Fundació La Marató de TV3

 Espectre clínic i mecanismes cel·lulars
i sinàptics de les encefalitis autoimmunes
sinàptiques
Dr. Josep Dalmau Obrador
IDIBAPS Consorci Institut d'Investigacions Biomèdiques A. Pi i Sunyer
Dra. Rita Balice-Gordon
University of Pennsylvania. School of Medicine, Pennsylvania
1. Resum del projecte
El nostre treball ha permès definir una nova categoria d’encefalitis autoimmunes
potencialment letals, però que són curables si es reconeixen i són tractades. Els
pacients amb aquestes malalties, fins ara es diagnosticaven de manera incorrecta
o no se sabia que tenien un trastorn autoimmune tractable. Hem demostrat que
aquests pacients tenen respostes autoimmunes caracteritzades per la presència
d’anticossos contra epítops extracel·lulars de la superfície neuronal o receptors
sinàptics. Vam postular, i des de llavors hem demostrat en alguns casos, que els
anticossos causen disfuncions dels antígens diana i provoquen alteracions en la
transmissió sinàptica i l’excitabilitat neuronal. La identificació dels antígens diana
permet el desenvolupament de proves analítiques específiques que faciliten el
diagnòstic definitiu dels pacients i, a més, proporciona un tractament adient amb
immunoteràpia.
En aquest projecte ens vam proposar estudiar tres trastorns dels quals teníem
evidència d’autoimmunitat, però dels quals encara no s’havien identificat els
anticossos específics ni els antígens diana (objectiu 1). També es volia continuar
amb l’estudi d’altres malalties autoimmunes noves identificades prèviament
(objectiu 2). I finalment es volia investigar quins eren els efectes dels anticossos
dels pacients en la funció neuronal (objectiu 3).
2. Resultats
Objectiu 1. Determinació de l’espectre de símptomes i síndromes associats a les
encefalitis contra els receptors NMDA, AMPA i GABAB
Resum global. Durant els tres anys del projecte hem determinat l’espectre dels
símptomes i les síndromes associats a les encefalitis contra els receptors NMDA,
AMPA i GABAB. Com es detalla a continuació, aquest treball ha proporcionat
2
descripcions clíniques d’aquestes tres malalties, tot afavorint un reconeixement i
diagnòstic ràpid, i guies de tractament. A més, hem caracteritzat la resposta
immune associada i estem desenvolupant proves analítiques diagnòstiques (nou
objectiu de l’estudi). És molt important el fet d’haver demostrat que aquestes
encefalitis autoimmunes no són infreqüents i que representen un grup en
expansió de trastorns potencialment tractables que s’haurien d’incloure en el
diagnòstic diferencial de qualsevol tipus d’encefalitis[1,2].
Encefalitis contra receptor NMDA.
Els nostres estudis, incloent-hi un amb 577 pacients amb encefalitis contra
receptor NMDA[3], han establert l’espectre clínic complet de la malaltia, la resposta
al tractament i els factors pronòstics a llarg termini. També hem caracteritzat
l’espectre clínic, la resposta al tractament i el pronòstic de l’encefalitis contra
NMDA en la població pediàtrica i d’edat avançada[4-6].
A més, hem demostrat, tot i ser poc freqüent, que alguns pacients poden
presentar síndromes parcials, com ara un debut psiquiàtric aïllat[7]. En alguns
d’aquests casos, els pacients eren inicialment diagnosticats d’un primer episodi
psicòtic o d’esquizofrènia. Hem descobert un nou patró d’EEG específic d’aquest
trastorn que hem nomenat Extreme Delta Brush[8] i hem estudiat diversos
mètodes per detectar-ne els anticossos, tot definint l’estratègia òptima per
determinar-lo[9,10].
L’estudi d’aquesta malaltia ens ha permès descobrir associacions
clinicoimmunològiques noves. Per exemple, hem trobat que l’encefalitis contra
receptor NMDA pot ser desencadenada per una infecció vírica prèvia del virus
herpes simple, resultant en una síndrome que abans era descrita com
coreoatetosi postherpètica no viral[11-15]. També hem demostrat que els pacients
poden presentar síndromes autoimmunes solapades, com encefalitis anti-NMDA i
una malaltia desmielinitzant[16-17]. Saber que aquests dos trastorns poden
coexistir és important perquè el tractament i la resposta són diferents en cada un.
3
Encefalitis contra receptor AMPA.
L’any 2009 vam descriure per primera vegada aquesta malaltia, principalment
associada a càncer, amb crisis epilèptiques, dèficit de memòria, i que afecta
principalment dones adultes. Hem desenvolupat un mètode de cribratge
perfeccionat per a aquests anticossos, tot facilitant-ne el diagnòstic[18]. La
identificació de nous casos indica que el quadre clínic és més ampli i, tot i que
afecta més les dones, es pot donar excepcionalment en joves i homes.
Encefalitis contra receptor GABAB.
L’any 2010 vam reportar per primer cop aquest trastorn en 10 pacients. Ara hem
estudiat nous pacients i hem publicat la troballa de 20 casos nous[19]. Aquest
treball ha confirmat que el receptor GABAB és un antigen d’encefalitis límbica
paraneoplàstica o no paraneoplàstica, i amplia el fenotip del trastorn incloent-hi
atàxia, opsomioclonia i estatus epilèptic. Hem demostrat que el pronòstic a llarg
termini ve determinat per la presència d’un tumor. Els nostres estudis han ajudat
al reconeixement d’aquesta malaltia, fet important perquè aquests pacients
responen normalment al tractament.
Objectiu 2. Identificació de nous autoantígens en els subgrups de pacients amb les
encefalitis indicades a continuació, utilitzant mètodes altament sensibles per a
anticossos contra proteïnes de superfície neuronal:
-­‐ Encefalitis límbica no paraneoplàstica.
-­‐ Síndromes neuropsiquiàtriques ràpidament progressives i síndromes autístiques
amb pleocitosi en líquid cefaloraquidi.
-­‐ Encefalitis de tronc o cerebel·litis amb opsomioclonia i altres trastorns del
moviment ocular.
Resum global. Hem identificat un nou antigen associat a un dels subgrups indicats
(encefalitis límbica no paraneoplàstica) que ha permès descriure una encefalitis
fins ara desconguda: l’encefalitis anti-DPPX. Hem trobat que els pacients del segon
subgrup (síndromes neuropsiquiàtriques o síndromes autístiques ràpidament
4
progressives amb pleocitosi en líquid cefaloraquidi) tenen amb freqüència una
encefalitis contra receptor NMDA de presentació atípica. Finalment, hem
demostrat que els pacients del tercer grup (encefalitis de tronc o cerebel·litis amb
opsomioclonia i altres trastorns del moviment ocular) són sovint dones joves amb
teratoma d’ovari, sense anticossos detectables i que responen a la immunoteràpia.
A més, hem descobert diverses síndromes autoimmunes noves, com es detalla a
continuació. En resum, en finalitzar aquest objectiu, igual que amb l’objectiu 1,
hem proporcionat als metges descripcions clíniques que els ajuden a reconèixer
aquestes malalties autoimmunes que responen al tractament, així com proves
diagnòstiques específiques.
Noves encefalitis autoimmunes descobertes en aquest projecte
Encefalitis amb anticossos contra el receptor GABAA: els pacients amb aquest
trastorn són nens i adults que desenvolupen un encefalopatia ràpidament
progressiva amb crisis refractàries, estatus epilèptic i/o epilèpsia parcial contínua.
Aquesta malaltia sembla respondre a immunoteràpia, tot i que les crisis
epilèptiques acostumen a requerir la inducció de coma farmacològic fins que
milloren[20].
Encefalitis per anticossos contra IgLON-5: aquests pacients presenten
parasòmnies REM i no-REM i apnees del son amb estridor. Aquests pacients són
inicialment mal diagnosticats d’apnees obstructives del son[21]. Aquesta malaltia
està associada a neurodegeneració i una nova taupatia, tot proporcionant un
possible nexe entre malalties autoimmunes i neurodegeneratives.
Encefalitis amb anticossos contra DPPX: és una encefalitis ràpidament progressiva
caracteritzada per agitació, deliris, al·lucinacions, i sacsejades mioclòniques i, en la
majoria de pacients, per diarrea greu[22].
Encefalitis de tronc/cerebel·litis amb opsomioclonia i altres trastorns del moviment
ocular: aquest trastorn es presenta principalment en dones joves amb teratoma
5
d’ovari sense anticossos contra la superfície neuronal detectables[23]. Les pacients
acostumen a respondre favorablement a la immunoteràpia.
Encefalitis amb anticossos a Homer-3: aquests pacients desenvolupen atàxia
cerebel·losa aguda[24].
Encefalitis amb anticossos contra l’anhidrasa carbònica: aquests pacients
presenten una síndrome pancerebel·losa associada a càncer sistèmic[25].
Objectiu 3. Determinació dels efectes dels anticossos dels pacients sobre els
antígens i les sinapsis en cultius de neurones.
Resum global. El nostre treball ha confirmat que els anticossos associats a
encefalitis autoimmunes són patogènics. Per exemple, en l’encefalitis contra
receptor NMDA hem demostrat que el mecanisme principal de la disfunció
neuronal és causat per la pèrdua de receptors NMDA provocada pels anticossos,
mitjançant entrecreuament (cross-linking) i internalització produïts per les IgG[26].
La regulació negativa (down-regulation) dels receptors NMDA de superfície
promoguda pels anticossos s’ha comprovat que desencadena mecanismes
homeostàtics de plasticitat sinàptica. En l’encefalitis contra receptor AMPA hem
demostrat que els anticossos dels pacients eliminen selectivament els receptors
AMPA de superfície i sinàptics, tot produint un descens homeostàtic en la
transmissió sinàptica inhibidora i un augment de l’excitabilitat intrínseca[18]. Les
implicacions d’aquestes troballes s’estenen més enllà del camp de les encefalitis
autoimmunes estudiades en aquest projecte. Per exemple, la resposta
homeostàtica als nivells alterats d’activitat neuronal, també s’ha trobat en altres
malalties neurològiques, com l’epilèpsia, la miastènia, l’Alzheimer i l’esquizofrènia.
En l’esquizofrènia i en altres models d’hipofunció NMDA, la pèrdua de transmissió
inhibidora pot contribuir al perfil de símptomes i a la progressió de la malaltia. Així,
les nostres troballes contribueixen significativament al coneixement general sobre
el mecanisme dels canvis sinàptics o de circuits responsables dels símptomes
6
conductuals i neurològics, i aporten una connexió important entre processos
fisiopatològics de l’encefalitis contra receptor NMDA i altres processos de malalties
amb manifestacions neuropsiquiàtriques semblants.
3. Rellevància i possibles implicacions
El nostre treball ha tingut un impacte directe en l’atenció al pacient:
1. La identificació de noves encefalitis autoimmunes ha reclassificat aquells
trastorns de patogènesi incerta (anteriorment es diagnosticaven com a trastorns
idiopàtics, o com a malalties probablement virals, tot i que el virus no s’aïllava).
Sabem que molts d’aquests pacients tenen en realitat una encefalitis autoimmune
i que responen a tractaments amb immunoteràpia.
2. La descripció detallada que hem fet de les característiques clíniques d’aquests
trastorns ha ajudat a diagnosticar pacients amb síndromes atípiques que no
encaixen amb cap trastorn en particular. Per exemple, sabent que alguns pacients
poden desenvolupar síndromes solapades, aquells que es creia que tenien una
presentació atípica d’aquesta malaltia, ara sabem que tenen dues malalties (per
exemple, encefalitis contra receptor NMDA i malalties desmielinitzants), i cada una
d’elles necessita un tractament diferent.
3. Hem desenvolupat proves diagnòstiques simples que s’utilitzen en la pràctica
clínica.
4. L’estudi d’aquests pacients (en concret els d’encefalitis contra receptor NMDA,
que és la més freqüent) ha revelat factors predictius de la resposta al tractament i
pronòstics que dicten el maneig dels pacients.
5. Els nostres estudis sobre diferents mètodes de detecció d’anticossos han
demostrat quins són els més sensibles i específics.
7
A un nivell bàsic, la rellevància i impacte de la nostre recerca és:
1. Examinant els canvis induïts pels anticossos en l’estructura i la funció dels
receptors diana, el nostre treball ha revelat nous i importants mecanismes que
uneixen la funció sinàptica amb les alteracions de memòria, comportament, crisis
epilèptiques, alteracions del moviment i de la son, entre d’altres.
2. El coneixement de com els anticossos alteren la funció del receptor ha generat
una infraestructura per analitzar i comprendre la funció sinàptica en condicions
normals.
3. Conèixer com els anticossos produeixen els símptomes comportarà el disseny
d’estratègies per bloquejar-ne els efectes.
Les nostres troballes milloraran el coneixement de les bases neuronals dels
símptomes en altres malalties (per exemple: la hipòtesi d’hipofunció NMDA en
l’esquizofrènia o la disminució de receptor de GABAa sinàptic en estatuts epilèptic).
4. Publicacions produïdes (53)
Presentacions destacades a congressos nacionals i internacionals (28)
Armangue T, Leypoldt F, Dalmau J.
Autoimmune encephalitis as differential diagnosis of infectious encephalitis.
Curr Opin Neurol 2014;27(3):361-368.
Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA.
The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses
that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California
Encephalitis Project.
Clin Infect Dis 2012;54(7):899-904.
8
Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangue T, Glaser C, Iizuka T, et al.
Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA
receptor encephalitis: an observational cohort study.
Lancet Neurol 2013;12(2):157-165.
Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Iizuka T, Kawachi I, Bataller L, et al.
Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis.
Neurology 2013;81(12):1058-1063.
Armangue T, Petit-Pedrol M, Dalmau J.
Autoimmune encephalitis in children.
J Child Neurol 2012;27(11):1460-1469.
Armangue T, Titulaer MJ, Malaga I, Bataller L, Gabilondo I, Graus F, et al.
Pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis-clinical analysis and novel
findings in a series of 20 patients.
J Pediatr 2013;162(4):850-856.
Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Arribas N, Dalmau J.
Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-daspartate receptor encephalitis.
JAMA Neurol 2013;70(9):1133-1139.
Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D.
Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor
encephalitis.
Neurology 2012;79(11):1094-1100.
Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents A, Aguilar E, McCracken L, Leypoldt F, et al.
Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a
retrospective study.
9
Lancet Neurol 2014;13:167-177.
Hoftberger R, Dalmau J, Graus F.
Clinical neuropathology practice guide 5-2012: updated guideline for the diagnosis of
antineuronal antibodies.
Clin Neuropathol 2012;31(5):337-341.
Armangue T, Leypoldt F, Malaga I, Raspall-Chaure M, Marti I, Nichter C, et al.
Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity.
Ann Neurol 2014;75:317-323.
Leypoldt F, Titulaer MJ, Aguilar E, Walther J, Bonstrup M, Havemeister S, et al.
Herpes simplex virus-1 encephalitis can trigger anti-NMDA receptor encephalitis: case
report.
Neurology 2013;81(18):1637-1639.
Titulaer MJ, Leypoldt F, Dalmau J.
Antibodies to N-methyl-D-aspartate and other synaptic receptors in choreoathetosis
and relapsing symptoms post-herpes virus encephalitis.
Mov Disord 2014;29(1):3-6.
Hoftberger R, Armangue T, Leypoldt F, Graus F, Dalmau J.
Clinical Neuropathology practice guide 4-2013: post-herpes simplex encephalitis: Nmethyl-Daspartate receptor antibodies are part of the problem.
Clin Neuropathol 2013;32(4):251-254.
Pruss H, Finke C, Holtje M, Hofmann J, Klingbeil C, Probst C, et al.
N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis.
Ann Neurol 2012;72(6):902-911.
Titulaer MJ, Hoftberger R, Iizuka T, Leypoldt F, McCracken L, Cellucci T, et al.
10
Overlapping demyelinating syndromes and anti-N-methyl-D-aspartate receptor
encephalitis.
Ann Neurol 2014;75(3):411-428.
Cobo-Calvo A, Izquierdo GC, Quinones SM, Torro CM, Saiz A, Dalmau J, et al.
Optic neuritis in the setting of NMDA receptor encephalitis.
J Neuroophthalmol 2014;34(3):316-319.
Gleichman AJ, Panzer JA, Baumann BH, Dalmau J, Lynch DR.
Antigenic and mechanistic characterization of anti-AMPA receptor encephalitis.
Ann Clin Transl Neurol 2014;1(3):180-189.
Hoftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, Dome B, Rozsas A, Hegedus B, et al.
Encephalitis and GABAB receptor antibodies: novel findings in a new case series of 20
patients.
Neurology 2013;81(17):1500-1506.
Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, Bataller L, Cellucci T, Davis R, et al.
Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA
receptor: a case series, characterization of the antigen, and analysis of the effects of
antibodies.
Lancet Neurol 2014;13:276-286.
Sabater L, Gaig C, Gelpi E, Bataller L, Lewerenz J, Torres-Vega E, et al.
A novel non-rapid-eye movement and rapid-eye-movement parasomnia with sleep
breathing disorder associated with antibodies to IgLON5: a case series, characterisation
of the antigen, and post-mortem study.
Lancet Neurol 2014;13:575-586.
Boronat A, Gelfand JM, Gresa-Arribas N, Jeong HY, Walsh M, Roberts K, et al.
11
Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2
potassium channels.
Ann Neurol 2013;73(1):120-128.
Armangue T, Titulaer MJ, Sabater L, Pardo-Moreno J, Gresa-Arribas N, BarberoBordallo N, et al.
A novel treatment-responsive encephalitis with frequent opsoclonus and teratoma.
Ann Neurol 2014;75(3):435-441.
Hoftberger R, Sabater L, Ortega A, Dalmau J, Graus F.
Patient with homer-3 antibodies and cerebellitis.
JAMA Neurol 2013;70(4):506-509.
Hoftberger R, Sabater L, Velasco F, Ciordia R, Dalmau J, Graus F.
Carbonic anhydrase-related protein VIII antibodies and paraneoplastic cerebellar
degeneration.
Neuropathol Appl Neurobiol 2014;40(5):650-653.
Moscato EH, Peng X, Jain A, Parsons TD, Dalmau J, Balice-Gordon RJ.
Acute mechanisms underlying antibody effects in anti-N-methyl-D-aspartate receptor
encephalitis.
Ann Neurol 2014;76:108-119.
12