Glucocorticoides – Hipouricemiantes – Antigotosos

FARMACOLOGÍA I
GLUCOCORTICOIDES
HIPOURICEMIANTES
ANTIGOTOSOS
Diego Rosso y José Tessler (†)
2007
ÍNDICE
GLUCOCORTICOIDES................................................................................................pag.2
Farmacodinamia..............................................................................................................pag.2
Mecanismos de Acción...................................................................................................pag.2
Acciones Farmacológicas................................................................................................pag.7
Latencia y Duración de efecto........................................................................................pag.16
Farmacocinética..............................................................................................................pag.
Reacciones Adversas......................................................................................................pag.18
Dosis y Preparados.........................................................................................................pag.19
HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS................................................................pag.19
Fármacos Hipouricemiantes...........................................................................................pag.19
Alopurinol......................................................................................................................pag.1
Uricosúricos...................................................................................................................pag.23
Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota....................................pag.25
Colchicina......................................................................................................................pag.2
Drogas Hiperuricemiantes..............................................................................................pag.27
1
GLUCOCORTICOIDES
DIEGO ROSSO, JOSÉ TESSLER (†)
Los glucocorticoides (o corticoesteroides) figuran entre los fármacos más usados y más
abusados. Se emplean como antiinflamatorios, antialérgicos, antineoplásicos,
inmunosupresores y en terapia sustitutiva. Tienen, además, algunas indicaciones (por
ejemplo, vómitos por antineoplásicos, herpes zoster en el anciano) en las que su eficacia ha
sido comprobada mediante ensayos clínicos, pero no se conoce cuáles son las acciones
farmacológicas involucradas en el efecto terapéutico observado.
FARMACODINAMIA
MECANISMO DE ACCIÓN
Características generales de los mecanismos de acción de las hormonas esteroides
El descubrimiento de receptores intracelulares a las hormonas esteroides inicia una serie
numerosa de investigaciones sobre proteínas reguladoras de genes, con capacidad de fijarse
al ADN, de las cuales la superfamilia de receptores para hormonas esteroideas y tiroideas
son el ejemplo más antiguo. Los agentes esteroides desarrollan sus efectos genómicos
regulando la expresión de genes.
Los corticoides interactúan con receptores proteicos específicos en los tejidos blanco para
regular la expresión de genes de respuesta al corticosteroide. La consecuencia del proceso
lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, de ahí que la mayoría de las acciones
de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas.
A pesar de que la mayoría de las acciones descriptas para los corticoides son de incremento
de expresión de genes blanco, también está documentado el descenso de la transcripción de
genes blanco.
Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas
esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos
dominios* altamente conservados, uno de aproximadamente 70 aminoácidos que forman
dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias específicas del ADN y
el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando (dominio de
unión al ligando).
* El término inglés domain tiene varias acepciones. La que se aplica a las partes de una
cadena polipeptídica puede traducirse al castellano como región. Sin embargo, con
frecuencia se lo traduce como dominio, que no es correcto, pero sí muy usado.
2
Efectos genómicos de los glucocorticoides
Muchos de los efectos de los corticosteroides sobre las manifestaciones de la inflamación
son mediados por mecanismos genómicos. Los glucocorticoides (GC) tienen tanto efectos
inductores como represores, los que serán considerados por separado, luego de describir la
activación de los receptores.
El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando
esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y trasloca al núcleo. Cuando se
encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las
denominadas proteínas HSP 70 y 90 ( HSP de Heat Shock Protein*) que son inducidas por
estrés y la proteína de 56000 dalton inmunofilina, la cual se une a las drogas
inmunosupresoras: ciclosporina y tacrolimus (ver fig 1).
*Las heat shock protein (HSP) son proteínas que intervienen en la unión, plegamiento y
translocación de otras proteínas.
3
Función Celular
Figura 1. Mecanismo de acción intracelular de los glucocorticoides.
CBG, Globulina transportadora de corticosteroides; GR, receptor de glucocorticoides; S
hormona esteroide (glucocorticoide); HSP90, heat shock protein de 90 kDa; HSP70, heat
shock protein de 70 kDa; IP, inmunofilina de 56 kDa; GRE, elementos de respuesta al
glucocorticoide del ADN.
Efectos inductores
Los GC son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana
plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma. El receptor activado (fig. 1) se
4
trasloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de
respuesta a los GC (fig. 2), induciendo la transcripción del gen respectivo. El ARNm
formado, da origen a proteínas como lipocortina (ver más adelante), adrenoceptores β2 y
numerosas enzimas. Existen evidencias de que el procesamiento post-transcripcional del
ARN también se modifica durante la inducción: por ejemplo, aumenta la poliadenilación
del ARNm (necesaria para su función) y la metilación del ARN ribosomal (que lo hace
menos susceptible al ataque por las ribonucleasas).
G
C
G
C
R
R
ADN
ERGC
ERGC
ERGC
ARNm
ARNm
ARNm
AGONISTAS
LIPOCORTINA
ENZIMAS
(MACROCORTINA)
R
+
GC
> [AMPc]
EFECTOS
EFECTOS
EFECTOS
Figura 2. Efectos genómicos inductores de los glucocorticoides (GC). R: receptor; ERGC:
elemento de respuesta a los GC.
Efectos represores
Los GC reprimen la expresión de diversas enzimas (por ejemplo, colagenasas, óxido nítrico
sintetasa no calcio dependiente) y se han descripto dos mecanismos diferentes para el
efecto represor. Uno de ellos, es similar al inductor, pero la interacción del complejo GCreceptor con el ADN reprime, en lugar de inducir, la expresión de un gen (fig. 3) y el sitio
de interacción con el ADN se denomina elemento de respuesta negativa a los GC.
Se ha descripto un mecanismo diferente (fig. 4). Si se induce la síntesis de colagenasas
mediante ésteres del forbol o mediadores de la inflamación (como algunas citoquinas) o
factores de crecimiento, se forma un complejo de proteínas denominado AP-1, que
interacciona con el ADN induciendo la síntesis de proteínas, entre ellas, enzimas del
5
complejo de las colagenasas (fig. 4, A). Se han obtenido evidencias de que una de las
proteínas del complejo AP-1, denominada c-Jun, puede unirse al receptor para GC activado
(GCR) y formar un complejo inactivo (fig. 4, B). El AP-1 unido al GCR no puede unirse al
sitio de reconocimiento en el ADN y no puede inducir la síntesis de colagenasas. De esta
manera, los GCR pueden reprimir la expresión de los genes de las colagenasas, sin
interactuar directamente con ellos, sino secuestrando a su inductor: el AP-1.
G
C
R
G
C
R
R
+
GC
ERGC(-)
ARNm
GEN
ENZIMAS
Figura 3. Efecto represor “directo” de los glucocorticoides (GC).
R: receptor; ERGC(-): elemento de respuesta negativa a los GC.
6
GEN
COLAGENASA
COLAGENASA
Figura 4. Interacción entre el receptor (R) para glucocorticoides (GC) y el complejo AP-1.
Ver explicación en el texto.
Efectos no genómicos de los glucocorticoides
La búsqueda de mecanismos de acción no genómicos de los esteroides surgió de observar
que algunas acciones farmacológicas se producen antes de que se ponga en evidencia el
aumento de la síntesis proteica. La búsqueda se ha orientado hacia receptores de membrana,
pero los estudios de binding (radioligandos) con esteroides son difíciles y de resultados
poco claros, pues por ser muy liposolubles se fijan a los lípidos de las membranas, lo que
origina un binding inespecífico muy alto.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Efectos antiinflamatorio, antialérgico e inmunosupresor.
Estos efectos constituyen el fundamento de los usos más frecuentes de los glucocorticoides.
Las acciones farmacológicas que determinan cada uno de estos efectos se imbrincan, por lo
que merecen considerarse en conjunto:
-Aumento de los neutrófilos circulantes y disminución de linfocitos y monocitos (ver más
adelante).
-Inhibición de la acumulación de células macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de
inflamación. Los glucocorticoides inhiben, además, la producción (por los neutrófilos) del
7
activador de plasminógeno, que convierte al plasminógeno en plasmina (fibrinolisina); ésta
facilita la migración de los leucocitos a los sitios donde se ha producido un estímulo
flogógeno.
-Inhibición de la respuesta de los mastocitos a la IgE.
-Supresión de las reacciones de hipersensibilidad retardada.
-Supresión de la citotoxicidad espontánea y la mediada por células T.
-Inhibición de la producción de interleukina-1 (IL-1) y de la liberación de las enzimas
lisosomales en las reacciones de fase aguda. La IL-1 es producida por monocitos y
macrófagos y entre sus acciones se incluyen, la estimulación de producción de colagenasa,
de eicosanoides, la estimulación de la proliferación de fibroblastos (vía el factor de
crecimiento de fibroblastos), el aumento de la síntesis hepática de las proteínas de “fase
aguda”, el aumento de los neutrófilos circulantes (neutrofilia) y se comporta, además, como
agente de atracción química para los leucocitos. La IL-1 induce, también, la producción del
factor de liberación plaquetaria y de óxido nítrico, los cuales, junto con prostaglandinas,
intervendrían en la producción del shock endotóxico (shock séptico). La IL-1 es
considerada el principal piretógeno endógeno.
-Leve disminución de los niveles de inmunoglobulinas, de la producción de anticuerpos
específicos.
-Disminución del clearance de las células recubiertas por anticuerpos (efectuado por las
células retículoendoteliales).
-Inhibición de la liberación de ácido araquidónico, paso limitante de la síntesis de
eicosanoides. Este efecto es mediado por lipocortinas.
-Inhibición de la síntesis de bradiquinina, del factor activador de plaquetas, del factor de
necrosis tumoral (liberado por fagocitos) y otros intermediarios de la inflamación.
-Represión de la expresión de enzimas que juegan un papel en distintas fases o tipos de
inflamación, como las colagenasas y la óxido nítrico sintetasa no calcio dependiente de los
macrófagos.
-Represión de la expresión de la COX-2 en los tejidos inflamados.
Considerando en conjunto todas estas acciones, se deduce que los GC pueden actuar en
varias etapas de una misma serie de eventos (una especie de bloqueo secuencial). Por
ejemplo: ante un estímulo flogógeno aumenta la síntesis de IL-1 por los macrófagos y la
IL-1 induce la producción de colagenasas; los GC reprimen tanto la síntesis de IL-1 como
la de colagenasas, inhibiendo, así, 2 pasos de una misma cadena de eventos.
8
Efecto antiinflamatorio
Son los antiinflamatorios más eficaces conocidos. Interfieren con muchos más mecanismos
de la inflamación que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y no aumentan la síntesis
de leucotrienos. Este es el motivo por el cual poseen tanta eficacia clínica como
antiinflamatorios pero es, también, uno de los mecanismos por el cual favorecerían la
diseminación de infecciones. En general, si bien son muy eficaces, deben reservarse para
los casos en que los AINE son probadamente ineficaces, o han fracasado, o están
contraindicados.
La existencia de infección no es una contraindicación absoluta para el uso de
glucocorticoides, si se asocian a una quimioterapia adecuada. En muchas infecciones la
inflamación desaparece con el tratamiento antimicrobiano exitoso, pero pueden quedar
secuelas (por ejemplo, sinequias en el espacio subaracnoideo) que pueden prevenirse con el
uso de GC.
La utilidad o no de GC asociados a los antibacterianos debe estar probada por ensayos
clínicos (como ha ocurrido con las meningitis bacterianas, tuberculosas o no).
¿Efecto analgésico?
En los modelos de dolor no inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el
dolor debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario de la disminución
de la inflamación. En ciertos pacientes con dolor por cáncer, los glucocorticoides pueden
aumentar la eficacia de drogas analgésicas.
Efecto antialérgico
Debido a varias de las acciones arriba indicadas, los glucocorticoides son las únicas drogas
antialérgicas eficaces en todas las etapas y en todo tipo de reacción alérgica pero, debido a
sus efectos adversos, deben reservarse para cuando otros tratamientos no son eficaces. Su
efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas agudas que pongan en peligro la
vida del paciente (por ejemplo, shock anafiláctico, edema de glotis) debe comenzarse el
tratamiento con adrenalina.
Efecto sobre la fiebre
Al inhibir la producción de IL-1, factor de necrosis tumoral y otros piretógenos endógenos,
los GC conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros febriles que se
asocian a muchas reacciones inflamatorias (infecciosas o no) o alérgicas. Pero, no pueden
evitar el efecto piretógeno directo de las endotoxinas y, además, mientras las citoquinas ya
producidas siguen en la circulación el cuadro febril sigue. Los AINE, en cambio, al inhibir
la síntesis de prostaglandinas hipotalámicas, tienen un efecto muy rápido, pues la vida
media de los prostanoides es extremadamente corta y, además, pueden inhibir la fiebre
inducida por efecto directo de las endotoxinas. En resumen, el efecto antipirético de los
AINE es directo y el de los GC es secundario a otros efectos y esto explica por qué los
AINE, y no los GC, son antipiréticos eficaces en clínica.
9
Efecto inmunosupresor
Los glucocorticoides forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el
rechazo de trasplantes y siguen siendo el tratamiento de elección en la muchas de las
enfermedades autoinmunes.
Efectos endocrinos y metabólicos
Efecto sustitutivo
Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los GC exógenos son
efectivos para reemplazarlo. El cortisol es el GC ideal para la terapia sustitutiva.
Efectos neuroendocrinos
La expresión de la proopiomelanocortina, de la que se origina la ACTH, es reprimida por
los GC, que inhiben tanto la secreción de la hormona liberadora de corticotrofina (CRF) a
nivel hipotalámico, como la de ACTH a nivel hipofisiario (fig. 5, A). Es probable que para
estos efectos exista, además, un mecanismo no genómico. Si esta inhibición se prolonga en
el tiempo, se atrofia la corteza adrenal; al suspender la administración del fármaco
glucocorticoide, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en condiciones de responder al
aumento de ACTH sérica, produciéndose una insuficiencia adrenal secundaria (síndrome de
supresión). La producción de este cuadro es tiempo dependiente:
- Dosis muy altas de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días, como las que se usan en
el tratamiento del rechazo agudo o en los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas
de síndrome de supresión.
- Tratamientos de más de 10 días, aún con dosis bajas, van seguidas de síndrome de
supresión si el tratamiento se suspende bruscamente. Si el tratamiento fue relativamente
corto, el cuadro puede ser mínimo y pasar desapercibido, pero con tratamientos más largos,
su severidad puede ser suficiente como para requerir internación del paciente. La supresión
de un tratamiento de glucocorticoides debe ser tanto más lenta cuanto mayor fue su
duración.
10
HIPOTALAMO
CRF
LAH
GC
(EXOGENOS)
S mg/d a
E
C 300
R
E
C 250
I
O
N 200
D
E
ACTH
CORTISOL
CORTEZA
SUPRARRENAL
C
O
R
T
I
S
O
L
BASAL
STRESS
150
100
50
0
CONTROL
TRATADO
Figura 5. (A) Efectos neuroendocrinos de los glucocorticoides (GC) y (B) efecto del
tratamiento crónico con GC sobre la respuesta al stress. CRF: hormona liberadora de
ACTH; LAH: hipófisis anterior.
- No se conoce exactamente cuál es el tiempo máximo durante el cual se pueden
administrar corticoides sin riesgo de síndrome de supresión. El límite de 10 días arriba
mencionado debe tomarse solamente como un ejemplo. En todo caso de duda, es preferible
suspender paulatinamente el tratamiento.
Debe tenerse presente que el paciente tratado crónicamente con glucocorticoides tiene la
corteza atrofiada, por lo que no está en condiciones de responder ante situaciones de stress
importante (cirugía mayor, politraumatismos, etc., fig. 5, B). En estas condiciones, el
paciente puede presentar el síndrome de supresión aún estando bajo tratamiento con
glucocorticoides, por lo que, ante una situación de stress importante todo paciente bajo
tratamiento con glucocorticoides debe ser tratado como un paciente con insuficiencia
suprarrenal.
El síndrome de supresión es similar a una insuficiencia suprarrenal pero con trastornos
hidroelectrolíticos ausentes o menos marcados.
Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio
Los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis a partir de aminoácidos e inhiben la
utilización periférica de la glucosa (fig. 6). Esto determina un efecto antianabólico
(catabólico) proteico.
11
La glucosa formada a partir de aminoácidos sigue dos vías diferentes (fig. 6):
-
Se incorpora al glucógeno, aumentando su concentración en el hepatocito (efecto
común con la insulina).
-
Pasa a la sangre, tendiendo a aumentar la glucemia (efecto contrario a la insulina).
La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el hepatocito a la sangre con la
disminución de la utilización periférica de la glucosa, llevan a una disminución de
tolerancia a la glucosa y tendencia a la hiperglucemia.
El efecto antianabólico proteico determina estrías atróficas en la piel, pérdida de masa
muscular y matriz ósea. Este último efecto, junto con un efecto hipocalcemiante debido, al
menos en parte, a la disminución de la absorción intestinal de calcio y de su reabsorción en
el túbulo renal, pueden conducir a la osteoporosis, frecuente en pacientes sometidos a
tratamientos prolongados con glucocorticoides
MUSCULO ESQUELETICO
PROTEINAS
(Y OTRAS CELULAS)
GLUCOSA
AMINOACIDOS
INSULINA
AMINOACIDOS
GC
GLUCOSA
SANGRE
HEPATOCITO
AMINOACIDOS
GLUCOSA
GLUCOGENO
Figura 6. Efectos de los glucocorticoides (GC) sobre el metabolismo de glúcidos y
proteínas.
El deflazacort es una prodroga (ver más adelante) que se diferencia del cortisol (fig. 7, A)
por la insaturación de C1 y C2 y por tener a los C16 y C17 formando parte de un anillo
oxazólico (fig. 7, B). Este compuesto parece tener una potencia antiinflamatoria similar a la
prednisolona, pero menor potencia para los efectos a nivel del metabolismo de glúcidos,
proteínas y calcio (hueso).
12
Metabolismo de lípidos
Los glucocorticoides facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas, con el consiguiente
aumento de los ácidos grasos libres en plasma. Esta acción explica que, en los tratamientos
prolongados, se produzca un adelgazamiento marcado en los miembros. En cambio, es
difícil de explicar la acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen, cara y zona
supraclavicular, la que ha sido atribuída a la hiperinsulinemia persistente que tienen estos
pacientes.
HO
11
19
O
CH2OH
21
CH2OCOCH3
20
C
20
C
O
18
12
1
21
HO
OH
17
13
16
14
15
12
11
19
1
9
2
10
3
5
8
CORTISOL
7
6
4
O
O
18
N
17
13
16
14
15
C-CH3
O
9
2
10
3
5
8
7
DEFLAZACORT
6
4
Figura 7. Estructuras químicas del cortisol y del deflazacort.
Metabolismo hidroelectrolítico
Los glucocorticoides pueden tener a nivel renal un efecto excretor de potasio y retentor de
sodio, similar al de la aldosterona.
El agregado de una doble ligadura entre C1 y C2 del cortisol, se asocia a un aumento de la
potencia antiinflamatoria con una ligera disminución de la potencia mineralocorticoide
(prednisolona, fig. 8). De esta manera, 5 mg de prednisolona tienen la actividad
antiinflamatoria de 20 mg de cortisol y la actividad mineralocorticoide de 4 mg de cortisol*
es decir, se obtiene igual efecto antiinflamatorio con menor efecto mineralocorticoide.
Si a la prednisolona se le agrega un metilo en C16, se obtiene la metilprednisolona (fig. 8),
en la que se acentúan más las diferencias entre ambos efectos: 4 mg de metilprednisolona
tienen igual efecto antiinflamatorio que 20 mg de cortisol e igual efecto mineralocorticoide
que 2 mg de cortisol.
*La potencia mineralocorticoide del cortisol es 500 veces menor que la de aldosterona: 20 mg de cortisol
equivalen a 40 μg de aldosterona.
13
El agregado de un flúor en el C9 de la metilprednisolona, aumenta 5 veces más la potencia
antiinflamatoria y disminuye casi a 0 la potencia mineralocorticoide (dexametasona, fig. 8).
Pero debe tenerse en cuenta el “casi”, pues dosis exageradas de dexametasona pueden tener
efecto mineralocorticoide. También, es importante señalar que es fundamental que la
fluoración se efectúe sobre una molécula con una doble ligadura entre C1 y C2, pues de lo
contrario aumenta mucho más la potencia mineralocorticoide que la potencia
antiinflamatoria (fludrocortisona, fig. 8). Esta última se emplea, junto al cortisol, en el
tratamiento sustitutivo (insuficiencia suprarrenal crónica).
Al 4x
MC 0,8x
HO
21
CH2OH
21
CH2OH
20
C
20
C
18
12
11
19
1
O
F
OH
17
13
16
14
15
19
2
10
8
3
5
7
21
6
O
4
PREDNISOLONA
20
HO
19
1
METILPREDNISOLONA
HO
21
20
19
C
O
O
18
12
11
CH2OH
OH
17
13
16
14
15
Me
CH2OH
C
16
14
15
2
10
3
5
10
3
5
8
10
8
5
7
6
4
15
8
7
Al 15x
MC 25x
DEXAMETASONA
21 CH2OH
CORTISOL
7
6
4
20
F
HO
12
19
Al 5x
MC 0,5x
O
C
O
18
11
1
3
14
9
9
2
9
2
16
O
4
FLUDROCORTISONA
OH
17
13
OH
17
13
6
O
18
12
11
O
12
1
O
18
11
9
1
HO
OH
17
13
16
14
15
Me
9
2
10
8
3
5
7
6
Al 25x
MC 0x
4
Figura 8. Estructura química de cortisol, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y
fludrocortisona y su relación con las potencias antiinflamatoria (AI) y mineralocorticoide
(MC). Me: metilo.
Efectos hematológicos
Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma (fig. 9):
-
Hiperglobulia. El aumento del hematocrito y de la hemoglobinemia, se observa en
los tratamientos prolongados. Parece ser debido a disminución de la destrucción de
eritrocitos por las células del retículo endotelio. En los casos más severos, puede
producir trastornos por hiperviscocidad de la sangre.
-
Neutrofilia. Este efecto (como los demás efectos sobre los leucocitos) puede
observarse con una sola dosis. Parece ser debido al aumento de la liberación desde
14
la médula ósea y disminución de su salida a la periferia (disminución de la
diapédesis y, en consecuencia, de la permeación hacia tejidos periféricos).
-
Eosinopenia. Los eosinófilos pueden llegar a desaparecer de la circulación
periférica, conservándose normales y aún aumentados en la médula ósea. Esto
sugiere que los eosinófilos son retenidos a nivel mieloide.
-
Linfopenia. Se atribuye, actualmente, a una redistribución de los linfocitos y afecta
más a los linfocitos T que a los B. Un fenómeno similar ocurre con los monocitos.
miles/ L
%
BASAL
60
H
E
M
A
T
O
C
I
T
O
GC
7
6
50
5
40
4
30
3
20
2
10
1
0
HTO
PMN
EOS
LINF
G
L
O
B
U
L
O
S
B
L
A
N
C
O
S
0
Figura 9. Efectos de los glucocorticoides sobre las células circulantes (resultados
esquemáticos).
HTO: hematocrito; PMN: neutrófilos (polimorfonucleares); EOS: eosinófilos; LINF:
linfocitos.
Sobre el tejido linfático normal humano, los glucocorticoides tienen escaso efecto (no se
produce linfolisis, como en algunas especies animales); en cambio, tienen un importante
efecto linfolítico sobre las neoplasias de origen linfoide.
Efectos sobre sistema nervioso autónomo
Como otros esteroides, algunos glucocorticoides (por ejemplo, cortisol) pueden inhibir la
captación extraneuronal de catecolaminas (fig. 10) produciendo supersensibilidad
postsináptica. No todos los GC utilizados en terapéutica tienen esta acción, que tiene las
características en un efecto no genómico. Además, producen up-regulation de
adrenoceptores β2 en los efectores periféricos, probablemente, un efecto genómico (fig. 2).
Este aumento de densidad de receptores β2, junto con los efectos antiinflamatorio y
15
antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los GC en el asma bronquial y la
potenciación de los efectos de los agonistas β2.
100
90
80
R
E
S
P
U
E
S
T
A
(%)
70
60
ISOPROTERENOL
+
CORTISOL
50
ISOPROTERENOL
40
30
20
10
0
log [ ISOPROTERENOL ]
Figura 10. Potenciación de los efectos inotrópicos del isoproterenol por el cortisol
(inhibición de la captación extraneuronal).
Efectos sobre sistema nervioso central
Estos efectos son difíciles de definir, pues no son iguales en todos los pacientes.
Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo producir excitación,
cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que
se puede producir un cuadro depresivo.
Efectos a nivel gástrico
Como inhiben la síntesis de prostaglandinas, se esperaría que los glucocorticoides tengan
un riesgo de eventos digestivos serios (por ejemplo, hemorragia) similar al de los
antiinflamatorios no esteroides (AINE). Si se asocian GC con AINE, el riesgo de
complicaciones digestivas serias se duplica respecto al riesgo debido a AINE solos.
LATENCIA Y DURACION DE EFECTO
Son diferentes para las distintas drogas. El cortisol es el que tiene menor latencia, la
dexametasona la más prolongada y la prednisolona, la metilprednisolona, triamcinolona y
el deflazacort ocupan un lugar intermedio. Por este motivo, el cortisol es el fármaco de
elección en las emergencias.
16
La mayor duración de efecto (entre los GC considerados en este capítulo) corresponde a la
dexametasona (36 a 72 horas). Los efectos de prednisolona, metilprednisolona y deflazacort
duran 12 a 36 horas y los del cortisol, entre 6 y 12 horas.
FARMACOCINETICA
Los glucocorticoides utilizados para efectos sistémicos, tienen suficiente biodisponibilidad
como para ser efectivos por vía oral. Su volumen de distribución es de 0,8-1,2 L/kg. El del
deflazacort es un poco mayor.
En plasma, se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides (alta afinidad, baja
capacidad) o a albúmina (baja afinidad, alta capacidad). Cuando los niveles de droga son
bajos, predomina la unión a la globulina específica. El deflazacort se diferencia de los otros
GC, por su menor fracción unida a proteínas y por no unirse a la globulina.
Se eliminan por biotransformación (fig. 11 y 12). La reducción del grupo cetona en C3 y
C20 es una vía metabólica importante para todos los GC, excepto las acetonidas (utilizadas
fundamentalmente en aplicaciones locales) y el deflazacort. La excreción urinaria de GC
sin metabolizar es mínima.
Algunos glucocorticoides son prodrogas (tabla 1). Generalmente, la prodroga se transforma
rápidamente en el metabolito activo. Los niveles séricos de deflazacort (prodroga) son
indetectables.
11-CETO
SULFATOS
GC
11-OH
17-OH
20-CETO
17-CETO
20-OH
GLUCURONIDOS
Figura 11. Biotrasnformación de los glucocorticoides (GC).
17
Tabla 1. Prodrogas glucocorticoideas y sus metabolitos activos.
PRODROGA
METABOLITO ACTIVO
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisona
Metilprednisolona
Deflazacort
Deflazacort 21-OH
(desacetildeflazacort)
N
I
V
E
L
E
S
M
E
D
I
C
O
S
R
E
V
E
L
A
T
I
V
O
S
100
PREDNISOLONA (2,2 h)
DEXAMETASONA (3 h)
CORTISOL (1,5 h)
10
DEFLAZACORT 21-OH (1,9 h)
1
0
1
2
3
4
5
6
TIEMPO (horas)
Figura 12. Representación esquemática de la velocidad de eliminación de 4
glucocorticoides. Entre paréntesis, las respectivas vidas medias.
REACCIONES ADVERSAS
Reacciones adversas agudas
No se conoce una dosis letal de glucocorticoides. La única reacción adversa aguda
importante son los cuadros psicóticos antes descriptos. Respecto a la posibilidad de
hemorragia gástrica, la relación causa-efecto está en discusión.
Reacciones adversas crónicas
Aspecto cushingoide (menos frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a
infecciones, osteoporosis, pérdida de masa muscular, trastornos psíquicos, trastornos
digestivos, retención de agua y sodio (con el consiguiente riesgo de aumento de la presión
arterial y/o insuficiencia cardíaca, en pacientes predispuestos), alteraciones cutáneas, etc.
Los mecanismos ya fueron considerados en la sección de farmacodinamia. El síndrome de
18
supresión ya fue explicado anteriormente. Los glucocorticoides pueden producir cataratas y
aumento de presión intraocular.
Algunos pacientes con enfermedades crónicas (asma, reumatismo) se hacen dependientes
de los corticoides, dificultando su sustitución por otros fármacos.
Los GC son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo de síndrome de supresión en el
neonato si la madre ha recibido un tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso
del neonato y de la placenta.
DOSIS
- La secreción diaria de cortisol en condiciones basales es del orden de los 20 mg. Esa debe
ser la dosis sustitutiva.
- En casos de stress, esa dosis debe incrementarse, llegando hasta los 300 mg/día de
cortisol.
- Para otros usos no existe dosificación establecida. En cuadros agudos, se emplean dosis
muy altas con límites totalmente empíricos.
Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está claro si es ventajoso
o no mantener el ritmo circadiano (pico a las 6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos
que demuestren que con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia
o intensidad de reacciones adversas.
HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS
DIEGO ROSSO Y JOSE TESSLER (†)
En este capítulo se considerarán los fármacos que producen una disminución de los niveles
séricos de ácido úrico y los utilizados para tratar el acceso agudo de gota.
FARMACOS HIPOURICEMIANTES
Existen 3 mecanismos por los cuales los fármacos pueden disminuir la uricemia (fig. 1):
inhibiendo la síntesis de ácido úrico (alopurinol), acelerando su excreción renal
(uricosúricos) o degradándolo directamente a través de la urato oxidasa.
ALLOPURINOL
El alopurinol es el único inhibidor de la síntesis de ácido úrico que se encuentra en uso
terapéutico. Es un análogo de la hipoxantina (fig. 2, A) que tiene cambiada la posición de
uno de los nitrógenos del heterociclo (fig. 2, C).
19
ACIDOS NUCLEICOS
URICOSURICOS
ACIDO URICO
EN ORINA
ALIMENTOS
PURINAS
ALOPURINOL
HIPOXANTINA
ACIDO URICO
EN SANGRE
ACIDO URICO
XANTINA
Figura 1. Mecanismos de acción hipouricemiante.
O
O
N
N
HN
XANTINO OXIDASA
N
H
HN
O
N
H
N
H
N
H
XANTINA
HIPOXANTINA
O
O
HN
XANTINO OXIDASA
HN
N
N
H
N
H
ALOPURINOL
N
O
N
H
N
H
OXIPURINOL (ALOXANTINA)
Figura 2. Estructuras químicas de la hipoxantina (A), la xantina (B), el alopurinol (C) y el
oxipurinol (D).
20
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
A concentraciones bajas, el alopurinol actúa como substrato, por lo que produce una
inhibición competitiva de la xantino oxidasa, enzima que oxida la hipoxantina a xantina y
la xantina a ácido úrico (fig. 3). Con concentraciones altas la inhibición se hace no
competitiva.
Al ser substrato de la xantino oxidasa, el alopurinol se oxida a oxipurinol (aloxantina, fig.
2, D), un análogo de la xantina (fig. 2, B) que es un inhibidor no competitivo de esta
enzima (fig. 3), menos potente pero de vida media más prolongada.
La hipoxantina, que se acumula, es reutilizada para formar ácido inosínico, el que inhibe la
utilización del 5-fosforribosil pirofosfato para la síntesis de novo de purinas (fig. 3).
Acciones farmacológicas
Normalmente, el catabolismo de las purinas tiene como producto final el ácido úrico,
siendo bajos los niveles de hipoxantina y xantina. Por acción del alopurinol, aumentan las
concentraciones de hipoxantina y xantina (que son muy solubles) y disminuyen las de ácido
úrico, que se forma y concentra en los tejidos por debajo de su límite de solubilidad. La
reducción de los niveles de ácido úrico:
- Favorece la disolución de los precipitados (tofos).
- Previene la aparición de los ataques agudos de gota.
- Previene la aparición de la nefropatía úrica.
De estos efectos efectos surgen sus principales indicaciones: prevención del ataque agudo
de gota (cuando con la dieta no se alcanzan a reducir los niveles de ácido úrico) y
prevención de la nefritis úrica cuando se administran tratamientos antineoplásicos que
causan gran destrucción tumoral y la consiguiente sobreproducción de ácido úrico.
21
5-PRPP
IMP
HIPOXANTINA
XANTINA
Ac. URICO
CONC BAJAS: COMPETITIVA
CONC ALTAS: NO COMPETITIVA
NO COMPETITIVA
XANTINO OXIDASA
ALOPURINOL
OXIPURINOL
Figura 3. Mecanismo de acción del alopurinol.
IMP: ácido inosínico; 5-PRPP: 5-fosforribosil pirofosfato.
Farmacocinética
La absorción es rápida cuando se lo administra por vía oral, con una fracción biodisponible
del 67-81 %. La unión a proteínas plasmáticas es, prácticamente, nula y el volumen
aparente de distribución es similar al volumen del agua del organismo. Se elimina por
biotransformación a oxipurinol, con una vida media de 1 a 1,6 horas al comienzo del
tratamiento. Debido a que tanto el alopurinol como su metabolito inhiben a la xantino
oxidasa (fig. 2 y 3), la vida media del alopurinol se prolonga. El oxipurinol se excreta
lentamente por riñón, por lo que la dosis de la droga madre debe reducirse en pacientes con
insuficiencia renal.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes son las de hipersensibilidad y se registran en un 5
% de los pacientes con función renal normal. Consisten en erupciones máculopapulosas
pruriginosas, a veces acompañadas de fiebre y síndrome seudogripal. La frecuencia de estas
reacciones aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. Con frecuencia parecida se
observan síntomas de intolerancia digestiva. Raramente, pueden presentarse leucopenia o
ictericia transitoria.
Un efecto secundario que puede observarse al comienzo del tratamiento, es el aumento de
la frecuencia de ataques agudos de gota, debido a la movilización de los uratos de las
articulaciones. Se lo previene con colchicina (ver más adelante).
22
Está contraindicado en mujeres que amamantan y en los niños, excepto si es necesario
asociarlo a tratamiento antineoplásico o en algunos trastornos congénitos del metabolismo
de las purinas.
Interacciones adversas
La principal vía de degradación de la mercaptopurina (6-MP, un citotóxico) es la oxidación
catalizada por la xantino oxidasa. Si se administra simultáneamente con alopurinol, la vida
media y la toxicidad de la 6-MP aumentan marcadamente, por lo que debe disminuirse al
tercio la dosis de 6-MP (o la de su prodroga azatioprina*)
Las aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) pueden producir, entre sus reacciones
adversas, un rash, cuya frecuencia aumenta si se la administra junto con alopurinol.
Dosis
La dosis usual es de 300 mg/día, por vía bucal, pudiendo oscilar entre 100 y 800 mg/día.
URICOSURICOS
Los uricosúricos son fármacos que disminuyen la uricemia aumentando la excreción de
uratos (fig. 1) por disminución de la reabsorción del ácido úrico en el tubo contorneado
proximal. Los más empleados son el probenecid, la sulfinpirazona y la benzbromarona.
Farmacodinamia
En el ser humano, casi todo el ácido úrico filtrado se reabsorbe en el tubo proximal donde,
también, se secreta el equivalente al 5 a 10 % de la masa filtrada. Tanto la reabsorción
como la secreción están mediadas por portadores. Los uricosúricos son drogas que pueden
ser transportados por el mismo portador que el ácido úrico, inhibiendo competitivamente el
transporte del metabolito de las purinas (fig. 5) y, por lo tanto, aumentando su excreción.
En casos de función renal disminuida (bajo clearance de creatinina) la eficacia de los
uricosúricos disminuye o puede llegar a desaparecer, pues al no llegar los fármacos a la luz
tubular, no pueden ejercer su acción.
La acción de estas drogas termina al suspender la medicación, por lo que deben ser
administradas durante toda la vida. No tienen efecto en la gota aguda; su acción es
interferida por los salicilatos y las tiazidas (excepto la benzodiarona, fig. 4).
Los mismos fármacos compiten por la secreción de ácido úrico. Si las dosis son bajas
(niveles séricos bajos) predomina la competición por la secreción de ácido úrico, pudiendo
producirse hiperuricemia (fig. 4).
* Droga inmunosupresora
23
CELULAS DEL
TUBULO RENAL
PLASMA
HIPERURICEMIA
LUZ TUBULAR
URICOSURICOS
DOSIS TERAPEUTICAS
COMPITEN
REABSORCION DE ACIDO URICO
AINE ACIDOS
BARBITURICOS
VARIOS DIURETICOS
PENICILINAS
OTRAS DROGAS ACIDAS
SECRECION DE ACIDO URICO
COMPITEN
ACIDO LACTICO
URICOSURICOS
DOSIS SUBTERAPEUTICAS
ACIDO LACTICO
AUMENTA PRODUCCION
ETANOL
Figura 4. Acciones de los uricosúricos sobre las células del túbulo contorneado próximal.
Efectos de fármacos a este nivel.
Diferencias entre las drogas
Los uricosúricos se diferencian entre sí por la disminución de la uricemia que se alcanza
con dosis terapéuticas, por su duración de acción y la dosis de mantenimiento (tabla 1). Las
tiazidas y los salicilatos disminuyen el efecto hipouricemiante.
Tabla 1. Diferencias entre 3 uricosúricos.
Disminución de
uricemia (%)
PROBENECID
30
SULFINPIRAZONA BENZBROMARONA
30
60
Duración de acción
(horas)
24
8
48-72
Dosis de
mantenimiento (mg)
1500
300
40-80
El probenecid no se comercializa en Argentina.
Sulfinpirazona
Derivado de la fenilbutazona, sin efecto antiinflamatorio. No se comercializa en Argentina.
24
Benzbromarona
Es un uricosúrico que puede utilizarse en pacientes con función renal disminuida. No
compite por la secreción de ácido úrico, sino solamente por la reabsorción. Puede inhibir la
síntesis de ácido úrico, pero se requieren concentraciones superiores a las terapéuticas. No
se comercializa en Argentina.
DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ATAQUE AGUDO DE
GOTA
Comprenden a la colchicina, los glucocorticoides y los antiinflamatorios no esteroides.
COLCHICINA
Es un alcaloide del Colchicum autumnale o azafrán de otoño que se caracteriza por poseer
una acción específica sobre el acceso agudo de gota (es prueba diagnóstica*), no actuar
sobre otros tipos de dolor y no modificar la uricemia. Su eficacia es mayor cuanto más
precoz es su empleo; el paciente mejora en 12 horas y el cuadro remite en 24 a 48 horas.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
En la gota, la colchicina reduce la respuesta inflamatoria a los cristales, disminuyendo su
fagocitosis (fig. 5); por esta causa no se produce ácido láctico, el pH no desciende, y no se
induce la precipitación de nuevos cristales, que se vería favorecida en medio más ácido (fig.
5). Se une a una fracción proteínica del sistema microtubular y, como consecuencia, se
despolimeriza la tubulina, componente principal del citoesqueleto. El resultado es una
alteración o interferencia con diversos procesos que requieren intervención de esas
proteínas, como la diapédesis, la migración de los gránulos intracelulares, la migración de
los neutrófilos, la fagocitosis de los cristales de urato (fig. 5), etc. El mismo mecanismo
explica la detención de la mitosis en metafase, debido a la no formación del huso
acromático, que también depende de los microtúbulos. Algunos antineoplásicos
(vinblastina) tienen un mecanismo de acción similar pero, aparentemente, se unen a sitios
distintos de la tubulina.
Acciones farmacológicas
Por su efecto sobre las proteínas microtubulares, además de interferir con el proceso
generador del ataque agudo de gota, la colchicina puede detener la reproducción celular,
inhibir la liberación de histamina por los mastocitos, la secreción de insulina por las células
β pancreáticas y la movilidad de los gránulos de melanina en los melanóforos.
Se observó que mejora la circulación hepática en pacientes con cirrosis biliar primaria, pero
no altera la evolución de la enfermedad.
* En caso de duda, la mejoría marcada de un dolor articular al administrar colchicina, es
diagnóstica de gota. La no respuesta, no descarta el diagnóstico.
25
Farmacocinética
La absorción gastrointestinal de la colchicina es buena y esta vía es preferible a la
intravenosa, que produce flebitis local y disimula la intolerancia digestiva, pudiendo
intoxicar al paciente. Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula y su volumen
aparente de distribución es unas 3 veces mayor que el agua corporal. Las mayores
concentraciones se observan en riñón, hígado y bazo; prácticamente, no penetra a sistema
nervioso central, corazón y músculo esquelético.
La colchicina se elimina por desacetilación en hígado, presenta circulación enterohepática y
un 10 a 36 % se elimina por excreción renal sin biotransformación. La vida media es del
orden de los 20 minutos y se duplica en la insuficiencia renal (no en la hepática), por lo que
se debe disminuir la dosis tanto en los pacientes con insuficiencia renal como en los que
padecen hepatopatías.
ZONA NO
VASCULAR
(NO HAY
RESPUESTA
INFLAMATORIA)
PRECIPITACION DE
CRISTALES DE URATO
FAGOCITOSIS
GC
MIGRACION
NEUTROFILOS
COLCHICINA
(UNION A PROTEINAS
MICROTUBULARES)
TOFO
(FORMA
CRONICA)
MACROFAGO
GLICOPROTEINA
CON URATOS
FAGOCITADOS SECRECION
ACIDO LIBERACION DE
LACTICO MEDIADORES
DESCENSO
DE pH
AINE
INFLAMACION
Figura 5. Mecanismos de acción antigotosa de la colchicina, los glucocorticoides (GC) y
los antiinflamatorios no esteroides.
Reacciones adversas
A dosis terapéuticas sólo tiene toxicidad sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo,
diarrea); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administración.
A dosis altas puede producir depresión de la médula ósea, hematuria, cilindruria,
convulsiones y parálisis. Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomiméticos,
26
pudiendo causar hipertensión. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir
descendencia con trisomia cromosómica, pero esto no se pudo demostrar.
Dosis e indicaciones
La colchicina está indicada en el ataque agudo de gota y en la profilaxis de los ataques
agudos de gota al comenzar un tratamiento con alopurinol en pacientes con gota, pero no si
el inhibidor enzimático se utiliza para prevenir las hiperuricemias secundarias a
tratamientos antineoplásicos en pacientes no gotosos.
Se puede administrar por:
- Método rápido. 1 mg/hora hasta:
- desaparecer la sintomatología
- aparecer diarrea
- llegar a 6 mg en el día
LO QUE OCURRA PRIMERO
- Método lento. 4 mg el 1er día; 3 mg el 2d°; 2 mg el 3r°, y seguir con 1 mg/día como
dosis de mantenimiento y profilaxis.
Para la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarán tratamiento
hipouricemiante con alopurinol, la dosis varía entre 0,5 mg 2 a 4 veces/semana y 1 mg/día.
La asociación con anticolinérgicos es desaconsejable, porque la desaparición de la
intolerancia gástrica puede disimular la toxicidad inicial.
DROGAS HIPERURICEMIANTES
La hiperuricemia debida a fármacos (puede o no desencadenar ataques de gota,
denominados gota inducida) puede producirse por 2 mecanismos:
- Aumento de producción de ácido úrico. Es un efecto secundario a la quimioterapia
antineoplásica.
- Competición por la secreción tubular de ácido úrico. Este puede ser un efecto adverso de
varios grupos de fármacos (fig. 4), mereciendo ser destacados las tiazidas, los diuréticos del
asa y la aspirina en su dosificación más habitual. El alcohol induce un aumento de la
producción de ácido láctico el que, a su vez, compite por la secreción tubular de ácido úrico
(fig. 4).
27