Romper el “circuito del miedo” en el trastorno de pánico resistente

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PSIQUIATRÍA PRÁCTICA
Romper el “circuito del miedo” en el trastorno
de pánico resistente
R. Bruce Lydiard, PhD, MD
Clinical professor of Psychiatry. University of South Carolina. Director, Southeast Health Consultants. Charleston, SC, Estados Unidos.
Calmar la hiperactiva red de alarma cerebral puede
requerir dosis elevadas de medicación, terapia cognitiva intensa, o ambas.
Cuando la terapia inicial no consigue controlar los
ataques de pánico del paciente, puede ser útil disponer
de un modelo neuroanatómico de los trastornos de ansiedad. Este modelo propone que quienes experimentan
pánico tienen un “circuito del miedo” cerebral anormalmente sensible1. Sugiere que tanto las medicaciones como la terapia cognitivo-conductual (TCC) son efectivas
para tratar el trastorno de pánico (TP) y pueden usarse
como una guía para un tratamiento más exitoso.
Este artículo explica el “circuito del miedo” y describe cómo determinar si el tratamiento farmacológico inicial de los síntomas de pánico ha sido adecuado. Ofrece
rangos de dosis basados en la evidencia y la experiencia,
estrategias de potenciación, consejos para el establecimiento de antidepresivos y soluciones para los problemas de respuesta inadecuada más comunes.
CÓMO FUNCIONA EL “CIRCUITO
DEL MIEDO”
El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia. El diagnóstico requiere ataques de pánico recurrentes e inesperados, con un mínimo de un ataque seguido durante un mes o más de:
– Preocupación persistente acerca de tener ataques
adicionales.
Correspondencia: Dr. R. Bruce Lydiard.
University of South Carolina.
Director, Southeart Health Consultents 67 President St. Charleston,
SC 29425. Estados Unidos.
El Dr. Lydiard recibe ayudas a la investigación por parte de
GlaxoSmithKline, Eli Lilly and Co., Organon, Sanofi-Synthelabo,
Cephalon, UCB Pharma y Merck & Co., y es un ponente o consultor de
Pfizer Inc., Eli Lilly and Co., Solvay Pharmaceuticals, AstraZeneca
Pharmaceuticals y Forest Pharmaceuticals.
Traducido de © 2003 Current Psychiatry Online, Volume 2, Number
11 (noviembre de 2003). Publicado con permiso de Current Psychiatry
Online.
61
TABLA 1. Ataques de pánico: principal síntoma del
trastorno de pánico
Un ataque de pánico es un período discreto de miedo
o malestar intensos en el que 4 (o más) de los siguientes
síntomas se inician bruscamente y alcanzan su máxima
expresión en los primeros 10 min:
– Palpitaciones, sacudidas del corazón o elevación de la
frecuencia cardíaca
– Sudoración
– Temblores o sacudidas
– Sensación de ahogo o falta de aliento
– Sensación de atragantarse
– Opresión o malestar torácico
– Náuseas o molestias abdominales
– Inestabilidad, mareo o desmayo
– Desrealización (sensación de irrealidad) o
despersonalización (estar separado de uno mismo)
– Miedo a perder el control o volverse loco
– Miedo a morir
– Parestesias (sensación de entumecimiento u hormigueo)
– Escalofríos o sofocaciones
Fuente: DSM-IV-TR
– Preocupación por las implicaciones del ataque, o
– Un cambio significativo en el comportamiento relacionado con el ataque.
El trastorno de pánico suele acompañarse de evitación
fóbica y ansiedad anticipatoria, y, a menudo, coexiste
con otros trastornos psiquiátricos. Los trastornos de ansiedad pueden compartir una vulnerabilidad genética común. Las experiencias de la infancia, el género, y los
acontecimientos vitales pueden incrementar o disminuir
la probabilidad de que un individuo, biológicamente vulnerable, desarrolle un trastorno de ansiedad o depresión1.
Modelo del “circuito del miedo”
La fisiopatología del TP no se comprende completamente, pero la evidencia sugiere que una red de alarma
cerebral hiperactiva puede incrementar la vulnerabilidad
al TP (cuadro 1 y tabla 1)1,2. Los pacientes requieren intensidades diferentes de tratamiento para normalizar sus
síntomas de pánico:
– El TP leve a moderado (caracterizado por poca o
nula evitación y ausencia de trastornos comórbidos) frecuentemente responde a la medicación o a la TCC. Una
intervención única –como usar la TCC para aumentar
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CUADRO 1. Cómo puede un “circuito del miedo” anormal desencadenar ataques de pánico
La terapia cognitivo-conductual y la terapia de exposición ejercen sus efectos beneficiosos en el trastorno de pánico:
– Extinguiendo el miedo condicionado en la amígdala y el hipocampo.
– Reduciendo el pensamiento distorsionado y catastrófico en el proceso cortical, de modo que se intensifica la inhibición cortical
del núcleo central de la amígdala.
Sitios de acción:
--- Terapias cognitiva y de exposición
— Agentes antipánico
Córtex prefrontal
Giro cingulado
Tálamo
Hipotálamo
Amígdala
Hipocampo
Tronco cerebral (locus coeruleus, otros)
Los agentes antipánico reducen la frecuencia y gravedad del ataque de pánico mediante sus efectos en neurotransmisores
excitadores, como el factor liberador de corticotropina o el glutamato. Estas acciones disminuyen la excitabilidad de la amígdala,
de los núcleos del tronco cerebral y del hipotálamo.
Un mecanismo de alarma cerebral o “circuito del miedo” heredado y anormalmente activo puede explicar el trastorno de pánico,
de acuerdo con un teórico modelo neuroanatómico1. Su eje es el núcleo central de la amígdala, que coordina las vías de respuesta
al miedo comunicando con el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo, el tronco cerebral y las áreas de procesamiento cortical.
• La amígdala interviene en las respuestas emocionales agudas, incluyendo el miedo y la ansiedad. El hipotálamo ejerce cambios
fisiológicos conectados con emociones, como la liberación de hormonas del estrés y algunos cambios en la frecuencia cardíaca.
El córtex prefrontal participa en el pensamiento y la memoria, y puede contribuir decisivamente en la predicción de las
consecuencias de recompensas o castigos. En las personas vulnerables, los defectos al coordinar el input sensorial entre estas
regiones cerebrales pueden causar la descarga del núcleo central y originar un ataque de pánico.
• La medicación y la terapia cognitivo-conductual pueden reducir la reactividad del “circuito del miedo” y prevenir los ataques de
pánico actuando en diferentes componentes del “circuito del miedo”. Cuando el núcleo central de la amígdala ya no reacciona de
manera exagerada al input sensorial, la ansiedad anticipatoria y la evitación fóbica se disipan con el tiempo generalmente2,3. Así,
el modelo del “circuito del miedo” integra la observación clínica de que tanto la terapia cognitiva-conductual como la medicación
son efectivas para el tratamiento del pánico1.
• Las interacciones anormales entre componentes de este “circuito del miedo” exageradamente sensible también puede ocurrir
en el trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés postraumático y depresión1. En estos
trastornos, los modelos de comunicación entre las partes del hipotético circuito pueden interrumpirse de diferentes formas. La
observación clínica de que las personas ansiosas suelen deprimirse cuando se encuentran sometidas a estrés es consistente con
este modelo y con la bibliografía.
los efectos inhibitorios corticales o utilizar la medicación para reducir la reactividad de la amígdala– puede
bastar para el alivio sintomático.
– El TP grave o complicado (caracterizado por ataques de pánico frecuentes, agorafobia importante y
trastornos de ansiedad o depresión comórbidos) puede
requerir dosis de medicación elevadas, TCC/terapia de
exposición intensa, o ambas, para normalizar la comunicación interrumpida con mayor gravedad entre los componentes del circuito del miedo.
dos y valorados por el paciente para documentar la mejoría en la afectación relacionada con el pánico, la satisfacción del paciente y la calidad de vida: los objetivos
reales del tratamiento. Dos herramientas útiles son la
Sheehan Disability Scale3 y el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire4.
Con un tratamiento adecuado, conseguir la remisión
puede llevar varios meses o más; sin él, la remisión puede no ocurrir nunca. Las siguientes directrices pueden
ayudar a asegurar que se está proporcionando el tratamiento adecuado.
EVALUACIÓN DEL RESULTADO
DEL TRATAMIENTO
– ¿Qué es una TCC adecuada? Cuando los síntomas
de los pacientes no responden a la TCC, el primer paso
es examinar si el causante es un tratamiento inadecuado.
Se ha sugerido que un ensayo de TCC adecuado para el
TP consistiría en un mínimo de 10 sesiones semanales de TCC realizadas por un “profesional cualificado”5.
Desafortunadamente, no siempre se dispone de terapeutas cualificados para la TCC. Si no es posible derivar al
paciente para realizar TCC, los clínicos pueden propor-
El objetivo del tratamiento es la remisión: un regreso
al funcionamiento sin afectación relacionada con la enfermedad o pérdida en la calidad de vida, como si el paciente nunca hubiera estado enfermo. En la práctica clínica, podemos usar instrumentos de evaluación valida74
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TABLA 2. Prescripción para alcanzar el éxito en el
tratamiento del trastorno de pánico
TABLA 3. Consejos para ayudar al paciente a tolerar
la dosis de antidepresivos
Alivie al paciente de la percepción de carga por sentirse
enfermo:
– Explique los orígenes familiares y genéticos del trastorno
– Describa el modelo del “circuito del miedo”
– Implique a su mujer u otra persona significativa en el
tratamiento
Establezca una colaboración paciente-médico:
– Explique los potenciales efectos secundarios de la
medicación
– Describa el patrón habitual de alivio de síntomas
(finalización de ataques de pánico → reducción ansiedad
anticipatoria → disminución de fobia)
– Estime un marco temporal para la mejoría
– Planifique los pasos siguientes si el primer intento resulta
infructuoso
– Esté disponible, especialmente al principio
Dirija las preocupaciones del paciente sobre el tratamiento
farmacológico a largo plazo:
– Hable de la seguridad y la eficacia a largo plazo
– Enmarque el tratamiento como una vía a la independencia
de los ataques de pánico
– Utilice la diabetes o la hipertensión como analogía para
explicar que la medicación se usa para manejar síntomas,
más que para curar
– Hable de la reducción de la medicación después de una
mejoría mantenida (12 a 18 meses) para determinar una
necesidad de medicación continuada
Sea preventivo:
– Antes de iniciar la terapia, explique que una dosis inicial
baja y una dosificación flexible ayudan a controlar el
desagradable, pero médicamente seguro, “tembleque”,
conocido como activación inducida por antidepresivos
– Explique al paciente que la activación ocurre raramente en
otros trastornos distintos al TP (“su aparición sugiere que el
diagnóstico es correcto y que nos encontramos
probablemente en el buen camino”)
Sea tranquilizador:
– Comente al paciente: “Usted controla el pedal del
acelerador; yo le ayudaré a conducir” (hasta una dosis
efectiva)
Sea cauteloso:
– Comience con un 25 a 50% de la dosis inicial habitual de
antidepresivo para la depresión (tabla 4); si resulta
demasiado activadora, redúzcala y progrese más
gradualmente
– La activación, habitualmente, se disipa entre 1 y 2 semanas;
con el tiempo se suelen producir mayores incrementos
de dosis
Sea atento:
– Utilice benzodiacepinas o bloqueadores beta si fuera
necesario para atenuar la activación
cionar a los pacientes, por lo menos en algunos de los
elementos de la TCC y como educación acerca del TP,
recursos de información e instrucciones de autoexposición tal como se indican. Para más información sobre la
TCC o el TP, consulte los “Recursos relacionados”.
– ¿Cuál es el tratamiento farmacológico adecuado?
La falta de cumplimiento de la medicación, porque un
paciente teme los efectos secundarios o tiene información insuficiente, puede frustrar fácilmente el tratamiento. Por lo tanto, antes de comenzar con el tratamiento
conviene establecer su credibilidad. Suministre al paciente información sobre el TP, sus opciones terapéuticas y lo que se espera, de tal forma que él o ella puedan
colaborar con el tratamiento (tabla 2).
Los antidepresivos se prefieren como tratamiento de
primera línea del TP, incluso en pacientes no deprimidos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (ISRS) se recomiendan para el TP por su eficacia similar y tolerabilidad comparados con agentes antipánico más antiguos6. Los ISRS son también efectivos
en otros trastornos de ansiedad que es probable que concurran con el TP7.
Muchos pacientes con TP son extremadamente sensibles a la activación por dosis iniciales de antidepresivos.
La activación raramente ocurre en otros trastornos, por
lo que su aparición sugiere que su diagnóstico es correcto. Las estrategias clínicas para ayudarle a manejar la
dosificación antidepresiva se sugieren en la tabla 3.
63
En entornos clínicos, 2 estudios naturalísticos sugirieron que los resultados más favorables se asociaron con
dosis de medicación antipánico (tabla 4) “posiblemente
efectivas”, y que la mayoría de pacientes con una respuesta pobre a la medicación recibió tratamiento inadecuado8,9. Las dosis de la tabla 4 provienen de estos 2 estudios (publicados antes de los estudios de eficacia de
los ISRS en el TP) y de estudios posteriores de ISRS y
el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (IRSN) venlafaxina7,8,10.
El extremo inferior del rango “probablemente efectivo” de la tabla 4 representa los mínimos valores de dosis que, generalmente, se espera que sean efectivos para
el TP. No todos los agentes de la tabla han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el
TP, ni tampoco las dosis de agentes aprobados necesariamente están “dentro del prospecto”. Algunos síntomas de los pacientes pueden resolverse con dosis mayores o menores.
Algunos pacientes requieren meses para alcanzar y
mantener la dosis “probablemente efectiva” durante un
mínimo de 6 semanas. Las benzodiacepinas pueden usarse
a corto plazo para controlar los síntomas de pánico durante la dosificación antidepresiva, y después retirarse. Nosotros clasificamos a los pacientes que son incapaces de tolerar una “dosis adecuada” como si no hubieran recibido
un ensayo terapéutico, no como fallos del tratamiento.
No existen estudios controlados del TP que hayan examinado la proporción de éxito del cambio de un segundo
antidepresivo, cuando el primero ha sido inefectivo12. En
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TABLA 4. Dosis farmacológicas recomendadas para el trastorno de pánico
Clase/agente
Posiblemente
efectivo (mg/día)
ISRS
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetinaa
Sertralinaa
IRSN
Venlafaxina
Benzodiazepinas
Alprazolama
Clonacepama
Tricíclicos
Clomipramina
Desipramina
Imipramina
IMAO
Fenelcina
Tranilcipromina
Antiepilépticos
Gabapentina
Valproato
Probablemente
efectivo (mg/día)
Dosis elevada
(mg/día)
Dosis inicial
(mg/día)
Grado de
confianza
< 20
< 10
< 40
< 150
< 40
< 150
20-60
10-30
40-80
150-300
40-60
150-300
> 60
> 30
> 80
> 300
> 60
> 300
10
5
10
25
5-10
12,5-25
++
++++
++
++++
++++
++++
< 150
150-300
> 300
18,75-37,5
++
0,5-1,0
0,25-0,5
++++
++++
<2
<1
2-8
2-4
>8
>4
< 100
< 150
< 150
100-200
150-300
150-300
> 200
> 300
> 300
10
10
10
++++
++
++++
< 45
> 30
45-90
30-70
> 90
> 70
15
10
+++
+
100-200
250-500
600-3.400
1.000-2.000
++
++
ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina; IRSN: inhibidor de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.
aAprobado por la FDA para el tratamiento del trastorno de pánico.
Confianza: +, series no controladas; ++, como mínimo 1 estudio controlado; +++, > 1 estudio controlado; ++++, inequívoca.
la práctica clínica podemos intentar 2 ISRS diferentes y
venlafaxina. Cuando se sustituyen fármacos, normalmente administramos conjuntamente los tratamientos durante algunas semanas, pautando de forma ascendente y
gradual el segundo fármaco, para después disminuir y retirar el primer fármaco entre 2 y 4 semanas. Utilizamos
benzodiacepinas a corto plazo según se precise.
– Mejoría parcial. A veces los síntomas globales mejoran significativamente, pero persisten síntomas de pánico molestos. La respuesta clínica puede mejorar suficientemente si eleva regularmente la dosis de medicación mientras se controla la seguridad y la tolerabilidad.
Considere cuestiones médico-legales y documente la
historia clínica del paciente: a) sus razones para prescribir dosis que exceden las líneas directrices de la FDA, y
b) ha comentado los posibles riesgos y beneficios con el
paciente, y el paciente acepta el tratamiento.
Cuando tenga dudas sobre el uso de las dosis que exceden las líneas directrices de la FDA, consulte a un experto o colega.
– Uso de benzodiacepinas. Como ya se ha apuntado, el
uso concomitante de benzodiacepinas mientras se inicia
la terapia antidepresiva puede ayudar a los pacientes extremadamente ansiosos o sensibles a la medicación. Muchos clínicos administran conjuntamente benzodiacepinas
y antidepresivos durante un plazo más largo7. Como tratamiento principal, las benzodiacepinas pueden ser útiles
para los pacientes que no pudieron tolerar o no respondieron a un mínimo de 2 o 3 ensayos de antidepresivos.
76
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Dado que la monoterapia benzodiacepínica no protege
de una forma fiable contra la depresión, aconsejamos a
los clínicos que animen a los pacientes a controlarse
ellos mismos e informar de cualquier signo de depresión
emergente. Evite las benzodiacepinas en pacientes con
historia de alcoholismo o abuso de sustancias.
– Otros agentes. Los antidepresivos tricíclicos (ATC)
y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que
en su día constituyeron el pilar del tratamiento antipánico, se utilizan en raras ocasiones hoy día, dados sus
efectos secundarios, la toxicidad en sobredosis y –para
los IMAO– la dieta restringida en tiramina. Su utilidad
en el pánico resistente se limita probablemente a un último intento.
ANÁLISIS DEL FRACASO TERAPÉUTICO
En el TP sin complicación, la falta de mejoría tras 2 o
más ensayos terapéuticos es inusual. Si observa una falta de mejoría o ésta es mínima, reconsidere cuidadosamente otras causas de ansiedad o factores que pueden
complicar el tratamiento del TP (tabla 5).
Si no existe otra causa aparente para los síntomas persistentes, el modelo del “circuito del miedo” puede ayudarle a decidir cómo modificar o potenciar el tratamiento
farmacológico, añadir TCC, o ambas. Por ejemplo:
– Si los ataques de pánico persisten, puede ser útil
ajustar las dosis del tratamiento farmacológico (si se to64
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TABLA 5. Corrección de la respuesta inadecuada al tratamiento inicial con ISRS del trastorno de pánico
Problema
Ataques de pánico persistentes
Ansiedad persistente distinta al pánico
Fobia residual
Otros trastornos
Diagnóstico diferencial
Ataques inesperados
Tratamiento o duración inadecuados
Ataques situacionales
Condición módica
Otro trastorno psiquiátrico
Relacionada con medicación
Activación (ISRS o IRSN)
Acatisia por ISRS
TAG comórbido
Rebote entre dosis de BZD
Abstinencia de BZD o alcohol
Ansiedad residual
Agorafobia
Depresión
Trastorno bipolar
Trastornos de personalidad
Patología médica
Acontecimiento(s) o estresor(es)
medioambiental(es)
Revisar trabajo, acontecimientos
familiares, percepción del estresor
por parte del paciente
Baja adherencia
Efectos secundarios de tipo sexual
Entendimiento inadecuado del trastorno
de pánico y su tratamiento por
el paciente o la familia
Soluciones sugeridas
≥ dosis umbral durante 6 semanas
Probar un segundo ISRS
Probar venlafaxina
TCC/terapia de exposición
Manejar condiciones específicas
Descartar fobia social, TOC, TPEP
Ajustar dosis, añadir BZD o bloqueador beta
Ajustar dosis, añadir bloqueador beta o BZD
Incrementar dosis de antidepresivo, añadir BZD
Cambio a un agente de mayor duración
Evaluar y tratar como sea aconsejable
Añadir/incrementar BZD
TCC/exposición, ajustar medicación
Tratamiento antidepresivo radical ± BZD
Eutimizante y antidepresivo ± BZD
Psicoterapia específica
Revisar y modificar el tratamiento como
esté indicado
Entrevista y educación a la familia/mujer
Higiene medioambiental como esté indicado
Ajuste breve en el plan o los planes de
tratamiento según sea necesario
Probar bupropión, sildenafilo, amantadina,
cambiar fármacos
Educación del paciente/familia
Facilitar recursos materiales
BZD: benzodiacepina; TCC: terapia cognitivo-conductual; TAG: trastorno de ansiedad generalizada; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; TPEP:
trastorno por estrés postraumático; IRSN: inhibidor de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación
de la serotonina.
lera y es aceptablemente seguro). Considere el incremento de dosis, la potenciación o el cambio a un agente
diferente.
– Si ataques persistentes se relacionan consistentemente con situaciones temidas, intente intervenir con
una terapia de exposición más radical. Considere si
otros trastornos como el inadvertido trastorno de ansiedad social, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o el
trastorno por estrés postraumático (TPEP) pueden estar
perpetuando la evitación fóbica.
– Si el paciente está deprimido, considere la posibilidad
de que el retraimiento social relacionado con la depresión
pueda causar los síntomas de evitación. La farmacoterapia antidepresiva radical es claramente aconsejable.
ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN
Medicación para el fracaso de la terapia
cognitivo-conductual
Sólo 2 estudios controlados han examinado la adición
de una dosis adecuada de medicación después de que los
pacientes no respondieran a la TCC sola:
65
– Un estudio en 18 pacientes hospitalizados con agorafobia, que fracasaron a la opción de la terapia psicodinámica conductual, refirió una mejoría de éstos cuando
se administró clomipramina (150 mg/día) durante 3 semanas13.
– En un estudio de 43 pacientes que no respondieron a
la TCC inicial, se constató una mejoría más importante
en los pacientes que recibieron TCC junto con paroxetina, 40 mg/d, en comparación con los que recibieron placebo mientras se continuó la TCC14.
Potenciación en terapia farmacológica
Sólo un estudio controlado ha evaluado la terapia de
potenciación tras la falta de respuesta a un ISRS; en este
caso, 8 semanas de fluoxetina después de 2 “fracasos
antidepresivos” indefinidos. Cuando se añadió pindolol,
2,5 mg, 3 veces al día, o placebo a la terapia con fluoxetina, los 13 pacientes que recibieron pindolol mejoraron
más clínica y estadísticamente en varias medidas estandarizadas que los 12 que recibieron placebo15.
Un ensayo abierto de 8 semanas mostró efectos beneficiosos de olanzapina, hasta 20 mg/día, en pacientes con
criterios bien descritos de TP resistente al tratamiento.
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Otros ajustes terapéuticos bien descritos que parecen
beneficiar el TP que no responde son:
– Añadir fluoxetina a un ATC o añadir un ATC a
fluoxetina, para la terapia de combinación ATC/ISRS17.
– Cambiar al inhibidor selectivo de la noradrenalina
reboxetina, 2 a 8 mg/día durante 6 semanas, después de
una respuesta inadecuada a paroxetina o fluoxetina (media de 8 semanas, dosis máxima de 40 mg/día)18. (La reboxetina no está disponible en Estados Unidos.)
– Utilizar gabapentina, de 600 a 2.400 mg/día, tras 2
fracasos terapéuticos con ISRS19.
– Añadir el agonista del receptor de la dopamina pramipexol, 1,0 a 1,5 mg/día, a distintas medicaciones antipánico20.
Se pueden recomendar la potenciación de un ISRS
con pindolol o la complementación de un tratamiento
conductual infructuoso con dosis “probablemente efectivas” de paroxetina o clomipramina, aunque son necesarios estudios más definitivos. Como se ha explicado
anteriormente, se pueden considerar algunas estrategias17-20 si un paciente no responde a 2 o más ensayos
farmacológicos adecuados. Los trabajos anecdóticos son
difíciles de evaluar, pero pueden ser útiles clínicamente
cuando se han agotado otras opciones terapéuticas.
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