Hiperaldosteronismo primario: aspectos diagnósticos y

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Hiperaldosteronismo primario: aspectos
diagnósticos y terapéuticos
A. J. Pérez Pérez, M. Casal Rivas*, M. A. Courel Barrio y M. A. Andrade Olivié**
Unidad de Hipertensión-Servicio de Nefrología.* Unidad de Radiología Intervencionista.
** Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Xeral-Cíes. Servicio Galego de Saúde. Vigo. Pontevedra
Primary hyperaldosteronism: diagnostic
and therapeutic aspects
El hiperaldosteronismo primario (HAP) es ya la primera
causa de hipertensión arterial secundaria. Su prevalencia está entre el 5 %-9 % cuando se usa rutinariamente
el cociente aldosterona sérica/ARP (aldosterona-renina
ratio: ARR) en el estudio de la hipertensión arterial. Se
ha modificado su forma de presentación que ahora es
mayoritariamente normokalémica y debida al tipo de
expresión hormonal más leve (la hiperplasia adrenal
idiopática bilateral). El diagnóstico requiere confirmación habitualmente mediante una carga salina o una
prueba con fludrocortisona. La caracterización de los
subtipos se realiza inicialmente con pruebas de imagen
y una prueba de deambulación valorados conjuntamente, pero esta aproximación no exime de hacer un
diagnóstico de localización mediante una gammagrafía
adrenal o, cuando es posible, mediante un muestreo venoso adrenal bilateral. La espironolactona sigue siendo
la piedra angular del tratamiento médico cuando no
hay una indicación quirúrgica, o si ésta es rechazada
por el paciente. Otros diuréticos distales y/o dexametasona tienen un lugar en algunas circustancias (intolerancia, niños, aldosteronismo remediable por glucocorticoides). La cirugía resectiva laparoscópica está en auge
en los casos de hiperproducción unilateral. En un futuro
próximo el manejo del HAP puede verse modificado
con la previsible introducción de la eplerenona, un antagonista selectivo de los receptores de aldosterona sin
los efectos secundarios conocidos de la espironolactona. Y a medio plazo, debido a iniciativas basadas en
avances genético-moleculares, las cuales pueden tener
un impacto diagnóstico, incluso a nivel predictivo.
Palabras clave: hipertensión, hiperaldosteronismo
primario, aldosterona-renina ratio (ARR), pruebas de
confirmación, muestreo venoso adrenal, espironolactona, adrenalectomía.gusegu
Primary hyperaldosteronism is now the first cause of
secundary hypertension. Its prevalence is between
5 %-9 % when we use routinely the aldosterone-renin
ratio (ARR) in the study of arterial hypertension. Its
initially appearance has changed so that is ussually
normokaliemic because of milder hormonal manifestation form (adrenal idiopathic bilateral hyperplasia).
The diagnosis needs confirmation by a salt loading or
fludrocortisone suppression test. In the beguining the
descripcion of the subtypes is done with image procedures and postural stimulation test jointly assessed,
but this approach don’t excuse one from doing diagnostic location through adrenal scintigraphy or adrenal venous sampling. Spironolactone is still the basis
medical treatment when surgery isn´t indicated or
when this is reyected by the patient. Other distal diuretics, or dexamethasone, can be used in some circumstances (intolerance, children, glucocorticoid remediable aldosteronism). Laparoscopic adrenalectomy
is rapidly gaining importance in cases of unilateral
production. In the near future, primary hyperaldosteronism management can be modified with expected
appearance of eplerenone, a competitive, and selective aldosterone receptor antagonist without the
known side effect profile of the spironolactone. And
in the middle term, on account of initiatives based on
genetic molecular advances which can have a diagnostic impact, even at a predictive level.
Key words: hypertension, primary hyperaldosteronism, aldosterone-renin ratio (ARR), confirmatory
tests, adrenal venous sampling, spironolactone, adrenalectomy.
atherosclerosis, smoking, ankle/brachial index, arteriography.
motension, hypertension, transitory isquemic accident.
Pérez AJ, Casal M, Courel MA, Andrade MA. Hiperaldosteronismo primario: aspectos diagnósticos y terapéuticos. Hipertensión 2002;19(2):70-9.
Correspondencia:
A. J. Pérez Pérez.
Unidad de Hipertensión. Servicio de Nefrología.
C. H. Xeral-Cíes.
C/ Pizarro, 22.
36204 Vigo (Pontevedra).
Correo electrónico: [email protected]
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Introducción
Como un iceberg que estuviera emergiendo, el
hiperaldosteronismo primario (HAP) nos está
mostrando ahora sus verdaderas proporciones y
tiene una magnitud que asemeja una epideHipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
mia1. Siendo verdad que el hilo conduce al ovillo, hasta el uso reciente, y creciente, del cociente aldosterona sérica/ARP (o aldosteronarenina ratio: ARR), estábamos lejos de imaginar
la auténtica prevalencia de este problema. Clásicamente la presencia de un HAP ha sido sospechada en un paciente con hipertensión, hipokalemia no inducida y alcalosis metabólica.
Sin embargo, mientras la hipokalemia era el hilo conductor de la sospecha, la prevalencia de
HAP en hipertensos no seleccionados no superaba el 1 %1, 2. Con el uso del ARR varios grupos de estudiosos de los cinco continentes han
detectado prevalencias hasta 10-15 veces más
altas3. No obstante, estas cifras deben ser matizadas ya que no se trata de experiencias homogéneas tanto en lo que se refiere al tipo de pacientes (no seleccionados unos, atendidos en
consultas especializadas otros, o hipertensos refractarios en algunos) como a las exigencias en
los criterios diagnósticos (no todos reúnen estudios de confirmación).
Prevalencia
Cuando se usa el ARR en una población hipertensa ambulatoria de Atención Primaria, hasta
el 15 % de los pacientes pueden tener valores
superiores a 25 (expresando aldosterona en
ng/dl y ARP en ng/ml/h)4. Sin embargo, este
elemento no es suficiente para el diagnóstico
(excepto que fuera > 100) y es necesario una
prueba de confirmación. En varias experiencias, con diferente población de hipertensos,
en que el HAP fue confirmado con la prueba de
fludrocortisona5-7 o una infusión aguda de salino8, la prevalencia parece estar situada en torno al 5 %-9 %, correspondiendo el extremo más
alto del entorno a los casos más seleccionados
(unidades especializadas o consultas universitarias) y el más bajo a pacientes de Atención Primaria (tabla 1). En estas experiencias cabe destacar la baja incidencia de hipokalemia, lo que
es acorde con una mayor proporción de casos
de hiperplasia no detectados antes, con expresiones metabólicas y hormonales menos extremas, y que han aflorado precisamente con el
uso del ARR. Tal es el caso que la proporción
adenomas: hiperplasias antes en torno a 65:30
se ha invertido y pudiera estar ahora alrededor
del 40:55, quedando el 5% restante para las
formas o subtipos infrecuentes o raros1, 7, 9-11.
Proceso diagnóstico
Sospecha o screening
Existe un animado debate sobre la oportunidad
de determinar ARP y aldosterona sérica en todos los hipertensos (sin selección alguna) o
bien restringirlo a colectivos concretos 1, 6, 11, 12.
Al igual que ocurrió en su momento con el
screening de pruebas tiroideas, es probable que
en el curso de los próximos diez años esta determinación sea rutinaria. Al respecto, algunos
autores creen que su coste es similar al de un
estudio de lípidos12, y su utilidad puede acotar
un porcentaje apreciable de pacientes que merecerán un estudio más amplio y un manejo
particular. En lo que se refiere a hipertensos en
general, se sigue actuando empíricamente en
base a la patología asociada o concomitante
o a mecanismos patogénicos supuestamente
comunes en grupos de pacientes con la misma
patología de fondo. Así, está universalmente
aceptada la utilidad de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (o
de los antagonistas de los receptores de angiotensina II [ARAII]) en los pacientes diabéticos,
aunque es sabido que un porcentaje de ellos
son hiporreninémicos. Una racionalización del
uso de hipotensores teniendo en cuenta la edad
y su previsible correlación con la ARP (aunque
no fue medida), así como los factores de riesgo
asociados, ha sido muy celebrada recientemente13. De modo que, ciertamente, conocer el valor real de la ARP, y también de la aldosterona
sérica, sería una información útil y de relevan-
TABLA 1
Prevalencia del hiperaldosteronismo primario
AUTOR
Gordon
5
PAÍS
Australia
Lim7
U.K.
Fardella6
Chile
Loh
8
Singapur
PACIENTES (n)
199
Unidad HTA
465
Unidad HTA
350
Unidad HTA
350
Consulta AP
CONFIRMACIÓN
PREVALENCIA (%)
HIPOKALEMIA (%)
Fludrocortisona
(Aldo > 5 ng/dl)
Ídem
8,5%
0
9,2%
4,7
Ídem
9,5%
0
Salino iv
(Aldo > 10 ng/dl)*
5,1%
37,5
* Para Aldo > 7,5 ng/dl: prevalencia de 6,4%; para Aldo > 5,0 ng/dl: prevalencia de 8,4%. HTA: hipertensión arterial; AP: Atención Primaria; iv: por vía
intravenosa.
Hipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
cia clínica en un nuevo escenario en el que
aproximadamente uno de cada diez hipertensos se verán beneficiados de un manejo diagnóstico-terapéutico diferenciado. Un elemento
aún no concertado es el corte que discrimina la
sospecha de HAP. El ARR, además, es “denominador-dependiente”14 y no todos los grupos o
autores tienen establecido el límite inferior. Fardella et al6 han recomendado que, a efectos de
valorar la ratio, ARP inferiores a 0,3 ng/ml/h no
sean tenidos en cuenta, y que los cocientes a
considerar partan de aldosteronas séricas superiores a 15 ng/dl. Esto evitaría hacer mayores
averiguaciones en pacientes con aldosterona
< 10 ng/dl y ARP muy bajas. Hasta que el uso
del ARR se universalice en función de su costeeficiencia, las siguientes situaciones tienen justificado realizar esta prueba: a) hipertensos con
hipokalemia no inducida, o extrema en cualquier circunstancia; b) hipertensos refractarios1, 6, 11;
c) hipertensos de mal control con dos o más
fármacos, cuyo control mejora sustancialmente
tras probar con espironolactona11, 15; d) hallazgo incidental de una masa adrenal y e) pacientes jóvenes (< 21 años) con hipertensión y antecedentes familiares de hipertensión y accidente
cerebrovascular agudo (ACVA) hemorrágico.
Una opinión extendida ya desde las descripciones de Conn es que el HAP forma parte de un
espectro amplio y se hace evidente que hay
una “zona gris” fronteriza entre la hipertensión
esencial hiporreninémica y las formas más leves de HAP (hiperaldosteronismo idiopático bilateral: IHA)11, 16. Establecer un corte del ARR
apropiado para el diagnóstico entraña un dilema entre la sensibilidad y la especificidad aún
no resuelto. Mientras no haya una convención
sobre este extremo deben tenerse en cuenta estas premisas:
1) Un ARR entre 25-50 requiere obligadamente una prueba de confirmación.
2) Un ARR > 50 tiene un alto valor diagnóstico
siempre que aldosterona sérica sea > 15 ng/dl,
que no se valoren ARP inferiores a 0,3 ng/ml/h6 y
no haya factores artefactantes. Para ARP más bajas
son exigibles valores de aldosterona > 20 ng/dl,
pero cualquiera de ambas situaciones no eximen
de hacer una confirmación.
3) Un ARR > 100, con ARP inferior a 1 ng/ml/h
(pero no considerando valores inferiores a
0,3 ng/ml/h a efectos del cociente) es suficiente
según Hirohara et al17 y no precisaría confirmación. Una experiencia reciente de 16 pacientes
(10 adenomas y 6 hiperplasias) basa su diagnóstico en un ARR > 100 (incluso muy superior
en la mayoría de los casos)18, con una ARP más
baja, de 0,16 ng/ml/h en todos los pacientes
menos en uno, de 0,35. Este estudio se realizó
sin retirada de la medicación hipotensora previa aunque, salvo en un caso, ninguno recibía
72
espironolactona. El diagnóstico se aseguró por
la respuesta a la cirugía en los adenomas o a
espironolactona en las hiperplasias.
4) La evidencia de que determinados colectivos
(negros, ancianos) pueden tener valores fisiológicamente bajos de ARP debe ser tenida en cuenta1.
Además, los pacientes nefrópatas pueden dar
falsos positivos al tener estimulada aldosterona
por la hiperkalemia y ser hiporreninémicos1.
La superioridad del ARR con respecto a otras
pruebas de screening basadas en el estímulo
con furosemida o la posición erecta ha sido demostrada en trabajos recientes7,17.
Pruebas de confirmación
La confirmación del diagnóstico de HAP se consigue por una de las siguientes pruebas de supresión del sistema renina angiotensina (SRA):
1) Carga salina oral durante 3 días (250 mEq
de sodio/día), al cabo de la cual se demuestra
una aldosterona urinaria > 14 µg/día14.
2) Carga salina intravenosa (2.000 cc) durante
4 horas entre las 8,00 y las 12,00 h, y al cabo
de la cual aldosterona sérica es > 10 ng/dl2, 8, 14
(valores entre 6-10 pueden darse en algunos
subtipos “renina-dependientes”). Un corte más
bajo (5 ó 7,5 ng/dl) puede servir para incluir
formas leves o precoces de HAP. Así en la experiencia de Loh et al en Singapur8 la prevalencia de HAP en hipertensos de Atención Primaria se elevaría desde el 4,6 % para un corte de
aldosterona sérica situado en 10 ng/dl hasta el
8,4% si se coloca en 5 ng/dl. Curiosamente
este porcentaje es similar a los de otras experiencias en que la confirmación se hace con fludrocortisona y el mismo corte 5-7.
3) Prueba de fludrocortisona: es la prueba preferida por varios autores 5-7, 12. Consiste en la administración de 0,1 mg/6 h durante 4 días (junto a
una dieta con 110 mEq de sodio/día). El hallazgo
al quinto día de una aldosterona sérica
> 5 ng/dl a las 8,00 h o en orina > 14 µg/día confirma el diagnóstico.
4) Otras pruebas como la administración oral
de captopril (25-50 mg, comprobando que la
aldosterona sérica es > 15 ng/dl, o el ARR > 50
a los 120 minutos), o de DOCA tienen menos
aceptación general y un uso menor.
No existen buenos estudios comparativos de las
pruebas más usadas16, ni tampoco hay un convenio general de acuerdo de los cortes de discriminación. Ello impide establecer comparaciones
homogéneas entre las diversas experiencias
y contribuye a la confusión en los casos bord
e
r
line.
Caracterización de los subtipos
Hasta ocho subtipos se distinguen hoy del HAP14, 19.
Hipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
Su caracterización es importante, aunque lo realmente definitivo es el diagnóstico de localización
de la hiperproducción hormonal. Tal es el caso
que algunos autores con gran disponibilidad
de medios diagnósticos 3 pasan directamente de
confirmar el diagnóstico de HAP a realizar un
muestreo venoso adrenal (MVA). Sin embargo,
conocer la identidad de cada subtipo proporciona una información suficiente en la gran mayoría
de los centros con vistas a tomar decisiones
prácticas. Las pruebas de imagen (tomografía
computarizada [TC] o resonancia magnética
[RM]), que han sido sacralizadas mucho tiempo,
están hoy fuertemente cuestionadas y varios trabajos han rebajado su fiabilidad considerablemente3, 9, 10, 20-22, con una especificidad y un valor
predictivo positivo de sólo el 58 % y 72 % en una
serie reciente 22. Así que se pueden encontrar nódulos grandes sin actividad hormonal, y en otras
ocasiones nódulos subcentimétricos muestran alta actividad 3. Por otra parte, hay casos con glándulas normales o engrosadas uni o bilateralmente
que tienen actividad unilateral (hiperplasia adrenal primaria: PAH). La mayor utilidad de las pruebas de imagen hoy es identificar masas adrenales
grandes con potencialidad maligna 3. Los resultados de la prueba postural (ya comentados en otros
textos) 19, 23, que se expresan con dos patrones,
adquieren un valor sinérgico cuando se evalúan
conjuntamente con las pruebas de imagen 9, 23. Si
existe una correlación coherente, a saber, nódulo unilateral y caída de aldosterona, o bien
glándulas engrosadas e incremento de aldosterona > + 30 %, el caso estará encauzado, pero
cuando éste se somete a una prueba de localización pueden darse sorpresas. Así, entre el 33 % y
67 % de los diagnósticos pueden verse modificados en experiencias que cuentan con resultados
finales de seguridad, por ejemplo MVA o postcirugía10, 21. De modo que, excepto en el aldosteronismo remediable por glucocorticoides
(GRA), también conocido como hiperaldosteronismo familiar tipo I (FH-I), que puede diagnosticarse con métodos de genética molecular (con
sensibilidad y especificidad del 100%), en los
demás casos hay lugar para incertidumbres si
no se tienen muestras fiables de venas adrenales o un resultado gammagráfico inequívoco.
Phillips et al encuentran justificada en su experiencia la tesis de que un nódulo unilateral asociado a un descenso de aldosterona en la prueba postural merece cirugía directamente24. Esta
conducta puede incurrir en errores en el 5 %
de los casos, según Gordon12. En ese mismo
trabajo, realizado en un centro de referencia
de casos complejos, había una alta incidencia
(hasta el 60 %) de adenomas “reactivos a renina” (AP-RA)24, muy superior a la conocida hasta ahora (alrededor del 20 %), que requieren
asegurar la unilateralidad excluyendo que los
nódulos sean asimismo incidentalomas y la hiperproducción hormonal bilateral o incluso
contralateral. Los casos con glándulas normales
o hiperplásicas asociadas a un ∆ de aldosterona
< + 30 % pueden corresponder, si se descarta un
GRA, a una PAH o un adenoma clásico “hormona adrenocorticotrópica (ACTH)-dependiente”
(APA) subcentimétrico, y requieren por tanto, realizar un MVA. En cuanto a los casos familiares de
HAP en que el estudio del gen híbrido CYP11B1CYP11B2 demuestre un GRA (o FH-I), cabe añadir que la prueba de dexametasona (2 mg/día
oral durante 2 días) con supresión de aldosterona al tercer día a < 4 ng/dl (y un cortisol < 2,5 µg/
dl), está siendo cuestionado por algunos autores debido a la presencia de falsos positivos
(hasta el 29 %) en otro subtipo de obediencia
hormonal diferente como es la IHA (SRA-dependiente, mientras el GRA lo es de ACTH) 25.
Por el contrario, se ha encontrado una estrecha
correlación del 18OH-cortisol sérico (allí donde se pueda determinar) con el resultado de la
prueba genética 25. En la tabla 2 se señalan las
situaciones en que está indicado realizar el estudio del gen híbrido. Respecto del hiperaldosteronismo familiar tipo II (FH-II), con ausencia
del gen híbrido y no supresible por dexametasona, está aún pendiente la identificación del
gen responsable, aunque Lafferty et al26, lo ubican en un locus del cromosoma 7 (7p22). Tendrá interés comprobar si ese gen, una vez dilucidado molecularmente, está también presente en
casos hasta ahora considerados esporádicos, lo
que aliviaría notablemente el esfuerzo diagnóstico en los términos actuales.
Diagnóstico de localización
Este capítulo es el de mayor relevancia práctica
de cara a los pacientes en el estado actual del
conocimiento, ya que la voluntariosa caracterización de los subtipos puede conducir a errores por defecto o exceso. Existen dos enfoques
de localización: la gammagrafía, y mejor aún el
MVA.
TABLA 2
Indicaciones de determinación
del CYP11B1-CYP11B2
HTA con antecedentes familiares de HTA,
hipokalemia y ACVA hemorrágico
Hiperaldosteronismo primario en pacientes
menores de 21 años
Hiperaldosteronismo primario con 180H-cortisol
sérico elevado
Glándulas normales o engrosadas (sin nódulos)
con una prueba postural positiva (∆ Aldo
< +30 %, sugestivo de dependencia de ACTH)
HTA: hipertensión arterial; ACVA: accidente cerebrovascular agudo;
ACTH: hormona adrenocorticotrópica.
Hipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
La gammagrafía (131I-iodometil-19-norcolesterol o
75
Se-6-selenometilcolesterol) tras al menos 6 semanas sin espironolactona ha sido un procedimiento muy utilizado basado en su sencillez y
al hecho de no ser invasivo. Rápidamente se
apreció la importancia de hacerla tras supresión con dexametasona durante 7 días y frenación tiroidea con lugol durante 2, para elevar su
fiabilidad20. No obstante, esta prueba tiene falsos positivos en masas incidentales (pudiendo
ser la hiperproducción contralateral o bilateral)
y también falsos negativos en adenomas de pequeño volumen27. Sigue siendo una herramienta morfofuncional útil a tener en cuenta cuando
su resultado concuerda con una caracterización
previa de imagen y una prueba postural coherente, como es el adenoma unilateral de más de
1,5 cm con ∆ de aldosterona < + 30 % tras deambulación, pero en cualquier otra combinación (comprendidos los casos aparentemente
claros de IHA que pueden corresponder incluso a pequeños AP-RA) no habrá seguridad sobre cómo proceder.
El muestreo venoso adrenal (MVA) es un procedimiento que no está al alcance de todos los
centros y requiere un radiólogo intervencionista
veterano1, 14, 28. Las claves de este estudio pueden ser revisadas en otros textos19, 28, 29. Las dificultades de obtener muestras fiables, especialmente en el lado derecho, tras valorar cortisol
en cada vena adrenal respecto a vena cava inferior (VCI) infrarrenal, se reducen en manos
experimentadas, y así dos autores han comunicado una rentabilidad del 97 % de las muestras
en sendos trabajos de los últimos 6 años28, 30.
Otras veces se pueden extraer conclusiones de
forma indirecta, si bien no se recomienda hacer
muestreos unilaterales como rutina30. El hecho
es que cuando se acumula una experiencia con
este procedimiento se produce un descubrimiento que desconcierta, y es que el diagnóstico concebido previamente se modifica, como
se ha comentado antes, en un porcentaje alarmante. Y es entonces cuando se cae en la
cuenta de errores pasados que se identifican fácilmente por sus pobres resultados. El problema
es que en la práctica no es posible hacer un
MVA al 9 % de todos los hipertensos conocidos. Pero si se tiene acceso a este procedimiento es importante sacarle todo su provecho atendiendo a las aportaciones de los autores más
experimentados. Rossi et al30 acaban de publicar un trabajo con 104 MVA y encuentran que
para la fiabilidad de las muestras basta un cociente del cortisol basal entre venas adrenales y
VCI infrarrenal > 1,1 (no usan estímulo con
ACTH). Otros exigen un cociente basal > 2, o
bien > 5 tras ACTH28. En cuanto a la lateralidad
es conveniente reunir dos exigencias8, 10, 28, 29, a
saber, que el cociente de la aldosterona “nor74
malizada” (aldosterona/cortisol = A/C) de la
vena adrenal dominante respecto de la de VCI
infrarrenal sea > 1, siendo a la vez A/C en la vena adrenal no dominante entre A/C de VCI < 1
(supresión), y por otra parte que el cociente
A/C entre ambas venas adrenales sea > 4, si
bien en algunas experiencias no se exige este
segundo criterio. Las indicaciones absolutas de
realizar un MVA se expresan en la tabla 3. En
cuanto a las complicaciones de este estudio,
cabe apuntar que el riesgo de hemorragia adrenal se ha reducido desde el 5 % histórico en la
experiencia previa a 1975 en que se hacían venografías formales31, al 3 % de 199528 y al 1 %
actual30. Esto se consigue haciendo una inyección de sólo 2-3 cc de contraste, sin presión,
suficiente para asegurar la correcta ubicación
del catéter.
A modo de orientación, Young et al14 plantean
un algoritmo diagnóstico, que incluye el MVA,
en que se concede importancia a la edad del
paciente, y recomiendan hacer este estudio:
1) Cuando las imágenes muestran glándulas
normales o engrosadas, o bien si hay adenomas bilaterales, con datos de alta probabilidad
de APA (aldo sérica > 25 ng/dl o aldo urinaria
> 30 µg/día, en pacientes menores de 50 años y
kalemia < 3 mEq/l),
2) Cuando hay adenomas unilaterales > 1 cm
en pacientes mayores de 40 años, recomendando, por el contrario, adrenalectomía directa en pacientes menores de 40 años. Una propuesta basada en varias experiencias, incluida
la nuestra, en la que se combinan los resultados de la prueba postural con las pruebas de
imagen, la gammagrafía y el MVA, así como la
determinación del gen híbrido (cuando se dan
algunas circustancias o si se cuenta con una
historia familiar contributiva) se presenta en la
figura 1.
TABLA 3
Indicaciones absolutas de hacer muestreo venoso
adrenal en el hiperaldosteronismo primario
Discordancia entre pruebas
de imagen y función
Nódulos unilaterales con ∆ Aldo > +30 % en
prueba postural
Glándulas engrosadas con ∆ Aldo < +30 %
(excluyendo GRA)
Gammagrafía adrenal discordante con las
pruebas de imagen y/o la prueba postural
Pruebas de imagen de resultado equívoco
Glándulas normales o levemente engrosadas
Nódulos bilaterales de > 1 cm
GRA: aldosteronismo remediable con glucocorticoides.
Hipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de subtipos en el hiperaldosteronismo primario (HAP). TC: tomografía
computarizada; RM: resonancia magnética; APA:
adenoma productor de aldosterona clásico; AP-RA:
adenoma productor de aldosterona “renina–dependiente”; PAH: hiperplasia
adrenal primaria; GRA:
aldosteronismo remediable por glucocorticoides;
IHA: hiperaldosteronismo
idiopático bilateral. (1)
No excluye un AP-RA
subcentimétrico.
Tratamiento
La forma más práctica de afrontar el manejo terapéutico del HAP se basa en asegurar si la hiperproducción hormonal es uni o bilateral. Los
adenomas, tanto los “ACTH-dependientes” como los “renina-dependientes”, así como los
más raros Ca-PA y las PAH, tienen una producción unilateral y, en principio, son tributarios de
una actuación radical, sin olvidar un tratamiento complementario quimioterápico en el caso
del carcinoma. Por el contrario, los casos de
IHA, hoy día los más frecuentes, requieren un
tratamiento conservador. Éste también es el caso, aunque con un trato particular, para los
casos de GRA (FH-I)15.
Tratamiento médico
Antagonistas de los receptores de aldosterona
La primera estrategia terapéutica médica en el
HAP es antagonizar los receptores de aldosterona15, 32. La opción clásica ha sido el uso de es-
pironolactona, pero en algunos países se cuenta
también con la canrenona, y existen además
grandes expectativas sobre otro agente más selectivo, la eplerenona, que está en una fase
avanzada de investigación. Espironolactona fue
usada inicialmente a dosis muy elevadas. Actualmente se usa en dosis iniciales de 12,5 a
50 mg/12 horas y puede incrementarse hasta 300400 mg/día, consiguiéndose buenos objetivos
de control tensional y de normalización de la
hipokalemia (cuando está presente) sin necesidad de recurrir a suplementos orales de potasio
en la mayoría de los casos. No obstante, a dosis
superiores a 150 mg/día se presenta ginecomastia
en el 50 % de los casos, y debido a su acción
antiandrogénica y antiprogesterona causa trastornos de la libido, trastornos menstruales y
molestias gastrointestinales. Aunque también es
eficaz en otras situaciones en que la aldosterona sérica no está elevada (hipertensión arterial
[HTA] esencial, enfermedad de Liddle, aparente
exceso de mineralcorticoides, etc.) la respuesta
que se aprecia en los casos de sospecha de
Hipertensión 2002;19(2):70-9
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
HAP (por tener una ARR > 25) es considerada
como la mejor confirmación del diagnóstico7,11.
Tal es el caso que algunos hipertensiólogos
atentos a las noticias de la alta prevalencia de
HAP por aquellos que han usado el ARR con
amplitud, han probado a tratar con este agente
a pacientes hasta ese momento considerados
como hipertensos de difícil control o refractarios 4,33. Una respuesta brillante debe seguirse
en esos casos de un estudio más profundo (tras
su retirada durante al menos 6 semanas). Foo
et al, han identificado, no obstante, hipertensos
con aldosterona sérica normal y ARR no elevado, muy sensibles a este fármaco, y no a tiazidas, que sitúan entre la HTA esencial hiporreninémica y los casos leves de HAP de lo que
sería un continuum en el amplio espectro de la
hipertensión arterial sal-sensible que responde
a espironolactona32. Sobre la canrenona, usada
en Italia tanto por vía oral como intravenosa, se
han comunicado ventajas en cuanto a la resolución de la ginecomastia inducida por espironolactona. Pero es en la eplerenona en la que
se tienen puestas las mayores esperanzas. Están
en marcha estudios avanzados tanto en el HAP3
como en la insuficiencia cardíaca (estudio
EPHESUS), ambos con participación española.
Los datos preliminares parecen avalar las promesas de una mejor tolerancia en relación con
una menor actividad antiandrogénica y antiprogesterónica (0,1 %, y < 1 % respectivamente, de
afinidad por esos receptores hormonales con
relación a la espironolactona). De confirmarse
estas previsiones cabe considerar consecuencias de índole práctico tanto en el enfoque
diagnóstico (prueba ex-juvantibus de casos de
HTA de difícil control allí donde el ARR no esté
disponible de rutina) como, especialmente, en
el terapéutico, ya que una medicación bien
tolerada y eficaz puede ser una alternativa útil
incluso en casos de hiperproducción unilateral15.
Bloqueantes de los canales
epiteliales de sodio
Se usa amiloride (hasta 40 mg/día) como alternativa actual a la espironolactona en pacientes
con mala tolerancia a este último, y en los casos de GRA (FH-I) en que dexametasona puede
afectar al crecimiento o esté contraindicada. Su
eficacia ha sido estimada en el 50 % respecto
de la de espironolactona. Otro diurético de este
grupo, el trianterene, sólo o en combinación
con tiazidas es una opción que se usa con menos frecuencia15.
Otros hipotensores (calcioantagonistas,
IECA, ARA II, alfabloqueantes) 15,32
Su lugar en el HAP es de comparsas en la estrategia global. El ion calcio está implicado en el
mantenimiento de las resistencias periféricas
vasculares, pero también parece ser el mensaje76
ro intracelular común de angiotensina II, potasio
y ACTH, todos ellos secretagogos de aldosterona. Sobre estas premisas se basa la utilización
de un calcioantagonista en el tratamiento médico hipotensor del HAP. Hay alguna experiencia
con nifedipina que demuestra ambos hechos y
otras que avalan sólo la eficacia hipotensora sin
ningún impacto sobre la secreción hormonal.
Al igual que ocurre con la combinación de un
calcioantagonista con otros diuréticos en la
HTA esencial, la asociación de nifedipina y espironolactona no traduce ventajas sinérgicas.
Con otros calcioantagonistas sólo hay experiencias aisladas 15.
Los IECA, o los ARA II pueden tener un lugar en
los casos de HAP “renina-dependientes”, a saber, en IHA y también en AP-RA que no vayan
a ser intervenidos. Teóricamente también en los
casos de FH-II, no supresibles por dexametasona, es decir, no “ACTH-dependientes” 15, 32. Los
alfabloqueantes (prazosín o preferiblemente
doxazosina) son de gran utilidad en la fase de
investigación diagnóstica por su neutralidad
hormonal respecto de aldosterona y ARP 12.
Dexametasona o prednisolona
Es el tratamiento apropiado de los casos de
GRA (FH-I), excepto en niños, en que se prefiere usar amiloride. Hay en marcha un trial terapéutico con eplerenona, también en niños. En
adultos se usan dosis de dexametasona de hasta 2 mg/día, pero dosis menores de 0,5-0,75
mg/día se han mostrado suficientes para suprimir de forma continua ACTH 34. En este reciente
trabajo estos autores han encontrado, en ocho
casos, que dosis incluso menores (inicialmente dexametasona 0,125 mg/día o prednisolona
2,5 mg/día en monodosis matutina, continuando
con 0,25 mg/día o 5 mg/día, respectivamente),
frenan aldosterona y otros esteroides híbridos
relacionados con ACTH de forma sólo parcial,
pero son suficientes para el objetivo terapéutico
de controlar la presión arterial (TA) y las consecuencias cardíacas (valoradas ecocardiográficamente) sin necesidad de otros hipotensores, y
con una apreciable reducción de efectos secundarios de tipo cushingoide 34.
Quimioterapia en el carcinoma productor
de aldosterona (Ca-PA)
El curso del Ca-PA es generalmente malo y la supervivencia a 5 años es inferior al 30 % salvo en
experiencias de centros especializados en que
puede llegar a más de la mitad de los casos 35.
Asociada a la cirugía resectiva, cuando aún está indicada, o como opción quimioterapéutica
fundamental, se sigue usando desde hace décadas el mitotane (o,p´-DDD), un inhibidor intramitocondrial de la síntesis de pregnenolona y
cortisol. Se trata de un agente mal tolerado con
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toxicidad hematológica, hepática y neurológica. El uso combinado con otros agentes como
doxorrubicina, etopósido o cisplatino no ha
mejorado la supervivencia de forma sustancial
salvo en alguna experiencia aislada con multiquimioterapia, que alcanza una tasa de respuesta del 54 %36. Parte de la refractariedad puede
ser explicada por el hecho de que los Ca-PA tienen una sobreexpresión del gen MDR-1 que
trasfiere multirresistencia a la quimioterapia36.
Tratamiento quirúrgico
La adrenalectomía quirúrgica o laparoscópica
es electiva en casos de APA, AP-RA y en los casos operables de Ca-PA. También en la PAH
con demostración inequívoca de lateralidad
mediante un MVA fiable. La modalidad laparoscópica se ha generalizado y es particularmente fácil y de menor riesgo en las localizaciones izquierdas37-40. Se puede hacer por vía
transperitoneal (mayoritaria) o retroperitoneal.
Condiciones como obesidad mórbida o cirugía
previa no son contraindicaciones absolutas
(aunque en estos casos se prefiere el acceso retroperitoneal), pero un carcinoma de tamaño
importante con invasión periadrenal o trombosis venosa sí lo es37. El tiempo medio de intervención es de 3,3 h y la estancia hospitalaria
de 3,2 días, con una tasa de complicaciones
del 3,7 % de los casos37. El paciente debe ir
preparado con espironolactona previo a la intervención y el postoperatorio inmediato requiere una vigilancia del balance hidroelectrolítico y
de la TA. Conviene confirmar el resultado hormonal-bioquímico postoperatorio, pero incluso
entonces, más del 50 % de los pacientes permanecen hipertensos tras la intervención41, 42.
En una experiencia de 97 casos de la Clínica
Mayo (entre 1993-1999) sometidos a una adrenalectomía unilateral (89 APA y 8 PAH), de los
que se pudo seguir evolutivamente a 93 de
ellos, sólo 31 (33 %) tuvieron resolución de la
HTA. Los factores predictivos de esta respuesta
fueron la menor edad, ausencia de historia familiar de HTA, menor tiempo de evolución de
la HTA y el uso preoperatorio de dos o menos
hipotensores. También se controló en aquéllos
con valores preoperatorios más elevados del
ARR o de aldosterona urinaria de 24 horas, lo
que puede reflejar una mayor autonomía de secreción hormonal, corregible por la cirugía41.
Horita et al42 han evaluado histológicamente el
riñón en 26 casos de adrenalectomía unilateral
por adenomas con HAP. Encontraron una correlación de la gravedad de glomeruloesclerosis y
arterioloesclerosis con la persistencia de HTA
tras la intervención. El rango de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) también era un factor
pronóstico de mal control tensional. Por el con-
trario, no había relación con las lesiones tubulointersticiales, ni con el tiempo preoperatorio
de HTA o con la proteinuria. Tampoco con los
niveles previos de aldosterona sérica o con la
kalemia.
En aquellos casos de adenomas no quirúrgicos
por riesgo anestésico, o bien por rechazo expreso de la cirugía, el tratamiento médico durante largo tiempo (hasta 15 años) es viable43.
Los problemas de tolerancia pueden ser obviados próximamente si se dispone de antagonistas de receptores de aldosterona más específicos. Tal actitud requiere, no obstante, vigilancia
del tamaño y de las características de los nódulos. Glándulas con nódulos mayores de 4 cm
deben ser resecados tengan o no actividad hormonal44. La exéresis selectiva de un adenoma
(nodulectomía) no es aconsejable45. Existen
otras opciones de anulación no quirúrgica de
glándulas con aldosteronomas. La embolización
arterial con etanol es una de ellas, pero se requieren varios gestos para conseguir efectividad46. La
anulación alcohólica percutánea TC-guiada es
otra opción47, 48. En una experiencia de 34 casos,
se ha comunicado una eficacia del 67 %48.
Perspectivas de futuro
La identificación de marcadores genéticos puede modificar el manejo diagnóstico y terapéutico del HAP en los próximos años de forma
considerable. El descubrimiento del gen híbrido causante del GRA (FH-I) ya supuso un hito
conceptual y también práctico en el enfoque
global del HAP. De la identificación precisa del
gen responsable del FH-II, un problema de mayor prevalencia, se espera aún más. Ello es debido a que estos casos son indistinguibles clínica, bioquímica y morfológicamente de los
casos “esporádicos” de HAP más frecuentes
(adenomas e hiperplasias) y es lícito pensar, por
tanto, en un nuevo panorama con detección de
casos de HAP incluso en estadio subclínico 3.
Por otra parte ha sido demostrada una sobreexpresión del ARNm del gen CYP11B2 en linfocitos de pacientes con IHA49. Mulatero et al50
también han encontrado evidencia de que variaciones en el gen CYP11B2 pueden contribuir
a la disregulación de la síntesis de aldosterona
y elevar la susceptibilidad de tener un IHA. En
contraste, se piensa que mutaciones en los genes que controlan el crecimiento y la proliferación de células adrenocorticales serían causantes de los adenomas. En definitiva, de todo ello
se puede derivar el desarrollo de terapias que
modifiquen la expresión de la aldosterona sintetasa a nivel enzimático o incluso génico (terapia génica), así como pruebas diagnósticas de
screening en individuos predispuestos (Medici-
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PÉREZ PÉREZ AJ, ET AL. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ASPECTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS
na Predictiva)3, 15. Mientras tanto, lo más inmediato y realista ha de venir de las aportaciones
que traiga la eplerenona. De confirmarse sus
virtudes, pueden derivarse modificaciones en la
conducta seguida hasta la fecha. Así, por ejemplo, la indicación formal de adrenalectomía
unilateral, un acto definitivo, e irreparable en
caso de error, deberá probablemente asentarse
en una seguridad diagnóstica preoperatoria absoluta (específicamente mediante un MVA fiable) cuando hasta ahora considerábamos a esta
situación como una indicación relativa en lo
referente a realizar ese procedimiento diagnóstico. Pero si se puede disponer de una medicación útil y bien tolerada para uso prolongado, entonces, seguramente sólo aquellos casos de HAP
debidos a adenomas voluminosos (de tamaño crítico) o los de pacientes jóvenes que tengan demostrada y acusada lateralización hormonal, serán
candidatos formales a una adrenalectomía1, 7, 14, 15.
En resumen, como consecuencia de unas nuevas coordenadas epidemiológicas, farmacológicas y genéticas es previsible esperar también
nuevas estrategias de manejo del HAP en un futuro muy próximo.
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