Resumen respuesta inmune a hongos

Micosis superficiales
• Los hongos causantes son llamados dermatofitos que tienen elevada afinidad por la queratina. Tres géneros de importancia :
Epidermophyton, Microsporum y Tricophyton
• Respuesta inmune frente a micosis superficiales
• Los queratinocitos son los primeros elementos celulares que tienen contacto con los hongos expresan TLR1-TLR10 y secretan IL-8
y TNF-α., péptidos antimicrobianos (catelicidinas, defensinas)
• Intervienen las LC y Macrófagos como células fagocíticas que sensan a través de PRRs y receptores tipo lectina-C como CD209 o
DC-SIGN lisan los dermatofitos M. canis y T. rubrum intra y extracelularmente y secretan interleucinas como TNF-α
• Los Ag de los dermatofitos, algunos son quimiotácticos para leucocito y activan la vía alternativa del complemento
• Los neutrófilos no son usualmente vistos en el infiltrado inflamatorio
• Inducen una respuesta inmune humoral y celular
• La respuesta protectora inicia con una reacción de hipersensibilidad retardada en la que los macrófagos secretan IL-12 que
estimula las CD4+ y se inicia una respuesta celular TH1 favoreciendo el loop IL-12 e IFN-γ
• Se anexa diagrama general al final del resumen
Sporotrix Schenckii
• Respuesta inmune y evasión de la respusta inmune
• Neutrófilos y Macrófagos son capaces de fagocitar a S. schenckii
• El NO parece ser nocivo para las células ya que es relacionado a un incremento en la apoptosis
• La forma levaduriforme es capaz de activar la vía alternativa y clásica del complemento (favorecer la fagocitosis al ser recubiertas
con C3)
• Conidios son fagocitado por Mφ complemento independiente indicando que ambas morfologías son reconocidas por diferente
receptores
• No se sabe con exactitud los PAMPs que son reconocidos por PRRs
• TLR4 reconoce lípidos en la levadura y conduce a la expresión de TNF-α, IL-10 y NO
• TLR2 conduce a la expresión de TNF-α, IL- 1, IL-2 e IL-10
• En cuanto a la inmunidad adaptativa la respuesta TH1 se asocia con un buen control del organismo sin embargo estudios in vitro
demuestran que las levaduras establecen una respuesta TH2 y elevados niveles de IL-4
• El hongo forma los clásicos cuerpo asteroides en donde se disponen las levaduras en forma concéntrica y alrededor se recubren
de IgG e IgM lo que hace que el hongo no sea reconocido como no-propio
Coccidiodes spp
• Los artroconidios y endosporas son más susceptibles de ser fagocitados por PMN que la esferulas maduras. Se ha observado un
fuerte infiltrado de No rodeando las esferulas
• Macrófagos fagocitan artroconidios y endosporas con efecto fungistático y fungicida los cuales parecen ser mejorados en
presencia de IFN-γ y TNF-α. Sin embargo el hongo tiene la capacidad de poder inhibir la fusión con los lisosomas.
• DC pueden internalizar esferulas de una manera tiempo y T° dependiente y se induce la madures de estas células
sobrerregulando la expresión de los TLR2 y 4 así como la secreción de IL-12 por lo que se consideran esenciales en poder activar
una respuesta inmune adaptativa.
• Los pacientes asintomáticos generalmente presentar un cuadro de hipersensibilidad retardada (celular) y bajos niveles de Ab y
proteínas de complemento
• El perfil TH1 (IFN-γ y TNF-α) y TH17 proporciona una inmunidad protectora en tanto que la respuesta TH2 se asocia con los
cuadros clínicos severos quizá debido a la incapacidad de estas células en poder activar Mϕ
• Treg poco se sabe sin embargo se asocian con cuadros clínicos severos
• Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
• Artroconidios crecen dando lugar a las esferulas (células multinucleadas) que miden de 40 a 120 ϕm de diámetro lo que impide la
fagocitosis
• Artroconidios tiene una superficie anti-fagocítica y además producen una matrix de fibrina extracelular lo que impide la
interacción de PMN-esférula
• Los artroconidios o esferulas son fagocitados tienen la capacidad de inhibir la fusión de fagosomas
• Esferulas liberan una glicoproteína llamada SOW que recubre la membrana interna y externa y evita la opsonización y fagocitosis
• Aunque el sistema inmune construye un respuesta de Ag anti-SOW las endosporas no expresan SOWgp evadiendo la detección
inmune para que puedan ser fagocitadas
• Las esferulas secretan proteasas que pueden digerir Ab
• Presencia de ureasa coccidiodal lleva a cabo la hidrolisis de Urea lo que alcaliniza el microambiente y aumenta la expresión de
Arginasa I
• Las esferula evitan la secreción de NO y iNOS uno de ellos la expresión de Arginasa I
Histoplasma capsulatum
Respuesta inmune frente al hongo
• Dectin-1 reconoce a β-(1,3)-glucano es requerida para una respuesta inflamatoria
• Macrófagos fagocitan rápidamente los conidios CR3 (CD11/CD18) inhalados y las levaduras para activar a las células T e inducir la
síntesis de citocinas proinflamatorias; además de la deprivación de Zn y He, producción de RNS y ROS
• DC reconocen a través de los receptores VLA-5 reconoce a HSP60 y Ciclofilina A estas células también fagocitan y degradan las
célula fúngicas a través de presentación cruzada presentan a CD8+ (de Mϕ infectados); presentan también a CD4+ (resultan
indispensables)
• Después del reconocimiento del hongo hay una reclutamiento de Mϕ y No en el sitio de la infección
• Los No son fungistáticos no fungicidas; liberan catepsina G, defensinas e incrementan la proteína que incrementa la permeabilidad
• Hay secreción de IFN-γ y GM-CSF (este factor de crecimineti favorece el secuestro de Zn, indispensable para el hongo)
• Los macrófagos tienden a formar granulomas en pacientes inmunocompetentes
• Células T son los efectores centrales de la inmunidad celular frente a los H. capsulatum especialmente a través de una respuesta
CD4+ (TH1 y TH17) y el papel de las CD8 especialmente en la primer infección
• Citocinas que logran la eliminación de Histoplasma IL-12, IFN-γ e TNF-α. Loop IL-12-IFN-γ es esencial
• IFN-γ es crítico en la primer infección, secretado por TH1 activa la muerte intracelular
• TNF-α es esencial una histoplasmosis primaria y secundaría activa, células fagocíticas e induce a la apoptosis de Mφ infectados,
suprime la secreción de IL-10 e IL-4 pero su deficiencia es asociada fuertemente a una reactivación por la incapacidad para
generar intermediarios reactivos de N2 y O2
• En una segunda infección una respuesta TH2 incrementa la tasa de mortalidad asociada a niveles elevados de IL4 e IL-10
• Células TH2 y Treg exacerban la histoplasmosis, citocinas TH2 polarizan hacia M2 Mϕ por la producción de IL-4, IL-13 e IL-33
• Respuesta inmune humoral es limitada
• Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
• α-1,3-glucano bloquea el reconocimiento de β-glucano por lo macrófagos
• Vesiculas extracelulares que llevan lípidos, proteínas, polisacáridos, pigmentos, etc. que modulan las respuesta inmune
• HSP70 altamente expresada en la transición micelio-levadura y su pico de expresión a los 37°C
• Proteína M se localiza en la superficie celular es una catalasa para la detoxificación de diversos peróxidos
• Melanina agente desoxidante y le confiere resistencia a los antibióticos
Criptococcus neoformans
Respuesta inmune frente al hongo
• Sistema del complemento y fagocitosis
• La vía alternativa es la principal vía protectora en infecciones con C. neoformans
• PAMPs como glucoronoxilomananos (GXM) se une a TLR4, receptor de manosa en DC se une manosa y glicoproteínas, C3 es
reconocido por CR1, (CD35) o por la integrina heterodimérica CR3 (CD11b/CD18) y CR4 (CD11b/CD35) expresados en Mo, No y DC
• DC son esenciales en una inmunidad mediada por células, inducen una respuesta mediada por células T
• Neutrófilos aumentan al inicio de la infección en donde se cree que inducen estallido respiratorio pero enseguida hay neutropenia
y tienden a ser inmunoreguladores por IL-4 e IL-10 (quizá para reducir el daño tisular por efecto del estallido respiratorio) además
secretan defensinas
• C. neoformans utiliza a lo Mφ para podel llegar al SNC a través de dos mecanimos: modelo de "caballo de troya" y a
través de trancistosis
• Respuesta inmune humoral mediada por anticuerpos vs proteínas o polisacáridos capsulares, activan la vía clásica del
complemento y fagocitosis mediada por Fc.
• Inmunidad mediada por células, NK (perforina), CD4+, CD8+ (granulisina y perforina); expresada en respuesta de STAT5 a IL-2 e IL15
• Balance TH1/TH2/TH17 y Tγδ
• El hongo sesga el balance hacia TH2 al producir prostanglandinas y leucotrienos inhibidores de respuesta TH1; además el factor
de virulencia: la ureasa promueve una respuesta TH2
• Mecanismos de evasión de la respuesta inmune
• Polisacáridos capsulares inhiben la fagocitosis por Mϕ, DC y No…
• Proteína 1 antifagocítica (APP1) que se une a CR2 y CR3 inhibiendo la Fϕ
• Glicoronoxilomanano evita la formación de superóxido, enzimas como SOD, oxidasa alternativa (AOX1), tiol peroxidasa (TSA1)
detoxifican los radicales libre de O2 y N2.
• Enzima lacasa protege del estrés oxidativo y nitrosativo al producir un pigmento antioxidante, mantiene al Fe en su forma oxidada
inhibiendo la producción de radicales OH
• La enzima fosfofingolipido-fosfolipasa1 hace favorable la adaptación al medio acido del fagosoma; genera fitoceramidas que
regula una ATPasa involucrada en el pH intracelular
• GalCer glucoesfingolípido que favorece su adaptación al medio acido y bajo de C02
• Citocinas antiinflamatorias mejoran consumo y almacén de He en Mϕ lo que incremente la disponibilidad del He incrementando la
virulencia