Relaciones entre epilepsia y psicosis: de la clínica a la neurobiología

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REVISIÓN
Relaciones entre epilepsia y psicosis:
de la clínica a la neurobiología
Amanda Rodríguez Urrutiaa, Luis Pintor Pérezb y Carlos Rejón Altablea
aCentres
Assistencials Emili Mira i López. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.
de Psiquiatría. Hospital Clínic. Barcelona. España.
bServicio
El objetivo del trabajo es revisar las diferencias y
similitudes entre psicosis en la epilepsia y las psicosis
esquizofrénicas desde el punto de vista de la clínica,
la neuroimagen, la neuropsicología, la genética, la
electrofisiología, la neuropatología, y de sus
mecanismos fisiopatológicos para intentar aclarar la
compleja relación que hasta la fecha parece haber
entre ambas, en concreto sus mecanismos etiológicos
y si hay relación causa-efecto entre ambas. Los
resultados muestran que la clínica y la
neuropsicología no permiten diferenciarlas, en
cambio la neuroimagen ofrece aspectos diferenciales;
así la amígdala estaría agrandada en epilépticos
psicóticos comparada con la de los esquizofrénicos.
También hay diferencias en la neurofisiología,
concretamente el componente N100 de los potenciales
evocados auditivos que diferencian entre
esquizofrenia y psicosis epiléptica. Las hipótesis
fisiopatológicas que explican las psicosis epilépticas
muestran un mayor nivel de complejidad que las de
la esquizofrenia, al sumar a las alteraciones del
neurodesarrollo y los traumas fisicoquímicos y
ambientales posnatales, la existencia de anomalías
neuroquímicas por alteraciones eléctricas repetidas
(fenómeno kindling). Pese al avance de las técnicas de
investigación en neurociencias, se necesitan más
estudios que clarifiquen la etiopatogenia y la
fisiopatología de las psicosis epilépticas y
esquizofrenia, y también instrumentos clínicos más
objetivos que ayuden a su diagnóstico diferencial.
Palabras clave:
Esquizofrenia. Psicosis epiléptica. Psicosis epiléptica esquizofrenialike. Kindling.
Correspondencia: A. Rodríguez Urrutia.
Centres Assistencials Dr. Emili Mirá i López.
Prat de la Riba, 171. 08921 Santa Coloma de Gramanet.
Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Associations between epilepsy
and psychosis: from clinical findings
to neurobiology
The present article aims to review the state of art in
the medical literature concerning the differences and
similarities between psychoses of epilepsy (POE) and
schizophrenia. The perspectives of clinical features,
neuroimaging, neuropsychology, genetics,
electrophysiology, and neuropathology are taken into
account to disentangle the complex relationship
between the two disorders, more precisely their
etiological mechanisms and whether there is a causeeffect relation between them.
The results show that clinical evaluation and
neuropsychology provide no basis for differentiation.
In contrast, neuroimaging highlights several
distinguishing features, i.e. the amygdala is larger in
patients with POE than in those with schizophrenia.
Neurophysiology shows significant differences in the
N-100 component of auditory evoked potentials
between POE and schizophrenia. The
physiopathological hypotheses that address POE are
more complex than those addressing schizophrenia
since, in addition to the neurodevelopment disorder
and the physical-chemical and environmental
postnatal traumas, they add a new component,
namely the presence of neurochemical disorders
caused by repeated electrical disorders (kindling
effect). Despite the progress made in research
techniques in the neurosciences, more investigation is
required to clarify the etiology and physiopathology
of POE and schizophrenia. In addition, the
development of further objective clinical tools would
improve differential diagnoses.
Key words:
Schizophrenia. Psychoses of epilepsy. Schizophrenia-like psychoses of
epilepsy. Kindling.
Psiq Biol. 2006;13(6):211-9
211
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Rodríguez Urrutia A et al. Relaciones entre epilepsia y psicosis: de la clínica a la neurobiología
INTRODUCCIÓN
La relación entre epilepsia y psicosis es una cuestión
sin resolver. Prueba de ello es el gran número de publicaciones acerca de este tema, así como la falta de consenso entre sus autores, tanto en lo referente a la clasificación como a la etiología y al tratamiento de las psicosis epilépticas1.
Ya desde la antigüedad, los trastornos neurológicos y
psiquiátricos se relacionaron con dioses, demonios y
otros fenómenos mágicos. Así, Hipócrates y Herodoto
nos hablan de estos tipos de enfermedades. En los inicios de la modernidad, Pinel y Esquirol escribieron
acerca de las relaciones entre la epilepsia y los trastornos psiquiátricos1.
En la primera mitad del siglo xIx se consideraba a la
epilepsia y la locura trastornos “neuróticos”. Posteriormente, con el deterioro del concepto de neurosis iniciado por Cullean2, la aparición de una nueva psicopatología descriptiva, la introducción de la estadística y la posibilidad de realizar estudios longitudinales de cohortes
hospitalizadas, la epilepsia se redefinió como una enfermedad “neurológica”. La reacción de la psiquiatría a esta exclusión como trastorno mental estimuló la aparición de nuevos conceptos, como el de “epilepsia oculta”, que actualmente se corresponde con el de
“borderland” o “equivalent”. La persistente incapacidad de encontrar un sustrato anatómico objetivo en las
“neurosis” obligó a replantear el concepto de lesión; con
las aportaciones de Laplace y Louis a la estadística en
medicina, el redescubrimiento del arco reflejo y el rápido crecimiento de la fisiología, se llegó al desarrollo del
concepto de “lesión funcional”. Éste fue uno de los momentos en que se produjo la escisión entre enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Las “neurosis” con lesiones específicas y localizadas pasaron a formar parte
de las enfermedades neurológicas. Así, se inició uno de
los caballos de batalla de la psiquiatría con respecto de
otras especialidades médicas: lo “orgánico” –lesión específica– frente o lo “psíquico” –sin lesión específica–.
Otro de los problemas en la primera mitad del siglo xIx
fue la aparición de una nueva psicopatología descriptiva, en donde la subjetividad del especialista tomó protagonismo. Los cambios “orgánicos” de las entonces enfermedades neurológicas escapaban de esa subjetividad.
Éste fue otro de los principales factores de escisión de
ambas especialidades: frente a la objetividad de la neurología, la psiquiatría pasó a tener un tinte subjetivo2.
A finales del siglo xIx, gracias a las aportaciones de
Morel y Falret, se volvió a los conceptos de “epilepsia
larvada” o “epilepsia enmascarada”, y nuevamente se reclamó la epilepsia como trastorno psiquiátrico. Para ellos,
la epilepsia era una enfermedad que podía expresarse tanto en forma de crisis como en forma de “locura”3.
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A mediados del siglo xx vuelve a resurgir el interés
por la relación entre epilepsia y psicosis. Kraepelin3 formula su hipótesis del antagonismo entre epilepsia y esquizofrenia. En 1955, Landolt4, basándose en el fenómeno de la normalización “forzada” del trazado electroencefalográfico durante el episodio psicótico en la
enfermedad epiléptica, puso de manifiesto que entre las
2 enfermedades había una relación evidente en la presentación clínica, pero oscura fisiopatológicamente.
En términos generales, podemos decir que hay 2 teorías en relación con ambas enfermedades: la hipótesis de
afinidad, para la cual las crisis epilépticas predisponen a
la psicosis5, y la hipótesis del antagonismo, de la que
Landolt apuntó las primeras descripciones4.
Objetivos
Los objetivos de la presente revisión bibliográfica son:
– Revisar la relación clínica entre la esquizofrenia y
los fenómenos psicóticos en la epilepsia.
– Analizar si hay una fisiopatología común entre esquizofrenia y psicosis epilépticas, evaluando los datos
de la literatura médica en relación con los síntomas clínicos, la neuroimagen, la neuropsicología, la genética,
la electrofisiología y el sustrato anatomopatológico de
cada una de ellas.
METODOLOGÍA
Se efectuó una búsqueda en Medline. Se hizo una primera selección usando 2 términos principales ‘psychoses’ y ‘epilepsy’, y dada la enorme cantidad de artículos
se acotó la búsqueda a relaciones entre ambos tipos de
psicosis (esquizofrénica y epiléptica) sirviéndonos de
los siguientes términos: schyzophrenia-like psychoses of
epilepsy, epilepsy, psychoses, kindling, neuroimage.
Los artículos seleccionados fueron los escritos en castellano y en inglés de revistas disponibles. Se excluyeron los que hacían referencia a técnicas quirúrgicas y
hablaban únicamente de tratamientos, y se seleccionaron
los que principalmente hacían referencia a las diferencias entre psicosis epilépticas y esquizofrenia, teniendo
especialmente en cuenta la posible etiología común.
RESULTADOS
Parece que hay suficientes pruebas científicas que
apuntan a que la relación entre epilepsia y psicosis no es
sólo cuestión de azar6-8. Los fenómenos psicóticos en la
epilepsia son de 6 a 12 veces más frecuentes que en la
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población general8. La población con epilepsia tiene casi 2,5 veces más riesgo de desarrollar esquizofrenia y
casi 3 veces el riesgo de desarrollar psicosis epiléptica
esquizofrenia-like (SLPE) si la comparamos con la población general7. No obstante, todavía hay dudas acerca
de si los estados psicóticos interictales son una verdadera esquizofrenia, o tan sólo tienen algunos fenómenos
clínicos comunes y/o un origen fisiopatológico común.
Clínica
La distinción entre la epilepsia y la esquizofrenia no
supone dificultad en el momento actual, pues cada una
tiene una entidad clínica ampliamente conocida. La epilepsia se define como el resultado de una descarga brusca, anormal por su intensidad e hipersincronía, de un
agregado neuronal del cerebro que provoca episodios de
movimientos corporales involuntarios y/o desconexión
del medio9. La esquizofrenia se define como una enfermedad en la que se combinan episodios de alteración
grave de la percepción, el pensamiento, la emoción, la
motivación y la actividad motora con un trasfondo de
deterioro psicosocial10.
El problema surge al tener que filiar los síntomas psicóticos asociados a la epilepsia, porque son síntomas
también presentes en la esquizofrenia. Además, resulta
complejo saber hasta qué punto un síntoma psicótico en
un epiléptico es parte de una esquizofrenia comórbida o
forma parte de la misma epilepsia.
Uno de los mayores problemas en el ámbito de las
psicosis epilépticas es la falta de estandarización a la
hora de definir qué se está estudiando8. Así, hay numerosa bibliografía publicada donde la información acerca
del tipo de psicosis relacionada con la epilepsia es heterogénea3,4,11,12 y donde no queda claro si los síntomas
psicóticos constituyen una parte de la enfermedad epiléptica o serían otro tipo de enfermedad psicótica como
la esquizofrenia13-15, o en ocasiones se denominan los
síntomas psicóticos como “psicosis”, “esquizofrenia” o
“psicosis similar a esquizofrenia en epilepsia”, lo que
origina una importante confusión terminológica8.
A la hora de relacionar la epilepsia y la psicosis, varios
estudios, desde los más clásicos16 hasta los más recientes, postulan que la epilepsia más asociada a psicosis es
la epilepsia del lóbulo temporal (TLE)11,17, aunque otros
hablan de formas generalizadas12, y otros no ven diferencias entre el tipo de epilepsia y los síntomas psicóticos7,
con lo que se aprecia también la indefinición.
Sin embargo, hay consenso en que las psicosis de breve duración y los síntomas abigarrados delirante-alucinatorios con ausencia de síntomas negativos-defectuales
serían muy específicos de epilepsia frente a las psicosis
esquizofrénicas14, más deteriorantes y crónicas.
Uno de los cuadros clínicos más difíciles de distinguir
es el definido por Slater como schyzophrenia-like psychoses of epilepsy (SLPE)6, dado que presenta muchas
características clínicas comunes a la esquizofrenia. Sin
embargo, muchos autores13,14,18,19 encuentran elementos para diferenciarlas, como por ejemplo la ausencia de
síntomas negativos, un curso más benigno, mayor edad
en el inicio de los síntomas psicóticos, baja incidencia
familiar de esquizofrenia, elevados trastornos premórbidos de personalidad, afecto conservado, ausencia de defecto, así como ausencia de síntomas de primer nivel de
Schneider20, que pudieran ser todos ellos peculiaridades
de las psicosis epilépticas. Pese a esto, otros autores
postulan que son trastornos muy similares21.
En sus estudios clínicos, Méndez et al11 demostraron que,
usando los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM-III-R)22, las psicosis epilépticas
podían ser diagnosticadas de esquizofrenia, lo cual parece
demostrar la incapacidad del DSM para hacer correctos
diagnósticos diferenciales de estos 2 cuadros psicóticos.
Dada la dificultad de definir las psicosis asociadas a
la epilepsia y diferenciarlas de la esquizofrenia, Matsuura et al23 proponen utilizar el sistema OPCRIT (operacional criteria checklist for psychotic ilness)24. El sistema OPCRIT es un cuestionario que proporciona un polidiagnóstico categorial y dimensional. Utiliza 90 ítems,
teniendo en cuenta síntomas y datos demográficos, para
llegar a un diagnóstico final basado en los 8 sistemas
principales de clasificación para las enfermedades mentales de tipo psicótico: St. Louis Criteria, Taylor abd
Abrams’ criteria, RDC, DSM-III, French classification,
DSM-III-R, ICD-10, DSM-IV.
El estudio de Matsuura et al confirma que, según el tipo de criterios diagnósticos utilizados, varía la frecuencia de esquizofrenia asociada a epilepsia. Los síntomas
de primer rango de Schneider20 se han propuesto clásicamente como rasgos de las esquizofrenias nucleares y
hay estudios más actuales en esa línea25. El estudio de
Matsuura et al23 concluye que hasta los síntomas de primer nivel son algo limitados y actualmente controvertidos para la distinción de ambas enfermedades, y que, de
hecho, no hay ningún factor clínico ni epidemiológico
determinante que pueda distinguir ambas enfermedades,
en línea con anteriores estudios26. Su conclusión final es
que ambas comparten estructuras sintomáticas comunes
y que sus diferencias radican más en términos cuantitativos que en cualitativos, lo que supondría hablar de un
continuum dentro de las psicosis.
Neuroimagen
En los últimos años, las técnicas de neuroimagen han
sido de gran ayuda para estudiar las enfermedades neuPsiq Biol. 2006;13(6):211-9
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rológicas y psiquiátricas, y han permitido observar anomalías estructurales en pacientes con epilepsia y esquizofrenia, y sus posibles interrelaciones.
Los hallazgos neurobiológicos más significativos encontrados en la neuroimagen de pacientes con epilepsia
y psicosis son las alteraciones del lóbulo temporal (las
más frecuentes asociadas a epilepsia con psicosis interictales)6.
Un aspecto no totalmente aclarado es si la patogenia
de las psicosis interictales se centra únicamente en el lóbulo temporal o es algo más generalizada.
Basándose en la fuerte asociación encontrada entre
psicosis y TLE, Marsh et al27 realizaron un estudio con
métodos cuantitativos en resonancia magnética (RM)
para observar qué tipo de anormalidades cerebrales y
qué localización presentaban 3 grupos de pacientes: esquizofrénicos, epilépticos con psicosis crónica interictal
(POE) y TLE. El estudio reveló que la disminución de
volumen de sustancia gris en TLE, epilepsia + psicosis y
esquizofrenia, comparado con un grupo de controles sanos, se detecta no sólo en el lóbulo temporal, sino que
está más extendido a lo largo de corteza extratemporal.
Proponen que son las extensas alteraciones corticales en
la epilepsia, y no el sitio de epileptogénesis en sí, lo que
provoca la susceptibilidad a las psicosis crónicas.
La neuroimagen propone 3 hipótesis que explicarían las
relaciones etiopatogénicas entre ambas enfermedades27:
1. Que procesos independientes subyazcan en las alteraciones de volumen de ambas enfermedades, y al estar
ambas presentes se adicionen.
2. Que compartan alteraciones del neurodesarrollo
que afectarían a varias regiones cerebrales relevantes
para la aparición de ambos trastornos.
3. Que haya desde respuestas neuronales aberrantes
(alteraciones en la reorganización sináptica) hasta lesiones estructurales, daño cerebral adquirido, e incluso el
efecto de la recurrencia de las crisis, que pueden llegar a
generar psicosis.
Los autores concluyen que la hipótesis más plausible
es una combinación de los procesos 2 y 3. Las POE serían el resultado de la combinación de alteraciones en el
lóbulo temporal y áreas extratemporales (proceso 3), y
las alteraciones de volumen en la esquizofrenia y la epilepsia reflejarían alteraciones en los circuitos neuronales
comunes que predispondrían a la epileptogénesis y a la
psicosis (proceso 2).
Cuando se estudian las alteraciones de la esquizofrenia, la neuroimagen ha encontrado pérdida de volumen
en el lóbulo temporal, y más concretamente en el hipocampo y la amígdala28 y también disminución de sustancia gris cortical en regiones temporales29, prefrontales30 y parietales31.
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A partir de la evidencia de pérdida de volumen en hipocampo y amígdala en esquizofrenia, Tebartz Van Elst
et al13 compararon pacientes con TLE + POE, con pacientes con TLE para determinar si había diferencias en
volúmenes hipocampales y amigdalares entre los grupos. Los resultados no sólo no revelan una disminución
de volumen del hipocampo en pacientes con POE +
TLE, sino que permiten observar un agrandamiento bilateral de la amígdala en estos pacientes. Hay pruebas
científicas de agrandamientos de la amígdala en trastornos disfóricos asociados a la epilepsia frente a no disfóricos32. Parece, por tanto, que la POE podría ser una entidad distinta a la esquizofrenia, y que el agrandamiento
de la amígdala apoyaría la asociación clínica entre trastornos disfóricos y epilepsia descritos hace más de 100
años por Kraepelin. Se sugiere incluso13 que el agrandamiento de la amígdala, junto con la disminución de volumen cerebral, podría ser específico para POE frente a
esquizofrenia.
La observación en la esquizofrenia de una disminución de la sustancia gris cortical en regiones temporales29, prefrontales30 y parietales31, ha llevado a estudiar
si en la psicosis de la epilepsia también se observa esa
disminución. Rüsch et al19 hicieron un estudio en el que
compararon pacientes con LTE y psicosis epiléptica con
pacientes que únicamente tenían LTE para ver si en la
POE había, al igual que en la esquizofrenia, disminución de la sustancia gris en esas áreas. Utilizaron RM
funcional usando el método voxel-based morphometry.
No hallaron disminución de la sustancia gris en POE.
Otro objetivo del estudio fue observar si esas diferencias
de volumen se daban entre la psicosis interictal (SUPE)
y psicosis postictal (PIP) comparado con un grupo control. No se obtuvieron diferencias.
Estos resultados sugieren que la psicosis en la epilepsia es una entidad distinta de la esquizofrenia, dado que
no hay diferencias entre PIP y SLPE, ambas serían
2 etapas distintas de un mismo trastorno: la SLPE sería
una evolución de la PIP y no una psicosis esquizofrénica. De ahí la importancia de un diagnóstico precoz para
evitar esa evolución.
Neuropsicología
Se han realizado numerosos estudios que analizan los
déficit cognitivos en la esquizofrenia, y se observa una
aportación predominante del lóbulo temporal a las anomalías cognitivas de la esquizofrenia, aunque se han encontrado lesiones en la totalidad del cerebro. FlorHenry, en 196916, concluyó que el daño cerebral temporal era un factor de riesgo para el desarrollo de
esquizofrenia en pacientes epilépticos. Estudios más recientes obtienen los mismos resultados11. Otros estudios
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postulan el daño cerebral generalizado12; otros trabajos
proponen la coexistencia de ambas33.
Mellers et al34, en su estudio, intentaron averiguar si
las anomalías de disfunción temporal en pacientes epilépticos eran suficientes para desarrollar esquizofrenia o
no. Para ello compararon a pacientes esquizofrénicos
con pacientes con SLPE desde un punto de vista neuropsicológico. Los resultados que obtuvieron son que los
esquizofrénicos y los SPLE tienen prácticamente el mismo perfil neuropsicológico: ambos obtuvieron alteraciones de memoria, de atención y déficit generalizados.
Mientras que los déficit de memoria podrían explicarse
por alteraciones en el lóbulo temporal, el resto de déficit
implican una alteración cerebral mucho más amplia. Los
resultados apuntarían a que la patología del lóbulo temporal no es la única causa de psicosis similar a la esquizofrenia en pacientes epilépticos. Éste es uno de los motivos por los que creen que la asociación entre ambos
trastornos se da en baja proporción: se necesitan la combinación de alteraciones del neurodesarrollo que impliquen alteraciones cerebrales temporales y otras generalizadas para que se produzca el trastorno.
Para intentar clarificar los déficit cognitivos de cada
trastorno, Nathaniel-James et al35 compararon a pacientes con SLPE, epilépticos sin psicosis, esquizofrénicos y
controles sanos. El principal objetivo fue conocer qué
proporción de alteraciones cognitivas se debían a la psicosis y cuáles a la epilepsia, para así poder comparar esquizofrénicos con SLPE. Los resultados obtenidos fueron déficit cognitivos en ambos grupos de psicosis, tanto esquizofrénicos como SLPE. Los déficit cognitivos
en la esquizofrenia fueron los más pronunciados, con
predominio en las funciones ejecutivas. Globalmente, el
grupo SLPE puntuó en segundo lugar en las tareas ejecutivas, por detrás de los esquizofrénicos, y por delante
de los grupos de epilépticos y controles. La conclusión a
la que llegan es que en la esquizofrenia hay un declive
cognitivo caracterizado por alteraciones de memoria y
de funciones ejecutivas. En la SLPE el déficit tiene el
mismo patrón, pero es menos pronunciado. Por lo tanto,
estos hallazgos no apoyan el concepto de SLPE como
entidad nosológica independiente y apuntan a la epilepsia como un factor de riesgo de desarrollar una forma
exógena de esquizofrenia, relativamente benigna.
Relación con la genética
Hay un único estudio publicado en el que se presenta
un paciente con síndrome cortical doble y SLPE15. El
síndrome cortical doble es una alteración generalizada
de la migración neuronal que se caracteriza por epilepsia intratable y disfunción intelectual, así como cuadros
psiquiátricos asociados, entre ellos psicosis. Algunos de
los casos están relacionados con mutaciones en el gen
de la doblecortina (DCX) en la región Xq22.3-q23. En
otros, no ha sido posible establecer la alteración genética existente. Alteraciones de la migración y citogenéticas se han observado ya en la esquizofrenia. Parece que
la aparición de un cuadro psicótico esquizofrenia-like
podría explicarse por las anormalidades de la red neuronal y las alteraciones citogenéticas en el caso reportado.
De todas formas, perfilar si el cuadro es o no una esquizofrenia se escapa de las presunciones del estudio.
En el futuro, deberán tenerse en cuenta las aportaciones de la genética al campo de las psicosis epilépticas y
esperar que arrojen luz sobre su relación7.
Electrofisiología
Los potenciales evocados auditivos han servido también para intentar llegar a una fisiopatología y etiología
comunes de ambos trastornos. Los componentes N100 y
P300 son los que utiliza un estudio de Ford et al36, en el
que se hace una comparación de esquizofrénicos con
epilépticos, con y sin fenómenos psicóticos. Los resultados que obtuvo fueron igualdad en la P300 en esquizofrénicos y SLPE y diferencias en N100 entre esquizofrénicos y epilépticos con y sin psicosis. Parece que la
P300 sería más indicadora de mecanismos fisiopatológicos comunes (vías cerebrales comunes) y que la N100
estaría más relacionada con mecanismos fisiopatológicos y etiológicos específicos de la esquizofrenia, especialmente los circuitos frontotemporales. Proponen que
quizás la esquizofrenia y las psicosis epilépticas sean
etiológicamente distintas, por eso difieren en la N100,
mientras que los síntomas esquizofrenia-like serían fenocopias de la esquizofrenia, que compartirían vías cerebrales que provocarían los síntomas psicóticos. Por lo
tanto, concluyen que la P300 no sería una buena candidata a estudiar como endofenotipo en la esquizofrenia,
aunque sí la N100.
Neuropatología
Los estudios que se han hecho de neuropatología en
las SLPE son limitados. Un estudio de Bruton et al33
comparó 3 grupos de pacientes: epilépticos, epilépticos + psicosis y epilépticos + SLPE. Observaron que
los pacientes con psicosis y epilepsia presentaban mayor tamaño de los ventrículos cerebrales, mayor gliosis periventricular y mayor daño focal en comparación
con los epilépticos sin psicosis. Los que tenían epilepsia + SLPE también presentaban más white matter softenings perivasculares. Las conclusión principal a la
que llegan es que los epilépticos con psicosis tienen un
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daño cerebral más extendido y severo en relación con
los epilépticos sin psicosis, y no únicamente daño del
lóbulo temporal, y que esas lesiones podrían deberse a
cambios degenerativos y regenerativos cerebrales.
Una revisión extensa de Sachdev8 ya sugería la presencia de disgenesias corticales y daño cerebral difuso
en SLPE y apuntaba a estudios en donde se observaba
que pacientes con SLPE tenían menor posibilidad de
presentar esclerosis temporal mesial y más probabilidad
de presentar lesiones tisulares como pequeños tumores,
hamartomas y displasias focales.
Mecanismos etiopatogénicos
y fisiopatológicos de la psicosis
en la epilepsia
Uno de los grandes puntos aún en discusión se basa
en los mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos
que subyacen en ambos trastornos y las relaciones causales entre ellas. Los 3 mecanismos que se han barajado
como posibles propuestos por Bruens18 y discutidos en
los artículos de Sachdev8 y Florez Menéndez y Gómez
Reino37 son:
1. Predisposición genética a la psicosis precipitada
por la epilepsia. Este mecanismo sólo tiene fundamento
teórico, porque no se han encontrado más antecedentes
de psicosis en los familiares de pacientes con ambas enfermedades comparados con la población general37. Sería una hipótesis de asociación causa-efecto, pero no
una explicación etiológica.
2. Crisis epilépticas repetidas predisponen a la psicosis por las alteraciones eléctricas y el desarrollo de anormalidades neuroquímicas y neurofisiológicas que provocan.
– Las psicosis como consecuencia directa de la epilepsia. Parece que la explicación de los síntomas psicóticos como consecuencia directa del trastorno epiléptico mediante actividad subictal continuada, mecanismos
homeostáticos que reduzcan la excitabilidad epiléptica,
y cambios neuroquímicos y neuroendocrinos, sí sería
un modelo explicativo para las psicosis ictales y posictales directamente relacionadas con la crisis. Pero no es
un modelo explicativo adecuado para las psicosis interictales por una razón temporal, pues la mayoría de series describen la aparición de este tipo de psicosis de
10 a 15 años posteriores a inicio aparición de la epilepsia1.
– Kindling. El fenómeno kindling parece ser uno de
los posibles factores que explican la aparición de psicosis en la epilepsia38. El kindling es uno de los fenóme216
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nos que nos ha servido de modelo de investigación para
entender los trastornos neurológicos y psiquiátricos; entre ellos la esquizofrenia, las crisis conductuales no convulsivas, etc.39, y consiste en la suposición de que la repetición de un evento favorece su nueva aparición, además, cada vez más temprano en las sucesivas
generaciones de una estirpe o más grave dentro de un
mismo sujeto.
Aplicado a la epilepsia, es el resultado de múltiples
descargas eléctricas cerebrales subumbrales, que finalmente facilitarían la propagación a lo largo de vías específicas hasta desarrollar lesiones mediante excitotoxicidad a través de receptores N-methyl-D-aspartate (NMDA), que generarían fenómenos psicóticos.
Los aspectos clínicos que apoyan la hipótesis del
kindling son37: la larga duración de la epilepsia previa al
inicio de la psicosis; que los cuadros refractarios y con
peor control de las crisis son más propensos a la psicosis; diferentes edades de inicio de la epilepsia y la psicosis, y diferentes tiempos de latencia en los distintos subtipos de psicosis epilépticas.
Los aspectos neuroquímicos que apoyan la hipótesis
del kindling son: crisis epilépticas generadas mediante
kindling, que ocasionan hiperexcitabilidad dopaminérgica, y la dopamina (DA), que es un potente inhibidor de
crisis conculsivas5. Esto podría explicar algunos aspectos de ambas relaciones como el antagonismo entre ambas enfermedades. Es decir, el efecto kindling mediante
estimulación repetida provoca hiperreactividad dopaminérgica, que inhibe la aparición de las crisis y estimula
la aparición de sintomatología psicótica40.
En epilepsia se han utilizado como modelo experimental de kindling los ratones kainato. Los ratones kainato son animales de experimentación a los que se les
inyecta kainato, que es un excitotóxico, en zonas corporales determinadas, para favorecer la aparición de epilepsia. Los receptores kainato son un subgrupo de receptores ionotrópicos del glutamato que se han implicado
en la epileptogénesis. El mecanismo por el cual se explicarían los síntomas psicóticos en la epilepsia se deben a
que el kainato provoca un estado de hipersensibilidad
dopaminérgica.
Se han usado modelos ratón kainato inyectando kainato intraperitoneal para el estudio experimental de
LTE41.
En un estudio reciente42, encaminado a evaluar las
alteraciones de sistemas centrales dopaminérgicos como modelo explicativo de las psicosis en la epilepsia,
se utilizó un modelo de ratón kainato. Se inyecta kainato a los ratones en la amígdala izquierda, el cual produce un estado epiléptico. Posteriormente se les administra un agonista dopaminérgico (metamfetamina), y se
observa:
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a) Mayor actividad motriz en el grupo kainato que en
el control, lo que demuestra que el kindling provoca hiperreactividad dopaminérgica.
b) Concentraciones basales de DA extracelular menores en el modelo kainato que en controles, debido a aumento de la enzima dopa-descarboxilasa y a una menor
concentración basal de DA (debido a la hipersensibilidad en los sistemas dopaminérgicos que origina el kainato).
El estudio demuestra una hipersensibilidad en los sistemas dopaminérgicos, en la fase crónica del modelo
TLE inducido por kainato, y concluye que podría ser esta hipersensibilidad dopaminérgica la explicación de las
psicosis en la epilepsia.
Otro estudio43 evaluó también la relación entre psicosis y epilepsia y propuso otro modelo explicativo de las
psicosis periictales. Se estudiaron ratones a los cuales se
les causó epileptogénesis límbica mediante la inyección
de kainato, y posteriormente se observó el efecto producido sobre el umbral sensorial. Déficit en el umbral sensorial se han visto en varios trastornos psiquiátricos y
entre ellos los pacientes esquizofrénicos44.
Unos de los métodos utilizados para valorar alteraciones del umbral sensorial en humanos y en ratones es
la medición del prepulso inhibitorio (PPI) del inicio de
respuesta acústica (ASR). El ASR se reduce cuando el
estímulo inicial es precedido por un estímulo “no sobresaltante”(non-startling), tanto auditivo como visual45. Los resultados que obtienen en el estudio43 son
que la epileptogénesis química o la estimulación repetida de la amígdala per se no alteran el umbral sensorial,
pero que la existencia reciente de crisis en ratas amígdala-kindled sí que lo compromete, y lo hace reduciendo el inicio de ASR de forma similar a estados psicóticos en humanos. Esto corroboraría la relación entre psicosis y epilepsia.
3. La epilepsia y la psicosis comparten vías neuropatológicas comunes que podrían ser localizadas (con énfasis en lóbulo temporal, frontal y cerebelo) o estar generalizadas por todo el tejido cerebral.
– Anormalidades del neurodesarrollo que causan disgenesias corticales como factor común a ambos trastornos. El motivo de que cada una tenga edades de inicio
distintas podría deberse a que cada una necesita un grado diferente de maduración o desarrollo del sistema nervioso central (SNC) para presentar síntomas. Además,
se sugiere, por estudios realizados hasta la fecha, que la
epilepsia exacerbaría disgenesias latentes, poniendo en
marcha fenómenos psicóticos8. Parece, por tanto, que la
epilepsia sería un primer nivel de disfunción y las psicosis un segundo nivel. Esta hipótesis no deja claro por
qué no todos los pacientes con lesiones límbicas desarrollan ambas enfermedades y tampoco aclara la alter-
nancia entre ambas ni por qué en algunos casos aparecen psicosis más graves que en otros37.
– Daño cerebral difuso. Hay evidencia de que sujetos
esquizofrénicos presentan alteraciones mucho más amplias que únicamente están localizadas en el lóbulo temporal46. Varios autores han encontrado relación entre
psicosis epilépticas y alteraciones del lóbulo temporal11,16,17,43, aunque estudios posteriores indican que
hay patología mucho más amplia que la localizada únicamente en el lóbulo temporal33, y que es similar a la
reportada para esquizofrenia. Estos hallazgos proponen
que la SLPE estaría relacionada con cambios cerebrales
regenerativos y degenerativos no directamente relacionados con enfermedad epiléptica.
Un cuarto mecanismo propuesto sería la combinación
de neuropatología añadida a anormalidades neuroquímicas por alteraciones eléctricas repetidas. Esta hipótesis
parece la más probable: epilépticos que desarrollan SLPE crónicas tienen una lesión cerebral que los haría vulnerables a la psicosis; esta lesión podría ser del neurodesarrollo, disgenesias corticales o por traumatismos, hipoxias, infecciones, etc. las anormalidades serían
generalizadas, pero es particularmente probable que haya
alteraciones de estructuras límbicas y, posteriormente,
actividad ictal subumbral, fue mediante el kindling dañaría vías neurales que provocarían fenómenos psicóticos.
Por último, tener en cuenta también el papel que juegan los fármacos antiepilépticos en la aparición de psicosis47. Uno de los posibles mecanismos que se ha sugerido es la reducción de los valores de ácido fólico. El ciclo del folato está implicado en la síntesis de
neurotransmisores y neuromoduladores, por lo que alteraciones sanguíneas de ácido fólico podrían alterar su
síntesis48.
DISCUSIÓN
Pese al avance de las técnicas de diagnóstico en neurociencias, no hay resultados claros y homogéneos para
definir los límites entre psicosis epilépticas y esquizofrenia.
El primer problema que se ha detectado es la heterogeneidad de síntomas clínicos o criterios diagnósticos
empleados para definir ambas enfermedades. No se han
encontrado criterios diagnósticos unívocos y que definan con precisión qué clase de enfermedades son objeto
de comparación, y más concretamente sus subtipos.
Esto empieza ya en el sistema de clasificación de las
enfermedades mentales, tanto europeos (ICD10) como
americanos (DSM-IV)22, donde se hace una división artificial dicotómica entre orgánico-no orgánico. Esto supone que la presencia de epilepsia automáticamente nos
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llevaría al grupo de “trastornos mentales orgánicos”, excluyendo el diagnóstico de trastorno funcional, como
el de esquizofrenia, aunque todos los criterios se cumplan1.
El DSM-IV49 ha abandonado el término de orgánico,
pero sigue requiriendo que el clínico juzgue si el trastorno es algo “primario” o “debido a enfermedad médica”,
todo ello siembra mayor confusión a la hora de capturar
la compleja sintomatología y la heterogénea etiología
que entrañan las psicosis epilépticas. Un estudio reciente de Matsuura et al23 propone criterios más operativos
(OPCRIT), pero que no son fáciles de administrar por el
clínico.
Uno de los grandes problemas aparece a la hora de
diagnosticar la esquizofrenia. Hay criterios muy amplios
y otros muy restrictivos. Estos últimos con la consecuente aparición de grupos poco claros como “trastorno
psicótico no especificado” o “psicosis atípica” y con la
consecuente heterogeneidad a la hora de establecer posibles relaciones causales con los fenómenos epilépticos.
Otro de los problemas que hay es que los criterios
operacionales no establecen la gravedad del síntoma,
con lo que un trastorno psicótico leve puede caer bajo el
mismo diagnóstico que una psicosis severa resistente al
tratamiento.
Dado que el resto de áreas de investigación son secundarias a la clasificación clínica, como se puede deducir,
es difícil que surjan resultados discriminativos y que se
clarifique la relación entre estas dos enfermedades.
Las conclusiones principales de la revisión son:
– La clínica no ofrece diferencias concluyentes y definitivas para hablar de entidades distintas y la neuropsicología tampoco.
– Estudios de neuroimagen y neurofisiología concluyen mayoritariamente que los fenómenos psicóticos de
la epilepsia (incluidos los interictales) son trastornos diferentes a la esquizofrenia.
– Parece que hay evidencia de que las alteraciones de
las psicosis epilépticas van más allá de alteraciones del
lóbulo temporal y que presentan un daño cerebral más
difuso.
– También parece que las psicosis epilépticas son algo
demasiado complejo como para poderse explicar tan sólo con un tipo de mecanismo y que los estudios apuntan
a mecanismos fisiopatológicos varios para provocar finalmente el trastorno. En este punto, tanto desde la neuroimagen como desde la neurofisiología y la neuropatología, se sugieren 3 mecanismos. Parece que el mecanismo que conjuga el fenómeno kindling junto con vías
neuropatológicas comunes a ambas sea el más plausible.
Se prevé que los estudios con modelos animales sea
una de las vías de investigación más importantes en el
futuro para poder llegar a conclusiones más claras.
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No se debe olvidar, al estudiar la relación entre la psicosis y la epilepsia, que no sólo se está ante un problema intrínseco a ambas enfermedades sino ante algo mucho más general que se origina de las siempre complicadas relaciones y escisiones entre la neurología y la
psiquiatría a lo largo de la historia. Quizás no es sólo un
problema de definición, clasificación, descripción, fisiopatología común, etc. Hasta que los conceptos objetividad-subjetividad, orgánico-psíquico, presencia de lesión-ausencia de lesión se clarifiquen y pasen a estar incluidos en un paradigma con fundamentos científicos
bien establecidos, seguiremos en el camino de la, todavía hoy, controversia de las psicosis epilépticas2.
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