mediciones con tep de la feo para la revascularización cerebral

MEDICIONES CON TEP DE LA FEO PARA LA
REVASCULARIZACIÓN CEREBRAL
COLIN DERDEYN
INTRODUCCIÓN
La Tomografía por emisión de positrones (TEP) proporciona mediciones regionales y cuantitativas de parámetros importantes, como
el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el metabolismo del oxígeno, así
como imágenes moleculares mediante la utilización de compuestos
químicos, fisiológicos y patológicos específicos (imagen molecular)
en humanos vivos. La capacidad de medir cuantitativamente el
metabolismo del oxígeno y la fracción de extracción de oxígeno
(FEO) regionales, sigue siendo única para las imágenes de TEP. La
FEO aumenta como respuesta a una reducción en el suministro de
oxígeno al tejido cerebral normal. En pacientes con enfermedad
oclusiva aterosclerótica, esto ocurre cuando los canales colaterales son insuficientes para mantener el flujo sanguíneo normal.
El aumento de FEO es un predictor poderoso e independiente de
accidente cerebrovascular futuro en pacientes con oclusión de la
arteria carótida aterosclerótica y existe un ensayo clínico en curso
para el bypass quirúrgico en esta población.
FÍSICA DE LAS IMÁGENES DE TEP
La imagen de TEP requiere de tres componentes: un isótopo
emisor de positrones (radiosonda), un sistema de imágenes tomográficas para detectar la ubicación y para medir la cantidad
de radiación y un modelo matemático que relaciona el proceso
fisiológico en estudio con la radiación detectada.1,2 Por ejemplo,
el método utilizado en nuestro laboratorio para la medición del
flujo sanguíneo cerebral utiliza una inyección en bolo de O-15 de
agua marcada (H215O, la radiosonda)3. El sistema de cámara TEP
registra la ubicación y el número de cuentas en la circulación del
agua a través del cerebro. Por último, las imágenes tomográficas de
TEP, de conteos brutos, se convierten en mapas cuantitativos de
FSC regional utilizando algoritmos de computación. Este proceso
requiere de la medición de los conteos sanguíneos arteriales e incorpora modelos y suposiciones sobre el tránsito del agua a través
de la circulación cerebral.
Las radiosondas son moléculas radiactivas, administradas en
cantidades tan pequeñas que no afectan al proceso fisiológico en
estudio. Las radiosondas de TEP se desintegran por la emisión de
positrones y se pueden clasificar en dos grandes categorías: mo-
3
léculas biológicas normales, tales como agua marcada con 15O, o
elementos no biológicos unidos a moléculas orgánicas como marcadores radiactivos, tales como desoxiglucosa marcada con 18F
(DGF). Los sistemas TEP de detección de imágenes utilizan el
fenómeno de la radiación de aniquilación para localizar y medir
los procesos fisiológicos en el cerebro. En el cuerpo, el positrón
(un electrón con carga positiva emitida por el radionúclido) viaja
hasta unos pocos milímetros antes de encontrarse con un electrón.
Esto se traduce en la aniquilación del positrón y el electrón y la
consiguiente generación de dos fotones gamma de igual energía.
Estos dos fotones son emitidos en direcciones opuestas característicamente formando un ángulo de 180º. Un par de detectores
situados a cada lado de la fuente de los fotones en aniquilación los
detecta simultáneamente. Esto permite localizar la fuente puntual
de la radiación.
Las limitaciones más importantes de las imágenes TEP en los
procesos fisiológicos se relacionan con el fenómeno de la anchura
a media altura (ACMA) y un fenómeno relacionado con el promedio del volumen parcial. La radiación detectada se observa sobre
un área más grande que la propia fuente. La propagación o distribución de la actividad es aproximadamente gaussiana para una
fuente puntual de radiación, con el máximo situado en el punto
original. La ACMA describe el grado de manchas de radiactividad
en una imagen reconstruida. La capacidad de un escáner de TEP
para discriminar entre dos estructuras adyacentes pequeñas o medir con precisión la actividad en una pequeña región dependerá de
la ACMA del sistema así como de la cantidad y distribución de la
actividad dentro de la región de interés y las zonas circundantes.
Debido a las manchas o redistribución de la radiactividad detectada, una región dada en la imagen reconstruida no contendrá toda
la actividad actualmente dentro de la región. Algo de la actividad
se extenderá a las zonas adyacentes. Este fenómeno se conoce como el efecto de volumen parcial. Una consecuencia importante de
este principio es que la TEP siempre medirá un cambio gradual de
la actividad donde en realidad existe un cambio abrupto, tal como
en un infarto o hemorragia, o en la frontera de diferentes estructuras como el cerebro, LCR y materia gris y blanca4.
Por último, la concentración de tejido medida externamente de la radiosonda emisora de positrones (conteos de TEP) está
cuantitativamente relacionada con la variable fisiológica en estudio mediante un modelo matemático. El escáner de TEP mide
los conteos totales en un volumen de tejido sobre el tiempo. El
modelo entoncas calcula como la actividad medida refleja los pa29
I
HEMODINÁMICA CEREBRAL E IMAGENOLOGÍA CEREBROVASCULAR
rámetros fisiológicos en estudio. Estos cálculos tienen en cuenta
varios factores relacionados con la biomecánica del rastreador y
el metabolismo. Estos factores incluyen el modo de entrega del
rastreador al tejido, la distribución y el metabolismo del rastreador
dentro del tejido, la salida del rastreador y los metabolitos del tejido, la recirculación del rastreador y sus metabolitos marcados, y
la cantidad de rastreador y metabolitos que quedan en la sangre.
HEMODINÁMICA CEREBRAL NORMAL
Y METABOLISMO
Una breve introducción y definición de los parámetros fisiológicos
comunes medidos con la TEP es útil previa a la discusión de la hemodinámica y el metabolismo normales. El flujo sanguíneo cerebral
(FSC) es el volumen de sangre entregado a una masa de tejido,
definido por unidad de tiempo, generalmente en mililitros de sangre por 100g de cerebro por minuto (ml/100g/min) (Figura 3-1). El
agua marcada con 15O es el rastreador más comúnmente utilizado
para las mediciones del FSC y el método utilizado en nuestro laboratorio3. El volumen sanguíneo cerebral (VSC) es el volumen de sangre dentro de una masa dada de tejido y se expresa como mililitros
de sangre por 100g de tejido cerebral. Las mediciones regionales de
VSC pueden servir como un indicador del grado de vasodilatación
cerebrovascular, como se discute más adelante en este capítulo. El
VSC se puede medir por TEP, con cantidades residuales de monóxido de carbono marcado con 15O o 11CO.5 Ambos rastreadores
de monóxido de carbono marcan los glóbulos rojos. El volumen
de sangre se calcula entonces utilizando un factor de corrección
para la diferencia entre los vasos periféricos y el hematocrito del
vaso cerebral. El tiempo medio de tránsito (TMT) se calcula como la
proporción de VSC/FSC. Por el teorema de volumen central, esta
proporción produce el tiempo medio de tránsito, el tiempo promedio hipotético para que una partícula pase a través de la circulación cerebral. El aumento de TMT se utiliza como un indicador
de la vasodilatación autorreguladora. Algunos grupos de TEP han
defendido el uso invertido de esta tasa en su lugar.6
La fracción de extracción de oxígeno (FEO) es la proporción de
oxígeno suministrado que se extrae por el tejido para el metabolismo. En el cerebro, la FEO normalmente varía entre 0,25 y 0,5, y
los valores superiores a 0,5 indican una mayor extracción. Se mide
en el laboratorio mediante un escaneo de inhalación de O15O y
con mediciones independientes de FSC y VSC7 (Figura 3-1). El
FSC cuenta para la cantidad de oxígeno llevado al cerebro. El VSC
corrige para el oxígeno en la sangre que no es extraído. Un método alternativo basado en conteo usa la proporción de los conteos
después de un escaneo de inhalación de O15O al conteo de un
escaneo de agua con O15O, sin corrección VSC.8-11 Otros métodos
similares son también de uso común. La tasa metabólica cerebral de
oxígeno (TMCO2) es la cantidad de oxígeno consumida por el metabolismo de los tejidos, se mide en mililitros de oxígeno por cada
100 g de tejido cerebral por minuto7 (Figura 3-1). TMCO2 es igual
al FSC multiplicado por FEO y la CaO2 (entrega de oxígeno por la
fracción extraída por la cantidad de oxígeno disponible).
En total, el FSC promedio en el cerebro humano adulto es
de aproximadamente 50 ml por 100 g por minuto. La activación
funcional aumenta el FSC local o regional, pero el FSC global generalmente se mantiene sin cambios. Bajo condiciones normales,
cualquier cambio en el FSC regional debe ser causado por un cambio en la resistencia vascular regional. La resistencia vascular está
mediada por las alteraciones en el diámetro de las arterias pequeñas o arteriolas. En el cerebro en reposo con la presión de perfusión
normal, el FSC está estrechamente ligado a la tasa metabólica del
tejido. Las regiones con mayores tasas metabólicas tienen niveles
más altos de FSC. Por ejemplo, la materia gris tiene un mayor FSC
que la materia blanca. Aunque hay una amplia variación en los
niveles de flujo y metabolismo, la relación entre el FSC regional
(FSCr) y el metabolismo es casi constante en todas las áreas del
cerebro. En consecuencia, los mapas de FEO de la sangre muestran poca variación regional.12 Una excepción a esto se ve con
la activación fisiológica, donde el flujo de sangre aumenta mucho
más allá de las necesidades metabólicas del tejido. Esto conduce a
una disminución relativa de la FEO y una reducción en la desoxihemoglobina venosa local.13 Este fenómeno es la base para el uso
de imágenes por resonancia magnética (IRM) como un medio para
el mapeo de la función cerebral.
Respuestas a la reducción en la presión de perfusión
cerebral: oligemia e isquemia
Figura 3-1 Deterioro hemodinámico severo. Estas imágenes
muestran una reducción unilateral en el FSC distal a una oclusión de
la arteria carótida derecha aterosclerótica completa. Este paciente
era un hombre de 70 años presentándose con AIT. El TC del cerebro
no mostró evidencia de derrame cerebral. El VSC es elevado debido
a una vasodilatación autoreguladora. El TMCO2 está relativamente
preservado debido al incremento de FEO
30
La presión de perfusión cerebral (PPC) es la diferencia entre la
presión arterial media y la presión venosa de retorno (o presión
intracraneal). Una estenosis arterial u oclusión pueden causar una
reducción en la presión de perfusión si las fuentes colaterales de
flujo no son adecuadas.14 La presencia de estenosis arterial u oclusión no se puede igualar con el deterioro hemodinámico: hasta el
50% de los pacientes con oclusión de la arteria carótida completa
y síntomas isquémicos previos no tienen evidencia de una disminución de PPC.15 La suficiencia de las fuentes colaterales de flujo
determina si una lesión oclusiva causará una reducción en la pre-
MEDICIONES CON TEP DE LA FEO PARA LA REVASCULARIZACIÓN CEREBRAL
sión de perfusión. Cuando la presión de perfusión cae a causa de
una lesión oclusiva y un sistema colateral inadecuado, el cerebro y
su sistema vascular mantendrán el suministro normal de oxígeno
y glucosa a través de dos mecanismos - vasodilatación autorreguladora, e incremento de FEO.16 La presencia de estos mecanismos
ha sido ampliamente estudiada, principalmente en modelos animales empleando reducciones agudas en la presión de perfusión.
La medida en que estos modelos son aplicables a los seres humanos
con reducciones regionales crónicas en la presión de perfusión no
está completamente conocida. La vasodilatación autorreguladora
y el aumento de FEO también pueden ocurrir en respuesta a la reducción de la presión de perfusión cerebral debido a los aumentos
de presión venosa de retorno.17-20
Los cambios en la presión de perfusión tienen poco efecto
sobre el FSC en un amplio intervalo de presión debido a la autorregulación vascular. Los aumentos en la presión arterial media
producen vasoconstricción de las arteriolas piales, que sirve para
aumentar la resistencia vascular y mantener el FSC en un nivel
constante.21 Contrariamente, cuando la presión cae, la vasodilatación de reflejo mantendrá el FSC en niveles casi normales.22,23 Dos
parámetros medibles que indican la vasodilatación autorreguladora son los aumentos del tiempo de tránsito medio y el VSC (Figura
3-2). A pesar de la vasodilatación, hay alguna ligera reducción en
el FSC a través del rango autorregulador mientras la perfusión cae,
dando lugar a un ligero aumento en la extracción de oxígeno para
compensar la reducción en la entrega del mismo24.
En algún momento la capacidad de vasodilatación autorreguladora puede ser excedida. El valor umbral para la falla autorreguladora varía entre pacientes y puede ser desplazada más arriba o
más abajo por una lesión isquémica previa o hipertensión de larga
data. Más allá de este punto, el FSC cae linealmente como una
función de la presión. Las mediciones directas de las diferencias
de oxígeno arteriovenoso (CaO2 X FEO) usando la oximetría venosa yugular ha demostrado la capacidad del cerebro de aumentar
la FEO y mantener la TMCO2 normal en circunstancias en las
que el suministro de oxígeno disminuye debido a la disminución
del FSC25 (Figura 3-1). El mecanismo exacto por el cual aumenta
la FEO no se entiende totalmente. El oxígeno se difunde pasivamente desde la sangre al tejido. Actualmente, la mejor hipótesis es
que una mayor cantidad del oxígeno que se difunde en el tejido se
utiliza para el metabolismo oxidativo, reduciendo así la cantidad
de oxígeno disponible para difundirse de nuevo a los capilares.26
Si la presión de perfusión del cerebro sigue cayendo más allá
de la capacidad para aumentos de la FEO que compensen la reducción de la entrega de oxígeno, la extracción de oxígeno será
insuficiente para satisfacer las necesidades de energía del cerebro
y la isquemia verdadera sobreviene.27 La TMCO2 comienza a caer
y se produce una disfunción neurológica. Esto puede ser reversible
si el suministro de oxígeno es rápidamente restaurado. Los descensos persistentes o ulteriores del flujo pueden provocar daños
permanentes a los tejidos, dependiendo de la duración y el grado
de la isquemia.28
Una vez producido el daño tisular, los mecanismos normales
de control cerebrovascular pueden no seguir operando.29 Por lo
tanto, en algunos pacientes que han sufrido ataques isquémicos
transitorios (AIT) o accidentes cerebrovasculares isquémicos leves con recanalización posterior, la autorregulación o la respuesta
cerebrovascular normal a la presión parcial de dióxido de carbono (PaCO2) pueden ser anormales por varias semanas.30 Con el
tiempo, el flujo caerá para satisfacer las necesidades metabólicas
de los tejidos y la capacidad de autorregulación se recupera. Tras la
reperfusión, las anormalidades bioquímicas e iónicas se resuelven
en un grado que depende de la gravedad de la lesión isquémica
inicial. La acidosis de la glicólisis anaeróbica puede ser remplazada
por alcalosis.
La oligemia crónica puede conducir a otros mecanismos de
compensación, además de la vasodilatación autorreguladora y el
incremento de la FEO. Estos incluyen la posible disminución de
la regulación metabólica reversible, acompañada por una discapacidad cognitiva reversible.31,32 Este fenómeno sigue siendo una
hipótesis no probada y está siendo evaluada en ensayos en curso.
LOS ESTUDIOS DE TEP DE FEO EN LA ENFERMEDAD
OCLUSIVA ARTERIAL CRÓNICA (OLIGEMIA)
Figura 3-2. Mejora en el FEO después de un bypass extracraneal a
intracraneal. Este paciente se presentó con un pequeño infarto frontal
izquierdo. Las mediciones de TEP de base del FSC y la FEO (línea
superior) muestran reducción en el FSC y un incremento de FEO en el
hemisferio distal a la oclusión carótida. Siete días después del bypass
superficial exitoso de la arteria cerebral temporal a la media (línea
inferior), el FSC ha mejorado y la FEO es ahora normal
La identificación de respuestas compensatorias a la presión de perfusión reducid o deterioro hemodinámico, como frecuentemente
se denomina, puede desempeñar un papel importante en la toma
de decisiones médicas en un número de trastornos oclusivos arteriales crónicos o subagudos. Estas condiciones incluyen la oclusión carotídea aterosclerótica, la disección arterial, enfermedad de
Moyamoya, y posiblemente, la estenosis carotídea aterosclerótica
asintomática.
Los estudios hemodinámicos de TEP y otros estudios en estas poblaciones de pacientes, han sido orientados principalmente
a establecer si la presencia de estos mecanismos compensatorios se
31
3
I
HEMODINÁMICA CEREBRAL E IMAGENOLOGÍA CEREBROVASCULAR
Como se discutió anteriormente, el efecto hemodinámico de una
estenosis u oclusión arterial depende de la adecuación de la circulación colateral, así como del grado de estenosis. Una arteria
carótida obstruida, por ejemplo, a menudo no tiene ningún efecto
medible sobre la PPC distal, porque el flujo colateral a través del
círculo de Willis es adecuado. Muchas técnicas de imagen, incluídas la arteriografía, la resonancia magnética, la angiografía por tomografía computarizada (ATC) y el ultrasonido Doppler, pueden
identificar la presencia de estos colaterales. Estas herramientas nos
muestran las vias para el flujo sanguíneo, pero no el tráfico en ellas.
fueron obtenidas.36 39 de los 81 pacientes tenían incrementada la
FEO. Todos los 81 pacientes fueron seguidos durante una media de
3,1 años. 15 accidentes cerebrovasculares isquémicos totales y 13
ipsilaterales ocurrieron durante este período. 11 de los 13 accidentes cerebrovasculares ipsilaterales ocurrieron en los 39 pacientes
con la FEO incrementada. El análisis multivariado encontró sólo
la edad y la FEO como predictores de riesgo de accidente cerebrovascular. El análisis de los registros de rango demostró que la FEO
aumentada es un poderoso predictor de accidente cerebrovascular
subsecuente (p=0.004). Resultados similares fueron encontrados
por Yamauchi y colegas.37
Estudios previos con TEP han demostrado que un bypass de
la arteria temporal superficial a la arteria cerebral media es capaz
de revertir la anormalidad de la FEO29,38 (Figura 3-2). Con base
en estos hechos, el EQOC fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud y está en curso.33 Los pacientes con oclusión de
la arteria carótida aterosclerótica completa y síntomas isquémicos
cerebrales ipsilaterales recientes (120 días) son elegibles para la
inscripción. Los estudios de TEP se obtienen en alistamiento con
el fin de identificar a los pacientes con aumento de la FEO para
la aleatorización a la cirugía o el mejor tratamiento médico. La
hipótesis principal es que la cirugía de bypass evitará el accidente
cerebrovascular en este grupo de alto riesgo.
Oclusión de la carótida aterosclerótica
Hemodinámica de la zona fronteriza
La población de pacientes que ha sido el foco mayoritario de la
investigación es aquella con oclusión de la arteria carótida aterosclerótica. La presencia de FEO aumentada medida por TEP
se ha establecido como un factor de riesgo poderoso e independiente para futuro accidente cerebrovascular en estos pacientes.15
Basándose en esta información, un ensayo clínico de cirugía de
revascularización se está llevando a cabo -el Estudio quirúrgico de
la oclusión carotídea (EQOC).33 Los detalles de estos estudios de
historia natural, el diseño y la justificación de la prueba actual se
describen en esta sección.
Los pacientes con oclusión aterosclerótica completa de la
arteria carótida tienen un alto riesgo de accidente cerebrovascular futuro.34 Un ensayo aleatorio de bypass arterial extracraneal a
intracraneal (el ensayo de bypass EC-IC) no pudo demostrar un
beneficio de la revascularización quirúrgica en más de 800 pacientes asignados al azar a la cirugía o a la aspirina.35 Una posible razón
para el fracaso de este estudio en demostrar un beneficio fue la falta de una herramienta eficaz para establecer si el flujo era normal
o deteriorado. Un procedimiento destinado a mejorar el flujo es
poco probable que proporcione algún beneficio si el flujo al inicio
es normal. Es posible que el beneficio del bypass se haya perdido
por un subgrupo particularmente en alto riesgo debido al deterioro
hemodinámico.
El estudio de oclusión de la carótida de Saint Louis fue diseñado para determinar si dicho subgrupo existía.15 Este fue un estudio anónimo, prospectivo, de riesgo de accidente cerebrovascular
diseñado para probar la hipótesis de que el aumento de la FEO en
pacientes con oclusión de la carótida aterosclerótica sintomática
predijo el riesgo de accidente cerebrovascular en el futuro. 81 pacientes con oclusión completa de la carótida y síntomas isquémicos
ipsilaterales se inscribieron. Al inicio, 17 factores clínicos, epidemiológicos y de laboratorio de riesgo de accidente cerebrovascular
se registraron. Las mediciones de TEP de extracción de oxígeno
Las reducciones agudas en la presión de perfusión pueden provocar
un infarto isquémico de la corteza y la sustancia blanca subcortical
adyacente, ubicada en las zonas fronterizas entre los principales
territorios arteriales cerebrales, tales como las arterias cerebrales
media y anterior.39,40 La hipotensión sistémica severa es una causa bien reconocida de infartos bilaterales múltiples discretos de la
zona de frontera cortical.39 Sin embargo, el mecanismo de infarto
de la zona de frontera cortical en la mayoría de los pacientes con
enfermedad aterosclerótica carotídea es probablemente embólico
y no puramente hemodinámico.41-44
Además de esta zona fronteriza arterial cortical, hay buena
evidencia de una zona fronteriza arterial dentro de la sustancia
blanca del centro semioval y la corona radiata.45,46 Ésta ha sido
llamada la zona de frontera arterial interna (entre los perforantes
lenticuloestriados y las ramas penetrantes profundas de la arteria
cerebral media distal).45 Hay una fuerte asociación entre el deterioro hemodinámico en el hemisferio, y accidente cerebrovascular
previo en la sustancia blanca, pero no en la zona de frontera cortical.42 Curiosamente, el grado de oligemia, según lo indicado por
la FEO aumentada, no es mayor en las regiones no infartadas de
materia blanca que en la corteza que la recubre en pacientes con
enfermedad carótida crónica.47 Esto sugiere que estos infartos de
la sustancia blanca pueden ocurrir en el momento de la oclusión
o poco después (cuando algún aumento selectivo de la FEO está
presente), pero no en la situación crónica.
asocia con el riesgo futuro de accidentes cerebrovasculares (estudios de historia natural), si determinadas intervenciones médicas
o quirúrgicas pueden mejorar la hemodinámica cerebral (esto es,
el uso de imágenes como un extremo secundario) y por último, los
estudios de intervención pivotales de eficacia basados en criterios
hemodinámicos. En esta sección, primero se examinarán los métodos de TEP para la identificación de la FEO aumentada y luego los
estudios clínicos en diferentes poblaciones de pacientes.
Identificación con TEP de las respuestas
compensatorias a la reducción de la presión de
perfusión
32
La mejoría de la hemodinámica en el tiempo
En algunos pacientes con oclusión de la carótida aterosclerótica,
el deterioro hemodinámico puede mejorar con el tiempo, mientras el flujo colateral aumenta.48 Hemos repetido las mediciones
de TEP en 10 pacientes con oclusión completa de la arteria caró-