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Interpretación de resultados
Utilidad clínica de los marcadores tumorales
en el cáncer de próstata
X. Filella y R. Molina
Servicio de Bioquímica Clínica (CBD). Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer. Barcelona. España.
Puntos clave
Tabla I. Características del antígeno específico de la próstata
(PSA)
• Ciertos factores preanalíticos, entre los que se
incluye la manipulación de la glándula prostática y
el tratamiento con antiandrógenos, pueden
modificar la concentración de antígeno específico
de la próstata (PSA).
Peso molecular
33.000 daltons
Actividad enzimática
Serin proteasa
Localización del gen
Región q13.2-q13.4, cromosoma 19
Control de la síntesis
Andrógenos
Localización del PSA
Células epiteliales de la próstata
y otros tejidos
• Los resultados de PSA y PSA libre pueden variar
en relación con el método empleado en su
dosificación.
Acción fisiológica
Licuefacción del coágulo seminal
Formas circulantes
Libre y unido a proteínas
inhibidoras de las proteasas
Denominación alternativa del PSA
Calicreína humana 3
• Se considera anómala una concentración de PSA
> 4 ng/ml, si bien hay una zona gris situada entre
4 y 10 ng/ml en la que el porcentaje de falsos
positivos es particularmente alto.
Análisis disponibles para el PSA
y fracciones del PSA
PSA total, PSA libre,
complexed PSA
• Debido a su actividad enzimática, el PSA circula
mayoritariamente unido a proteínas inhibidoras de
las proteasas y tan sólo en un pequeño
porcentaje circula en forma libre. Los pacientes
con cáncer tienen un menor porcentaje de PSA
libre.
traprostáticos. Estos datos, además de cuestionar la especificidad prostática del PSA, indican que la presencia de ciertos
valores, si bien sumamente bajos, de este antígeno son posibles tras la realización de una prostatectomía radical, aun en
ausencia de tumor residual.
• El seguimiento seriado con PSA permite
monitorizar la eficacia del tratamiento, así como
diagnosticar precozmente la aparición de
recidivas.
Formas moleculares del PSA
El antígeno específico de la próstata (PSA) (tabla I) es una
glucoproteína de unos 33.000 daltons, que forma parte de la
familia de las calicreínas y tiene una actividad enzimática semejante a la quimotripsina. El PSA es producido por las células epiteliales de la próstata y secretado al líquido seminal, en
donde, gracias a su acción proteolítica, participa en la liquefacción del coágulo seminal y favorece así la migración de los
espermatozoides a lo largo del tracto genital femenino.
Si bien, tal como su nombre indica, el PSA se describió inicialmente como un antígeno producido específicamente por
las células epiteliales prostáticas, más recientemente se ha observado que también se puede expresar tanto por las glándulas periuretrales y perirrectales como por diversos tejidos ex-
A causa de su actividad enzimática, tan sólo un pequeño porcentaje de PSA circula en forma libre. En su forma mayoritaria, el PSA circula unido a proteínas inhibidoras de las proteasas, entre las que destacan la α-1-antiquimiotripsina, el inhibidor de la α-1-proteasa y la α-2-macroglobulina, la cual, al
englobar la totalidad de epítopos de este antígeno, conforma
un PSA indetectable mediante los métodos analíticos usuales.
A la posibilidad de dosificar el PSA total, utilizada desde hace
años en la práctica clínica, se ha unido más recientemente la
posibilidad de dosificar mediante técnicas de inmunoanálisis
comerciales el PSA libre y el PSA unido, test este último conocido con la denominación inglesa de complexed PSA.
Factores preanalíticos y analíticos
que influyen en la dosificación de PSA
La concentración sérica de PSA no está sometida a un ritmo
circadiano, si bien, en cambio, se ha observado tanto una cierJANO 9-15 JUNIO 2006. N.º 1.612
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ta variabilidad biológica como algunas fluctuaciones relacionadas con la hospitalización del paciente, por lo que algunos autores han sugerido la conveniencia de realizar ambulatoriamente las determinaciones de este marcador tumoral.
Las manipulaciones de la glándula prostática pueden alterar, en ocasiones de forma importante, la concentración de
PSA, por lo que es preciso realizar su determinación previamente a dichas exploraciones (tabla II). No parece, sin embargo, que el tacto rectal aumente significativamente la concentración de PSA. Entre los factores preanalíticos que influyen
en la concentración de este marcador tumoral debe tenerse
en cuenta el tratamiento con finasteride, un inhibidor de la 5α-reductasa utilizado en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), que al impedir la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, disminuye alrededor del
50% la concentración sérica de PSA.
En la actualidad, se dispone de diversos inmunoanálisis plenamente automatizados que permiten disponer de la concentración de PSA con gran rapidez. La comparabilidad de resultados entre los distintos métodos no siempre es total, y ello es
causado por diversos factores, entre los que se incluyen desde
la composición de los estándares empleados en la calibración
del ensayo hasta los anticuerpos empleados. La estabilidad del
PSA total, así como la del complexed PSA es muy elevada,
por lo que no deben extremarse las medidas de conservación
de la muestra. Ello, sin embargo, sí es necesario cuando se determina el PSA libre, a causa de su inestabilidad a temperatura ambiente, por lo que se recomienda congelar la muestra a
–20 ºC si la determinación no puede realizarse en el plazo de
3 h tras la extracción.
Intervalo de normalidad del PSA
En condiciones normales, la célula epitelial de la próstata y la
membrana basal forman una barrera que impide el acceso del
PSA a la sangre. Por ello, el PSA se acumula en el líquido seminal y tan sólo pasa a la circulación general en pequeñas cantidades. Se admite pues que en el adulto sano la concentración de PSA debe ser < 4 ng/ml, si bien se han descrito ciertas
diferencias que se relacionan con la edad. Así, se ha propuesto
que la normalidad variaría entre los 2,5 ng/ml para varones de
edades comprendidas entre los 40 y los 49 años y los 6,5 ng/ml
para los de edades de 70 a 79 años.
Utilidad del PSA en el cribado
del cáncer de próstata
La determinación del PSA en el cribado del cáncer de próstata
es una cuestión polémica, puesto que no hay datos científicos
que avalen plenamente su realización. Es cierto que el empleo
del PSA permite aumentar el número de diagnósticos y también que ello se traduce en un aumento de la supervivencia, si
bien esto podría deberse únicamente a un avance en el diagnóstico sin que redundará en ventaja alguna para el paciente.
Hasta el momento, no se dispone de datos concluyentes que
demuestren que el cribado del cáncer de próstata con PSA
permita disminuir la mortalidad causada por esta enfermedad,
si bien algunos trabajos sugieren esta tendencia.
Con todo, algunas sociedades propugnan el empleo del PSA
en el diagnóstico del cáncer de próstata. Así, la American Uro52
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Tabla II. Factores preanalíticos que influyen
en la concentración de antígeno específico
de la próstata (PSA)
Efecto sobre el PSA
Comentario
Tacto rectal
Escasa elevación
–
Biopsia
Importante elevación
Espera de 6 semanas
Resección transuretral
Importante elevación
Espera de 6 semanas
Masaje prostático
Elevación significativa
Espera de 3 días
Tratamiento con finasteride
Disminución del 50%
–
logical Association recomienda que en todos los varones de 50
o más años debe realizarse anualmente un examen de la próstata que comprenda la determinación de PSA y el tacto rectal.
En caso de historia familiar de cáncer de próstata dichos exámenes deben realizarse a partir de los 40 años. Por otro lado,
la American Cancer Society indica que debe ofrecerse la realización de tacto rectal y la determinación de PSA a los varones
de más de 50 años y una expectativa de vida superior a 10
años, así como a partir de los 45 años en grupos de alto riesgo.
Diagnóstico precoz del cáncer de próstata
El PSA tiene una elevada sensibilidad diagnóstica, de manera
que alrededor del 70% de los cánceres de próstata se pueden
detectar mediante el valor de corte de 4 ng/ml. Ciertamente,
la sensibilidad podría aumentar si se empleara un valor de corte más bajo, tal y como algunos autores han propuesto. Ello,
no obstante, se traduciría en el diagnóstico de tumores que no
son clínicamente significativos, así como en un cuantioso aumento del número de falsos positivos. De hecho, la falta de especificidad es la principal dificultad que plantea el empleo del
PSA en el diagnóstico del cáncer de próstata. Así, en los pacientes con prostatitis aguda se pueden observar notables incrementos de este marcador tumoral, que no se normaliza
hasta la resolución de la infección. La principal causa de falsos
positivos de PSA es la HBP, y se calcula que entre el 25 y el
50% de los pacientes con esta enfermedad presentan concentraciones de PSA > 4 ng/ml. El aumento de PSA es particularmente importante cuando los pacientes presentan complicaciones asociadas a la HBP, como la retención aguda de orina o
la infección urinaria.
Se han descrito diversas estrategias para aumentar la especificad del PSA, que incluyen desde el empleo de distintos valores de corte en función de la edad de cada individuo, la velocidad de ascenso del PSA, la densidad de PSA o el empleo de
las fracciones de PSA (fig. 1). En particular, diversos estudios
avalan el empleo del porcentaje de PSA libre con la finalidad
de ahorrar biopsias en el grupo de pacientes con una concentración de PSA total comprendida entre 4 y 10 ng/ml. Ésta es
la denominada zona gris de PSA, para la cual se propugna el
empleo del porcentaje de PSA libre, y se realiza la biopsia de
la glándula prostática únicamente cuando dicho porcentaje es
< 20 o 25%.
También hay estudios que señalan que el complexed PSA
es una herramienta útil en el diagnóstico del cáncer de próstata. Por un lado, hay que señalar que este marcador tumoral
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presenta una mayor eficacia diagnóstica que el PSA total, por
lo que no debe extrañar que algunos autores defiendan su empleo en el cribado del cáncer de próstata en lugar del PSA total. No obstante, este marcador tumoral tiene también un número elevado de falsos positivos cuando se valoran pacientes
con HBP, por lo que la dosificación concomitante de las fracciones de PSA se muestra en este cometido especialmente
útil.
PSA en la estadificación del cáncer
de próstata
La sensibilidad del PSA se relaciona con la extensión de la
enfermedad, de manera que su sensibilidad aumenta a medida que avanza el estadio. Tiene una especial notoriedad
considerar que casi la totalidad de los pacientes con metástasis presentan valores de PSA > 10 ng/ml. Por este motivo,
algunos autores han sugerido que cifras inferiores a esta
concentración excluyen la presencia de metástasis, por lo
que en pacientes con una concentración de PSA < 10 o 20
ng/ml podría no realizarse la gammagrafía ósea requerida en
el resto de pacientes para estadificar correctamente la enfermedad.
La relación del PSA con el estadio del tumor ha permitido la
construcción de normogramas que permiten predecir la evolución de la enfermedad. Así, las denominadas tablas de Partin,
desarrolladas por los urólogos norteamericanos Alan W. Partin
y Patrick C. Walsh, predicen el definitivo estadio patológico
del tumor a partir de la concentración de PSA, el grado de
Gleason y el estadio clínico.
Utilidad del PSA en el seguimiento
de pacientes con cáncer de próstata
después de tratamiento radical
La determinación de PSA informa con fiabilidad acerca de la
presencia de tumor residual y acerca de la recurrencia de la
enfermedad tras la realización de un tratamiento radical con
finalidad curativa, sea éste la prostatectomía radical o la radioterapia. Tras la realización de la prostatectomía radical, la concentración de PSA debe ser indetectable, por lo que su detección a las 3 o 4 semanas de la intervención es indicativa de la
presencia de enfermedad residual. La disponibilidad de técnicas ultrasensibles que permiten dosificar concentraciones de
hasta 0,001 ng/ml junto a la presencia de un PSA de origen ex-
Figura 1. Estrategias diagnósticas entre hiperplasia benigna
de próstata y cáncer de próstata.
PSA
0-4 ng/ml
4-10 ng/ml
> 10 ng/ml
No biopsia
Zona gris
Biopsia
Estrategias diagnósticas:
Velocidad de PSA
Densidad de PSA
Porcentaje de PSA libre
traprostático, hacen que se deba ser prudente al interpretar
una concentración ultrabaja de PSA como un signo de tumor
residual, y se debe considerar la posibilidad de que esta concentración sea de origen extraprostático o, en otros casos, se
deba a la presencia de tejido prostático normal o hiperplásico
remanente. En los casos de duda deberá observarse tanto la
propia concentración de PSA como su evolución a lo largo del
tiempo para discriminar entre una y otra situación.
Por otro lado, el seguimiento con PSA permite detectar precozmente y con gran eficacia la recidiva de la enfermedad. Es
controvertido el valor de PSA a partir del cual considerar la
presencia de una recidiva bioquímica, pero, en general, se
consideran concentraciones situadas entre 0,2 y 0,6 ng/ml. La
pendiente de ascenso del marcador permite diferenciar entre
una recidiva local o a distancia. Cuando la recidiva es a distancia, la concentración de PSA tiende a doblarse en un período
de 6 meses, mientras que cuando la recidiva es local el ascenso de PSA es mucho más lento.
Tras la realización de la radioterapia, la concentración de
PSA, a diferencia de lo que sucede con la prostatectomía radical, disminuye lentamente e incluso su concentración puede
no llegar a ser indetectable en ningún momento. Se considera
que el tratamiento únicamente es plenamente eficaz en los pacientes que alcanzan una concentración de PSA < 0,5-1 ng/ml,
mientras que la recidiva tras la radioterapia se define como la
elevación de PSA por encima del valor más bajo, denominado
PSA nadir, que se ha obtenido en cada paciente. Pese a estas
recomendaciones, se debe indicar que hay controversia en
considerar de una forma precisa la concentración de PSA necesaria para sostener con certeza que el paciente está libre de
enfermedad. Asimismo, debe conocerse que inmediatamente
después del inicio de la radioterapia puede observarse un leve
ascenso de este antígeno a causa de la destrucción de las células más sensibles a la radiación que liberan su contenido en
PSA a la circulación general.
Utilidad del PSA en el seguimiento
de pacientes con cáncer
de próstata diseminado
La hormonoterapia es el tratamiento paliativo de elección en
los pacientes con cáncer de próstata diseminado. En estos pacientes, al igual que sucede con los pacientes tratados con
quimioterapia, la dosificación seriada de PSA permite monitorizar con eficacia la respuesta al tratamiento, así como detectar precozmente la progresión de la enfermedad. La concentración de PSA es creciente cuando la enfermedad progresa,
en cambio, disminuye cuando el paciente responde al tratamiento. La evolución del PSA es pues paralela a la de la masa
tumoral. No obstante, la presencia de un control androgénico
positivo sobre la expresión del PSA, sugiere que la disminución del marcador en pacientes sometidos a tratamiento hormonal también se debe a la deprivación de andrógenos y no
únicamente a la disminución de la masa tumoral que de ello
pueda resultar. En el mismo sentido, hay que interpretar la
posible selección de las células tumorales más indiferenciadas
—y, por tanto, menos productoras de PSA— causada por la
hormonoterapia. Por ello, la evolución de los valores de PSA
en estos pacientes debe ser interpretada con cautela y no debe descartarse que el incremento de PSA pueda ser menor al
que por la progresiva evolución de la enfermedad cabría esperar. Ello, sin embargo, no impide que en la gran mayoría de los
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Utilidad clínica de los marcadores tumorales en el cáncer de próstata
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casos el PSA sea un marcador de gran utilidad para detectar la
progresión de la enfermedad antes de que ésta sea clínicamente aparente. J
Bibliografía recomendada
Errores habituales
Oesterling JE, editor. Prostate-specific antigen: the best prostatic tumor marker. Urol Clinics North America. 1997;24:247-469.
• Considerar que la dosificación de PSA permite obviar la realización del tacto rectal.
Aus G, Abbou CC, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, Van Poppel
H, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Eur Urol. 2005;48:54651.
Stenman UH, Leinonen J, Zhang WM, Finne P. Prostate-specific antigen. Sem Cancer Biol. 1999;85-95.
• Considerar que las concentraciones de PSA o de
PSA libre obtenidas con métodos distintos son siempre equivalentes.
• No conservar la muestra de suero de forma adecuada cuando debe dosificarse el PSA libre.
• Interpretar como sospecha de cáncer de próstata
porcentajes de PSA libre elevados.
J
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