura ambiente en la posición C-3 del indol. Debido a
que la posición que corresponde al anillo heterociclo en el indol (la parte del
pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podrá
haber reacción en la parte del carbociclo (anillo bencénico)
tolueno
3-carboxaldehídoindol
BENZOATO DE
NITRONIO
SULFONACIÓN
Piridina, calor
70 %
calor
NH4SCN, CAN MeOH
o
25 C
CAN Ceric Ammonium Nitrate (NH4)2Ce(NO3)
An Efficient and General Approach to β-Functionalized Ketones
J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers II, Org. Lett., 2007, 9, 13231326.
A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric
ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl
alcohols provides β-functionalized ketones in short reaction times.
This method provides an alternative pathway to important starting
materials and intermediates in organic synthesis
+
.Ce(III)
+
.Ce(III)
HALOGENACIÓN
Br2, Piridina o
0 C
I
I2, DMF, KOH
o
25 C
93 %
a partir del
indol
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
Yoduro de 1,2,3,3tetrametil-3H-indolio
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
Igual
posibilidad de
migración de
cualquiera de
los dos
metilenos
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS
ACILACIONES
Es la base para la reacción de
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS
ACILACIONES
REACCIONES CON ALDEHÍDOS
REACCIONES CON ALDEHÍDOS Y/O CETONAS
REACCIÓN DE MANNICH,
La gramina, es un intermediario sintético útil, y el cual se obtiene por medio de la reacción de Mannich, entre el indol y la dimetilamina en presencia de formaldehído
gramina
REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER)
Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 – 2 Diciembre 1934) fue un químico alemán
O
O
C H
Cl
N
CH3
C H
1.4 NaN3
DMSO
o
25 C
N3
N
CH3
100 %
REACCIONES DE SNA (VICARIA)
ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL
El enlace N‐H tiene un pKa de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio o el reactivo de Grignard, y condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación
completa y formar en anión del indol.
BASE:
NaH
N-BuLi
Los derivados de la reacción ácido‐base, pueden reaccionar de dos maneras posibles.
1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno‐1.
2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar en el carbono de la posición carbono‐3.
El tipo de disolvente es importante:
1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a favorecer el ataque por el nitrógeno.
2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque en C‐3.
92 %
N-alquilación
99 %
C-alquilación
ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C‐2
Después del hidrógeno del enlace N‐H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula del indol es el que se encuentra en la posición C‐2. La reacción de pirroles protegidos en la posición 1 con butillitio o con diisopropilamiduro de litio da como resultado la litiación
exclusivamente en la posición C‐2. El carbanión formado es un excelente nucleófilo que puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales
Benzo[b]furano
Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del
benzo[b]furano
(4‐nitrofenil)benzo[b]furano
Bacteriocida
Amiodarona
Es un 3‐benzoil‐2‐butilbenzo[b]furano que se usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca
BENZO[b]FURANO SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA
Los Benzo[b]furanos se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos con α‐
halocetonas seguida de una ciclodeshidratación con H2SO4, ácido polifosfórico o zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau)
Benzo[b]furano
REACCIONES