Fenitoína Sódica de Acción Prolongada, Cápsulas

Fenitoína Sódica de Acción Prolongada, Cápsulas
Tipo de Publicación
Fecha de Publicación
Fecha Oficial
Comité de Expertos
Motivo de la Revisión
Boletín de Revisión
30–sep–2016
01–oct–2016
Monografías—Medicamentos Químicos 4
Cumplimiento
De conformidad con las Reglas y Procedimientos del Consejo de Expertos 2015-2020, el Comité de
Expertos en Monografías—Medicamentos Químicos 4 ha revisado la monografía de Fenitoína Sódica de
Acción Prolongada, Cápsulas. El propósito de la revisión es agregar la prueba de Disolución 5 para
ajustarse a las especificaciones aprobadas por la FDA para el producto del patrocinador.
Además, se han realizado cambios editoriales menores para actualizar la monografía al estilo USP
vigente.
El Boletín de Revisión de Fenitoína Sódica de Acción Prolongada, Cápsulas reemplaza la monografía
oficial vigente. El Boletín de Revisión será incorporado en USP 40–NF 35.
Para cualquier pregunta sobre este Boletín de Revisión, por favor contactar a K. Kalyana Seela, Ph.D.,
Enlace Científico Sénior ([email protected]).
Descargar el Boletín de Revisión de Fenitoína Sódica de Acción Prolongada, Cápsulas.
T1.03-00 Modelo de Notificación de Boletín de Revisión
Asuntos Farmacopeicos y Secretaría Ejecutiva - División de Ciencias
Fecha oficial: 24 de julio de 2015
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Boletı́n de Revisión
Oficial: 1º de octubre de 2016
.
Fenitoı́na Sódica de Acción
Prolongada, Cápsulas
DEFINICIÓN
Las Cápsulas de Fenitoı́na Sódica de Acción Prolongada
contienen no menos de 95,0% y no más de 105,0% de
la cantidad declarada de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2).
IDENTIFICACIÓN
• A. ABSORCIÓN EN EL INFRARROJO—GENERAL ⟨197⟩
Muestra: 300 mg de fenitoı́na sódica, a partir del contenido de Cápsulas en 50 mL de agua en un separador.
Agregar 10 mL de ácido clorhı́drico 3 N y extraer con
tres porciones sucesivas, de 100; 60 y 30 mL respectivamente, de éter y cloroformo (1:2). Evaporar los extractos combinados y secar el residuo de fenitoı́na a
105° durante 4 horas.
Criterios de aceptación: El espectro de la Muestra corresponde al del ER Fenitoı́na USP preparado de manera similar.
• B. El tiempo de retención del pico principal de la Solución muestra corresponde al de la Solución estándar, según se obtienen en la Valoración.
VALORACIÓN
• PROCEDIMIENTO
Solución amortiguadora: Fosfato monobásico de potasio 0,05 M. Ajustar con ácido fosfórico a un pH de
3,5.
Fase móvil: Metanol y Solución amortiguadora (55:45)
Solución estándar: 0,6 mg/mL de ER Fenitoı́na USP en
Fase móvil. [NOTA—Disolver la cantidad requerida de fenitoı́na en una pequeña cantidad de metanol antes de
diluir con Fase móvil.]
Solución madre de la muestra: Transferir el contenido
de 10 Cápsulas a un matraz volumétrico de 250 mL.
Agregar 150 mL de metanol y someter a ultrasonido
durante 20 minutos. Enfriar a temperatura ambiente y
diluir con metanol a volumen.
Solución muestra: Nominalmente 0,6 mg/mL de fenitoı́na, a partir de Solución madre de la muestra en Fase
móvil
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografı́a ⟨621⟩, Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 229 nm
Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 10 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 3000 platos
teóricos
Factor de asimetrı́a: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de la cantidad declarada de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2) en la porción de Cápsulas tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × (Mr1/Mr2) × 100
rU
Fenitoı́na
1
rS
= respuesta del pico de fenitoı́na de la Solución
estándar
CS
= concentración de ER Fenitoı́na USP en la
Solución estándar (mg/mL)
CU
= concentración nominal de fenitoı́na en la
Solución muestra (mg/mL)
Mr1 = peso molecular de fenitoı́na sódica, 274,25
Mr2 = peso molecular de fenitoı́na, 252,27
Criterios de aceptación: 95,0%–105,0%
PRUEBAS DE DESEMPEÑO
Cambio en la redacción:
• DISOLUCIÓN ⟨711⟩
Prueba 1
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 50 rpm
Tiempos: 30, 60 y 120 min
Fase móvil: Metanol y agua (70:30)
Solución estándar: Disolver ER Fenitoı́na USP en metanol y diluir con agua hasta obtener una concentración similar a la de la Solución muestra.
Solución muestra: Pasar una porción de la solución
en análisis a través de un filtro adecuado.
Sistema cromatográfico
(Ver Cromatografı́a ⟨621⟩, Aptitud del Sistema.)
Modo: HPLC
Detector: UV 229 nm
Columna: 4,6 mm × 25 cm; relleno L1
Velocidad de flujo: 1 mL/min
Volumen de inyección: 10 µL
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
Requisitos de aptitud
Eficiencia de la columna: No menos de 3200 platos teóricos
Factor de asimetrı́a: No más de 2,0
Desviación estándar relativa: No más de 2,0%
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular la cantidad disuelta de fenitoı́na sódica
(C15H11N2NaO2), como porcentaje de la cantidad
declarada:
Resultado = (rU/rS) × CS × (Mr1/Mr2) × V × (100/L)
rU
rS
CS
= respuesta del pico de la Solución muestra
= respuesta del pico de la Solución estándar
= concentración de ER Fenitoı́na USP en la
Solución estándar (mg/mL)
Mr1 = peso molecular de fenitoı́na sódica, 274,25
Mr2 = peso molecular de fenitoı́na, 252,27
V
= volumen de Medio, 900 mL
L
= cantidad declarada (mg/Cápsula)
Tolerancias (para productos etiquetados como
Cápsulas de 30 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la
cantidad declarada, es no más de 40% (Q) en 30 minutos, 56% (Q′) en 60 minutos y no menos de 65%
(Q′′) en 120 minutos. Los requisitos se cumplen si las
cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se ajustan a la Tabla 1.
= respuesta del pico de fenitoı́na de la Solución
muestra
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2
Boletı́n de Revisión
Oficial: 1º de octubre de 2016
Fenitoı́na
Tabla 1
Etapa
Número de
Unidades
Analizadas
S1
6
S2
6
S3
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 15% y Q − 5%, se
encuentra dentro del intervalo de Q′ ±
10% y es no menor que Q′′ + 5% a los
Tiempos indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q
− 10% y Q, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ ± 8% y es no menor
que Q′′; ninguna unidad se encuentra
fuera del intervalo entre Q − 20% y Q +
10%, ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ ± 18% y ninguna
unidad es menor que Q′′ − 10% a los
Tiempos indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 +
S3) se encuentra dentro del intervalo
entre Q − 10% y Q, se encuentra dentro del intervalo de Q′ ± 8% y es no
menor que Q′′; no más de 2 unidades
se encuentran fuera del intervalo entre
Q − 20% y Q + 10%, y ninguna unidad
se encuentra fuera del intervalo de Q −
30% y Q + 20%; no más de 2 unidades
se encuentran fuera del intervalo de Q′
± 18% y ninguna unidad se encuentra
fuera del intervalo de Q′ ± 25%; no
más de 2 unidades son menores que
Q′′ − 10% y ninguna unidad es menor
que Q′′ − 20% a los Tiempos indicados.
Tolerancias (para productos etiquetados como Cápsulas de 100 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la cantidad
declarada, es no más de 45% (Q) en 30 minutos,
60% (Q′) en 60 minutos y no menos de 70% (Q′′) en
120 minutos. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se
ajustan a la Tabla 2.
Tabla 2
Etapa
Número de
Unidades
Analizadas
S1
6
S2
6
S3
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 25% y Q − 5%, es
igual a Q′ ± 20%, y es no menor que Q′′
+ 5% a los Tiempos indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q −
20% y Q, se encuentra dentro del intervalo de Q′ ± 15% y es no menor que
Q′′; ninguna unidad se encuentra fuera
del intervalo entre Q − 30% y Q + 10%,
ninguna unidad se encuentra fuera del
intervalo de Q′ ± 25% y ninguna unidad
es menor que Q′′ − 10% a los Tiempos
indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
se encuentra dentro del intervalo entre Q
− 20% y Q, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ ± 15% y es no menor
que Q′′; no más de 2 unidades se encuentran fuera del intervalo entre Q −
30% y Q + 10%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q −
40% y Q + 20%; no más de 2 unidades
se encuentran fuera del intervalo de Q′ ±
25% y ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ ± 35%; no más de
2 unidades son menores que Q′′ − 10%
y ninguna unidad es menor que Q′′ −
20% a los Tiempos indicados.
Prueba 2: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 2 de la USP.
Proceder según se indica en la Prueba 1, excepto que
se debe usar el Aparato 1 a 75 rpm y las siguientes
Tolerancias.
Tolerancias (para productos etiquetados como Cápsulas de 100 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la cantidad
declarada, es no más de 45% (Q) en 30 minutos,
65% (Q′) en 60 minutos y no menos de 70% (Q′′) en
120 minutos. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se
ajustan a la Tabla 3.
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Boletı́n de Revisión
Oficial: 1º de octubre de 2016
Fenitoı́na
Tabla 3
Etapa
S1
S2
S3
Número
de
Unidades
Analizadas
6
6
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 25% y Q − 5%, es
igual a Q′ ± 20%, y es no menor que Q′′
+ 5% a los Tiempos indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q −
25% y Q − 5%, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ – 20% y Q′ + 10%, y es
no menor que Q′′; ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo entre Q −
30% y Q + 5%, ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ – 25%
y Q′ + 20%, y ninguna unidad es menor
que Q′′ −10% a los Tiempos indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
se encuentra dentro del intervalo entre Q
− 25% y Q − 5%, se encuentra dentro
del intervalo de Q′ – 20% y Q′ + 10%, y
es no menor que Q′′; no más de 2 unidades se encuentran fuera del intervalo
entre Q − 30% y Q + 5%; y ninguna
unidad se encuentra fuera del intervalo
de Q − 40% y Q + 15%; no más de 2
unidades están fuera del intervalo de Q′
− 25% y Q′ + 20%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q′ −
35% y Q′ + 25%; no más de 2 unidades
son menores que Q′′ − 10%; y ninguna
unidad es menor que Q′′ − 20% a los
Tiempos indicados.
Prueba 3: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 3 de la USP.
Medio: Agua; 900 mL
Aparato 1: 75 rpm
Tiempos: 30, 60 y 120 min
Determinar la cantidad disuelta de fenitoı́na sódica
(C15H11N2NaO2), usando el método descrito en la
Prueba 1.
Tolerancias (para productos etiquetados como Cápsulas de 200 y 300 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la
cantidad declarada, es no más de 30% (Q) en 30 minutos, 50% (Q′) en 60 minutos y no menos de 60%
(Q′′) en 120 minutos. Los requisitos se cumplen si las
cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se ajustan a la Tabla 4.
3
Tabla 4
Etapa
Número
de
Unidades
Analizadas
S1
6
S2
6
S3
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 20% y Q + 5%, es
igual a Q′ – 20% y Q′ + 25%, y es no
menor que Q′′ + 5% a los Tiempos indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q −
20% y Q, se encuentra dentro del intervalo de Q′ ± 20% y es no menor que Q′′;
ninguna unidad se encuentra fuera del
intervalo entre Q − 25% y Q + 10%, ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ ± 25% y ninguna unidad es
menor que Q′′ − 10% a los Tiempos indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
se encuentra dentro del intervalo entre Q
− 20% y Q, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ ± 20% y es no menor
que Q′′; no más de 2 unidades se encuentran fuera del intervalo entre Q −
25% y Q + 10%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q −
25% y Q + 15%; no más de 2 unidades
se encuentran fuera del intervalo de Q′ ±
25% y ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ ± 30%; no más de
2 unidades son menores que Q′′ − 10%
y ninguna unidad es menor que Q′′ −
20% a los Tiempos indicados.
Prueba 4: Si el producto cumple con esta prueba, el
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 4 de la USP.
Medio, Aparato 1, Tiempos y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba 1.
Tolerancias (para productos etiquetados como Cápsulas de 30 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la cantidad
declarada, es no más de 40% (Q) en 30 minutos,
56% (Q′) en 60 minutos y no menos de 65% (Q′′) en
120 minutos. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se
ajustan a la Tabla 5.
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Boletı́n de Revisión
Oficial: 1º de octubre de 2016
Fenitoı́na
Tabla 5
Etapa
Número
de
Unidades
Analizadas
S1
6
S2
6
S3
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 10% y Q, se encuentra dentro del intervalo de Q′ − 9% y Q′
+ 7%, y es no menor que Q′′ + 5% a los
Tiempos indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q −
8% y Q + 2%, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ − 9% y Q′ + 7%, y es no
menor que Q′′; ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo entre Q −
20% y Q + 10%, ninguna unidad se encuentra fuera del intervalo de Q′ − 19%
y Q′ + 17%, y ninguna unidad es menor
que Q′′ − 10% a los Tiempos indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
se encuentra dentro del intervalo entre Q
− 8% y Q + 2%, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ − 9% y Q′ + 7%, y es no
menor que Q′′; no más de 2 unidades se
encuentran fuera del intervalo entre Q −
20% y Q + 10%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q −
30% y Q + 20%; no más de 2 unidades
se encuentran fuera del intervalo de Q′ −
19% y Q′ + 17% y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q′ −
26% y Q′ + 24%; no más de 2 unidades
son menores que Q′′ − 10%, y ninguna
unidad es menor que Q′′ − 20% a los
Tiempos indicados.
•Prueba 5: Si el producto cumple con esta prueba, el
.
etiquetado indica que cumple con la Prueba de Disolución 5 de la USP.
Medio, Aparato 1, Tiempos y Análisis: Proceder según se indica en la Prueba 1.
Tolerancias (para productos etiquetados como Cápsulas de 100 mg): La cantidad disuelta de fenitoı́na sódica (C15H11N2NaO2), como porcentaje de la cantidad
declarada, es no más de 45% (Q) en 30 minutos,
65% (Q′) en 60 minutos y no menos de 80% (Q′′) en
120 minutos. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas, a partir de las Cápsulas analizadas, se
ajustan a la Tabla 6.
Tabla 6
Etapa
Número
de
Unidades
Analizadas
S1
6
S2
6
S3
12
Criterios de Aceptación
Cada unidad se encuentra dentro del
intervalo entre Q − 25% y Q − 5%, se
encuentra entre Q′ + 20% y Q′ − 15%, y
es no menor que Q′′ + 5% a los Tiempos
indicados.
El promedio de 12 unidades (S1 + S2) se
encuentra dentro del intervalo entre Q −
25% y Q − 5%, se encuentra dentro del
intervalo de Q′ ± 15% y es no menor
que Q′′; ninguna unidad se encuentra
fuera del intervalo entre Q − 30% y Q +
10%, ninguna unidad se encuentra fuera
del intervalo de Q′ ± 25% y Q′ − 20%, y
ninguna unidad es menor que Q′′ − 10%
a los Tiempos indicados.
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
se encuentra dentro del intervalo entre Q
− 25% y Q − 5%, se encuentra dentro
del intervalo de Q′ ± 15%, y es no menor que Q′′; no más de 2 unidades se
encuentran fuera del intervalo entre Q −
30% y Q + 10%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q − 35%
y Q + 20%; no más de 2 unidades se
encuentran fuera del intervalo entre Q′ +
25% y Q′− 20%, y ninguna unidad se
encuentra fuera del intervalo de Q′ +
30% y Q′− 25%; no más de 2 unidades
son menores que Q′′ − 10%, y ninguna
unidad es menor que Q′′ − 20% a los
Tiempos indicados.
• (BR 01-oct-2016)
• UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN ⟨905⟩: Cumplen con los requisitos.
IMPUREZAS
• IMPUREZAS ORGÁNICAS
Solución amortiguadora, Fase móvil, Solución muestra y Sistema cromatográfico: Proceder según se indica en la Valoración.
Solución estándar: 600 µg/mL de ER Fenitoı́na USP,
3 µg/mL de ER Compuesto Relacionado A de Fenitoı́na
USP y 3 µg/mL de ER Compuesto Relacionado B de
Fenitoı́na USP en metanol
Aptitud del sistema
Muestra: Solución estándar
[NOTA—Los tiempos de retención relativos para compuesto relacionado A de fenitoı́na, compuesto relacionado B de fenitoı́na y fenitoı́na son 0,38; 0,45 y 1,0,
respectivamente.]
Requisitos de aptitud
Resolución: No menos de 8 entre compuesto relacionado B de fenitoı́na y fenitoı́na; no menos de 1,5
entre compuesto relacionado A de fenitoı́na y compuesto relacionado B de fenitoı́na
Factor de asimetrı́a: No más de 2,0 para el pico de
fenitoı́na
Desviación estándar relativa: No más de 2,0% para
fenitoı́na; no más de 5,0% para compuesto relacionado A de fenitoı́na o compuesto relacionado B de
fenitoı́na
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Date: 20-SEP-2016 Time: 12:27 (P) \\usp-netapp2\share\SHARE\USPNF\PRINTQ\pager\xmlIn\NXV_20160920122736_m64450-spa.xml
Boletı́n de Revisión
Oficial: 1º de octubre de 2016
Fenitoı́na
Análisis
Muestras: Solución estándar y Solución muestra
Calcular el porcentaje de cada compuesto relacionado
de fenitoı́na en la porción de Cápsulas tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU
= respuesta del pico de compuesto relacionado
A de fenitoı́na o compuesto relacionado B de
fenitoı́na de la Solución muestra
rS
= respuesta del pico de compuesto relacionado
A de fenitoı́na o compuesto relacionado B de
fenitoı́na de la Solución estándar
CS
= concentración del analito correspondiente en
la Solución estándar (µg/mL)
CU
= concentración nominal de fenitoı́na en la
Solución muestra (µg/mL)
Calcular el porcentaje de cualquier producto de
degradación individual no especificado en la porción
de Cápsulas tomada:
Resultado = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU
= respuesta del pico de cada producto de
degradación no especificado de la Solución
muestra
rS
= respuesta del pico de fenitoı́na de la Solución
estándar
CS
= concentración de ER Fenitoı́na USP en la
Solución estándar (µg/mL)
CU
= concentración nominal de fenitoı́na en la
Solución muestra (µg/mL)
Criterios de aceptación: Ver la Tabla 7.
5
Tabla 7
Nombre
Compuesto relacionado A de
fenitoı́na
Compuesto relacionado B de
fenitoı́na
Fenitoı́na
Cualquier producto de degradación individual no especificado
Tiempo de
Retención
Relativo
Criterios de
Aceptación,
No más de
(%)
0,38
0,5
0,45
1,0
1,0
—
—
0,2
REQUISITOS ADICIONALES
• ENVASADO Y ALMACENAMIENTO: Conservar en envases impermeables y resistentes a la luz. Proteger de la humedad. Almacenar a temperatura ambiente controlada.
• ETIQUETADO: Cuando se especifica más de una prueba
de Disolución, el etiquetado indica la prueba de Disolución usada, solo si no se usa la Prueba 1.
• ESTÁNDARES DE REFERENCIA USP ⟨11⟩
ER Fenitoı́na USP
ER Compuesto Relacionado A de Fenitoı́na USP
Difenilglicina.
C14H13NO2
227,26
ER Compuesto Relacionado B de Fenitoı́na USP
Ácido difenilhidantoico.
C15H14N2O3
270,29
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